CN108368033B - 一种用于制备肟菌酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备游离形式或农用化学可接受的盐形式的用作害虫防治剂的式(I)化合物(αE)‑(α‑(甲氧基亚氨基)‑2[[[(E)‑[1‑(3‑(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(肟菌酯)的新方法。本发明也涉及一种制备肟菌酯中间体式(X)的甲基(2E)‑[2‑(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸酯的新方法。

Description

一种用于制备肟菌酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备游离形式或农用化学可接受的盐形式的、用作害虫防治剂的式(I)(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(肟菌酯)的方法。
Figure GDA0002592026250000011
背景技术
(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。肟菌酯及其制备方法首次在US5238956中被描述。其最常用于香蕉、谷类、柑橘、咖啡、玉米、棉花、蚕豆、葡萄、啤酒花、坚果、观赏植物、花生、仁果、马铃薯、大米、小果、大豆、核果、甜菜、向日葵、茶、热带水果、草皮、蔬菜和其他各种作物。
CN103787916A教导了肟菌酯的制备方法。合成方法的反应过程包括分水处理(water diversion treatment)。凭借载水过程，有效地避免反应中形成的水对反应的影响，从而减少副反应，且提高了产品收率和产品质量。根据该合成方法，在反应后直接使用反应液体溶剂进行结晶，以避免结晶溶剂的改变，以及避免溶剂交叉侵染，从而进一步提高产品质量。
Figure GDA0002592026250000012
WO2013144924教导了合成(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的方法。其进一步涉及(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯随后转化至基本纯的式(I)化合物肟菌酯。制备(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的合成路线如下所示：
Figure GDA0002592026250000021
WO2013144924也教导了(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的制备，其中R是H，由下述路线图表示。
Figure GDA0002592026250000022
i＝NBS/AIBN或过氧化苯甲酰
ii＝NaBrO3/NaHSO3，UV或普通光线
iii＝Br/H2O2，UV或普通光线
iv＝碱金属溴化物/H2SO4/H2O2，UV或普通光线
Rambaud，M.等，Synthesis，564(1988)；和韩国专利No.88,673PCT/KR 95/00020)教导了合成(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的方法，如反应路线所示：
Figure GDA0002592026250000031
用于制备(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的现有技术方法有一个或其它缺点，像低产量、高循环时间、副产物的形成和Z和E同分异构体混合物的形成。此外，式(I)化合物的回收是不可能的。这导致废水处理载荷的增加、可行性和高的总成本。
现有技术中公开的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的制备方法不能以高收率和高纯度产生E-同分异构体。在随后的步骤中，(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯被转变为肟菌酯。
现有技术的方法具有一些可影响整体工艺成本的困难。因此，WO2013144924中的方法结合酰基氰化物的水解，导致由于脱羧反应而形成的2-甲基苯甲酸的形成和导致约40至50％的酰基氰化物副产物，2-甲基苯甲酸的形成。
根据上述缺点，有开发用于制备高收率和高纯度的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的改进方法的需要。(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯进一步用于制备高收率的基本纯的肟菌酯。需要开发一种商业上可行的方法，所述方法具有以高收率、高纯度生产产品的能力，并且也具有从反应过程中形成的副产物中回收有用的起始原料和试剂的规定。
本发明直接针对上述缺点，旨在提供制备式(I)肟菌酯的方法，其是一种温和的反应条件，简单的操作，低成本的有效方法。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种制备游离形式或农用化学可接受的盐形式的式(I)(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯的方法，该方法起始于易获得且便宜而容易处置的中间体，该方法能以简单的方式和高收率制备式(I)肟菌酯成为可能。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备中间体，式(X)(2-溴甲基-苯基)甲氧基亚氨基乙酸甲酯的方法，该方法进一步用于合成游离形式或农用化学可接受的盐形式的最终式(I)的(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(肟菌酯)。
本发明的再一个目的是提供一种用于制备中间体，式(VI)的氧基-邻-甲苯基乙酸的方法。
发明详述
本发明提供一种制备式(I)的(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(肟菌酯)的方法。
Figure GDA0002592026250000041
因此，本发明提供一种简单的、经济上可行的和高效的用于制备式(I)的(αE)-(α-(甲氧基亚氨基)-2[[[(E)-[1-(3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(肟菌酯)的方法。
现在将结合某些优选的和可选的实施例详细描述本发明，从而可以更全面地理解和领会其各个方面，并简要描述如下。
在本发明的一个实施方式中，提供一种在酸或焦亚硫酸钠和溶剂的存在下，通过式(II)的2-甲基苯甲醛与选自但不限于***或***的氰化剂反应，制备式(III)的羟基(2-甲苯基)-乙腈的方法。
Figure GDA0002592026250000051
通过氰化反应制备式(III)的羟基(2-甲苯基)乙腈的方法是用式(II)的2-甲基苯甲醛的盐酸盐或具有焦亚硫酸钠的式(II)2-甲基苯甲醛的亚硫酸氢盐加合物或具有硫酸的式(II)2-甲基苯甲醛的亚硫酸氢盐加合物来进行。
适当的溶剂选自但不限于水、醇类、酮类、二元醇、三元醇、酯类、酰胺类、醚类、烃类、极性非质子溶剂、极性溶剂、氯代溶剂、腈类或其混合物。极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；氯代溶剂如二氯甲烷、氯乙烯、氯仿、一氯苯；烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷，更优选甲苯。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在酸存在下通过水解式(III)的羟基(2-甲苯基)乙腈来制备式(IV)的2-羟基-2-(2-甲苯基)乙酰胺的方法。在约50℃～25℃的温度下、在搅拌下逐滴加入硫酸水溶液以水解式(III)的羟基(2-甲苯基)乙腈。生成的式(II)的酰胺粗产物通过在搅拌下加入碳酸钠而被中和。
碳酸钠与硫酸在滤液中反应，以获得硫酸钠。
Figure GDA0002592026250000052
在本发明的另一实施方式中，提供一种在酸和溶剂的存在下，通过式(IV)的2-羟基-2-邻-甲苯基乙酰胺与甲醇反应来制备式(VI)的羟基-邻-甲苯基乙酸甲酯的方法。
Figure GDA0002592026250000061
在本发明的再一实施方式中，提供一种在酸和溶剂的存在下，通过式(III)的羟基(2-甲苯基)乙腈与甲醇反应来制备式(VI)的羟基-邻-甲苯基乙酸甲酯的方法，其中所述酸选自盐酸和无机或有机酸或其混合物。
Figure GDA0002592026250000062
无机或有机酸被添加至盐酸溶液中以产生氯化氢气体。氯化氢气体通过硫酸捕集器进入氰醇反应物料中。在约-15℃至0℃下进行进入反应物料的氯化氢气体的吹扫。氯化氢气体和甲醇在-15到10℃下在反应物料中连续吹扫2到10小时。
适当的溶剂选自但不限于水、醇类、酮类、二元醇、三元醇、酯类、酰胺类、醚类、烃类、极性非质子溶剂、极性溶剂、氯代溶剂、腈类或其混合物。烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷；极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；氯代溶剂如二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯乙烯。
适当的无机或有机酸选自但不限于。无机酸是矿物质酸诸如氢卤酸(如氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸是脂肪族的、脂环族的和芳香族的羧酸、二羧酸、三羧酸。这些酸的例子是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸(诸如乙醇酸和乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在氧化剂和催化量的弱碱存在下，通过式(VI)氧代-邻-甲苯基乙酸甲酯的氧化来制备式(VII)的羟基-邻-甲苯基乙酸甲酯的的方法，其中所述弱碱如2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，以下简称TEMPO。
Figure GDA0002592026250000071
以上反应表示的式(VI)的氧代-邻-甲苯基乙酸甲酯与氧化剂反应以获得式(VII)羟基-邻-甲苯基乙酸甲酯的反应在-10℃～10℃范围内、优选在-5℃～5℃范围内进行。氧化剂以相对于式(VI)的氧代-邻-甲苯基乙酸甲酯的1.0～2.0摩尔当量范围的量被使用。优选使用卤代烃作为溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷。
氧化剂选自次溴酸钠(NaOBr)、次溴酸钾(KOBr)、N-溴代丁二酰亚胺、溴异氰尿酸、过酸、2KHSO5、KHSO4、K2SO4、H2O2及其混合物。
通过2当量的氢氧化钠或氢氧化钾与1当量的溴在-5～0℃范围内的水溶液中反应，能够容易地生成次溴酸钠和次溴酸钾[Org.Syn.Coll.，5，8(1973)]。
氧化反应后，未反应的氧化剂诸如次溴酸钠能够通过硫代硫酸盐(硫代硫酸钠100mL水和124g Na2S2O3·5H2O)处理而被容易地分解。如果必要，通过常规方法可以获得高纯度的所需产品。
在本发明的另一实施方式中，提供了一种在溶剂中碱存在下，可选地在相转移催化剂存在下，通过式(VII)的氧代-邻-甲苯基乙酸甲酯与盐酸甲氧胺反应制备式(VIII)的甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸的方法，其中所述相转移催化剂如TBAB、TEBAC，所用碱选自但不限于氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺或它们的混合物。
Figure GDA0002592026250000081
适当的溶剂选自但不限于水、醇类、酮类、二元醇、三元醇、酯类、酰胺类、醚类、烃类、极性非质子溶剂、极性溶剂、氯代溶剂、腈类或其混合物。极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；氯代溶剂如二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯乙烯；烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷，更优选甲苯。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在无机或有机酸存在下，通过式(III)的羟基(2-甲苯基)乙腈进行反应来制备式(Va)羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐的方法。在约25℃-50℃的温度下、在搅拌下逐滴加入浓缩盐酸，然后在碱存在下进行水解。
Figure GDA0002592026250000082
适当的溶剂选自但不限于水和氯代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、一氯苯，烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷，更优选甲苯。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在催化量的金属氧化物催化剂和/或弱碱等的存在下，以及在相转移催化剂的存在下，通过使用次氯酸钠或次溴酸钠氧化式(Va)的羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐来制备式(V)的羟基-邻-甲苯乙酸的方法，其中所述金属氧化物催化剂诸如铂、钌、铑、钼；所述弱碱诸如2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，以下缩写为TEMPO或其衍生物诸如4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧基；所述相转移催化剂选自由季铵阳离子、季膦盐阳离子和环状聚醚诸如三辛酰基甲基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化膦、四丁基氯化膦、四辛基溴化膦及其混合物组成的组。
得到的氧代-甲苯基-乙酸的钠盐产物，随后在溶剂存在下，用诸如盐酸或硫酸的酸处理，以产生所述氧代-邻-甲苯基-乙酸，其中所述溶剂如水和氯代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、一氯苯，烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷，更优选甲苯。
Figure GDA0002592026250000091
通过用氧化剂进行的上述反应所示制备的式(V)氧代-邻-甲苯基乙酸的反应在-10℃到50℃范围内、优选在-5℃到5℃范围内进行。氧化剂以相对于式(Va)的羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐的2摩尔％到10摩尔％的范围内使用。优选使用卤代烃作为溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷，更优选二氯乙烷。
氧化剂选自次溴酸钠(NaOBr)、次溴酸钾(KOBr)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴异氰尿酸、过酸、过氧化苯甲酰、自由基引发剂AIBN、2KHSO5、KHSO4、K2SO4、H2O2及其混合物。
在-5～0℃范围内，用2当量的氢氧化钠或氢氧化钾与1当量的溴在水溶液中反应，能容易地生成次溴酸钠和次溴酸钾[Org.Syn.Coll.,5,8(1973)]。
氧化反应后，未反应的氧化剂如次溴酸钠能够通过硫代硫酸盐(硫代硫酸钠100mL水和124g Na2S2O3·5H2O)处理而被容易地分解。如果必要，通过常规方法可以获得高纯度的所需产品。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在溶剂中碱的存在下，可选地在相催化转移剂的存在下，通过式(V)的氧代-邻-甲苯基-乙酸与盐酸甲氧胺反应，来制备式(VIII)的甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸的方法，其中所述相催化转移剂选自由季铵盐阳离子、季膦盐阳离子和环状聚醚如三辛酰基甲基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化膦、四丁基氯化膦、四辛基溴化膦及其混合物组成的组。使用的碱选自但不限于氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺或其混合物。
Figure GDA0002592026250000101
适当的溶剂选自但不限于水、醇类、酮类、二元醇、三元醇、酯类、酰胺类、醚类、烃类、极性非质子溶剂、极性溶剂、氯代溶剂、腈类或其混合物。极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；氯代溶剂像二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯乙烯；烃类溶剂像甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷，更优选甲苯。
在本发明的另一实施方式中，提供一种使用甲醇溶剂在亚硫酰氯或三光气存在下，使式(VIII)的(2E/Z)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸进行甲基化反应来制备式(IX)的(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯的方法。
Figure GDA0002592026250000102
甲基化步骤中使用的溶剂是氯代溶剂如二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯乙烯；烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷；极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；或其混合物。
在本发明的另一实施方式中，提供一种在溴化剂和有机溶剂的存在下，以及可选地在相催化转移剂的存在下，通过使式(IX)的(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯溴化来制备式(X)的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的方法。
Figure GDA0002592026250000111
溴化步骤中使用的溶剂是极性非质子溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；氯代溶剂如二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯化乙烯；烃类溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷或其混合物。这些溶剂在室温下为液体且优选具有35℃到130℃的沸点，更优选为50℃到100℃且尤其为75℃到85℃。
溴化剂选自但不限于苯基三甲基溴化铵；二溴二甲基海因(DBDMH)；溴化钾；溴化钠；Br2；氢溴酸；N-溴代邻苯二甲酰亚胺；N-溴代乙酰胺，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或其混合物。
在本发明的方法中，溴化剂被添加到在溶剂中的式(IX)化合物的溶液中。在溴化剂的加入过程中，混合物优选保持在室温至回流温度的温度范围内。溴化剂的加入完成之后，反应混合物优选在保持20℃至60℃的温度下搅拌额外的几分钟至5小时至50小时。在醚类有机溶剂例如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或其混合物的存在下，通过重结晶提纯式(X)的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸加酯的粗产物。
在一个优选的实施方式中，本发明提供一种用于合成式(I)的甲氧基亚氨基[2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-亚乙基氨基氧基甲基]-苯基]-乙酸甲酯的方法，所述方法包括在溶剂的存在下和可选地在碱或相转移催化剂的存在下，使式(X)的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸酯和式(XI)的1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮肟反应。
Figure GDA0002592026250000121
在一个优选的实施例中，碱选自包含如碱或碱土金属氢氧化物、碱或碱性碳酸盐、碱或碱性碳酸氢盐、有机锂化合物、有机镁化合物、有机碱等或其混合物的组中。上述使用的碱或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱性碳酸盐、碱或碱性碳酸氢盐选自NaOH、KOH、LiOH、NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、Mg(OH)2、Ca(OH)2、CaCO3、MgCO3、Ba(OH)2、Be(OH)2、BaCO3、SrCO3、(CH3)3COK等或其混合物。上文中使用的有机锂化合物选自正-BuLi、仲-BuLi、叔-BuLi、MeLi、PhLi。上文中使用的有机镁选自苯基溴化镁、乙基溴化镁。上文中所用的有机碱选自含氮碱诸如吡啶、哌啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺等或其混合物。
适当的溶剂选自但不限于水、甲基异丁基酮、丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；二氯甲烷、氯仿、一氯苯和氯化乙烯；甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷。
在一个优选实施例中，相催化转移剂选自由季铵阳离子、季膦盐阳离子类和环状聚醚如三辛酰基甲基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化磷、四丁基氯化磷、四辛基溴化磷及其混合物组成的组。
上述的方法-1分步表示如下：
Figure GDA0002592026250000131
上述的方法-2分步表示如下：
Figure GDA0002592026250000141
具体实施方式
本发明的方法参照下述实施例进行说明，并不旨在限制本发明的范围。在不限制本发明范围的情况下，该方法中的任何排列和修改都是可能的
实施例1：羟基-邻-甲氧基-乙腈的制备(方法A)
Figure GDA0002592026250000142
2-甲基苯甲醛(120.15gm 1.0mol)在8℃～10℃的温度下、搅拌下在0.5小时内缓慢添加至含有水(125mL)和***49.00gm(1.0mol)溶液的四颈烧瓶中。该溶液通过将***49.00gm(1mol)逐滴加入水中(125mL)而制备，混合物被搅拌超过30分钟，在此过程中温度保持在-5℃至5℃，然后将温度升至8℃～10℃。添加完成之后，反应物料被搅拌15分钟，然后40％的硫酸[83gm硫酸(0.84mol)在125ml水中]在三小时内被添加，温度保持在10℃和20℃之间且反应混合物被搅拌15分钟。在反应完成之后，产物用二氯乙烷萃取，用无水硫酸钠干燥。如此获得的二氯乙烷层被用于下一步反应。二氯乙烷层中含有纯度大于98.5％，且收率为理论量的98％～99％的羟基-邻-甲苯基乙腈。
实施例2：羟基-邻-甲氧基-乙腈的制备(方法B)
在0℃下，将2-甲基苯甲醛(24.03gm，0.2mol)加至200ml三颈烧瓶中的浓盐酸(18ml，21.6g，和0.2mol)和水(17ml)的溶液中。产生的混合物被冷却至-5℃以产生盐酸2-甲基苯甲醛浆液。将40克水中的***溶液(11.00g，0.22mol)加至反应混合物中，逐滴加入并搅拌混合物超过30分钟，在此期间温度保持在-5℃至-1℃。在加入过程中，在加入约一半氰化物溶液后得到一种黄色溶液，但在加入即将结束时再次形成浆液。在添加完毕之后，继续搅拌一个小时。添加盐酸(1ml)使得混合物的pH＝7。在反应完成之后，加入乙酸乙酯萃取的产物，且混合物升温至10℃，因此获得两个透明层。乙酸乙酯层被移除并蒸发以得到28gm的纯度大于96％，且收率为理论量的95％的羟基-邻-甲苯基乙腈。
实施例3：羟基-邻-甲氧基-乙腈的制备(方法C)
2-甲基苯甲醛(120.15gm 1.0mol)加入到室温的亚硫酸氢钠(105gm 1.0mol)的水(475gm)溶液中，且温度保持在35℃以下。***(49gm 1.0mol)分批添加至所述溶液中，且温度保持在25℃-35℃之间。油相作为上层分离出来，且其与下部水层分离。然后用二氯乙烷萃取水层，产生的二氯乙烷萃取物与分离的油层合并。用无水硫酸钠干燥有机层，并在40℃的热浴中经过真空蒸馏以除去二氯乙烷。残留获得的羟基(2-甲苯基)乙腈为132克。羟基(2-甲苯基)乙腈的收率为90％。
实施例4：羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐的制备(方法A)
Figure GDA0002592026250000161
将羟基-邻-甲苯基乙腈(147.17gm 1.0mol)加入装有顶置搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中的300ml二氯乙烷中，进一步加入四丁基溴化铵(1.0mol％)。反应物料在30℃用盐酸处理(125gm，1.03mol，30％HCl)。反应物料保持在30℃20到22小时。反应完成之后，产物在水层和有机层中分离。在30℃，47％苛性碱(氢氧化钠100gm在112gm水中，2.5mols)的存在下，有产物的水层进一步水解，且在1.0gm四丁基溴化铵存在下，反应在30℃～40℃下维持3～4小时。反应完成之后，反应物料用溶剂诸如甲苯、二甲苯、EDC、MDC ETC等洗涤。获得的羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐产物(182-183gm)具有大于97％的纯度且收率为理论量的97到98％。
实施例5：氧基-邻-甲苯基乙酸的制备(方法A)
Figure GDA0002592026250000162
次溴酸钠(NaOBr)用溴和氢氧化钠溶液(700ml水和96g(2.4mol)氢氧化钠冷却反应混合物至5℃)产生，将溴(62ml 1.2mol)加入滴液漏斗中，2小时内缓慢滴至氢氧化钠溶液中，保持内部温度在-5℃以产生次溴酸钠(NaOBr)。
在700ml的二氯甲烷中的羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐(188.16gm 1mol)被加至次溴酸钠(NaOBr)和4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧基(5mol％)的溶液和10ml的1N硫酸中，使温度不超过0℃。反应混合物在室温下被搅拌24小时。反应完成之后，使用盐酸将pH调至3.0到4.0。有机层和水层被分离。水层用二氯甲烷萃取两次。在旋转蒸发器上减压下除去溶剂以获得目标化合物。154.31gm氧代-邻-甲苯基乙酸具有小于97％的纯度和94％的收率。
实施例6：氧基-邻-甲苯基乙酸的制备(方法B)
氧基-邻-甲苯基乙酸钠盐(37.63g 200mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中并加入次氯酸钠(148.8g 240mmol)，且在5℃下冷却。向反应混合物中加入4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧基(86mg 0.4mmol)和碳酸氢钠(3.02g 0.18mmol)。反应物料保持在相同的温度24小时。消失后，加入100ml 5％硫代硫酸钠水溶液终止反应。有机层和水层分离，且有机相用50毫升5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用100毫升1％碳酸钠水溶液洗涤。在旋转蒸发器上减压下除去溶剂以得到氧代-邻-甲苯基乙酸(30.06gm(92％收率)。
实施例7：氧基-邻-甲苯基乙酸的制备(方法C)
在200ml烧瓶中，氧基-邻-甲苯基乙酸钠盐(18.81g 100mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中并加入次氯酸钠(72.6g(纯度12.3％，120mmol))，且在6℃冷却。向反应混合物中加入43mg(0.2mmol)的4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧基，并进一步加入10ml的1N盐酸。反应物料保持1小时。反应完成之后，通过加入10ml的5％硫代硫酸钠水溶液停止反应，并分离有机层和水层。有机相用25ml的5％硫代硫酸钠水溶液和50ml的1％碳酸钠水溶液洗涤。在旋转蒸发器上减压下除去溶剂，得到化合物氧基-邻-甲苯基乙酸。重量为16.41gm。收率为90％。
实施例8：氧基-邻-甲苯基乙酸的制备(方法E)
根据实施例7描述的相同方法，羟基-邻-甲苯基乙酸钠盐(18.81g 100mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，然后用72.6克(纯度12.3％，120mmol)次氯酸钠，5mol％(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基(TEMPO)，5mol％TBAB和10ml的1N硫酸jinx处理，以获得化合物氧基-邻-甲苯基乙酸(15.03g)。收率为92％。
实施例9：甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸的制备(方法E)
Figure GDA0002592026250000181
在装有搅拌器、温度计和加料漏斗装置的四颈烧瓶中，氧代-邻-甲苯基乙酸(164.16gm 1.0mol)被溶解于300ml二氯甲烷中。且在四颈烧瓶中。在40℃到45℃下，在两小时内反应物料中被缓慢加入四丁基溴化铵(2.0gm)和氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液的添加完成之后，反应物料保持在45℃下2到3小时。0.5小时沉降时间后，有机层和水层被分离。在水层中，300ml二氯甲烷和30％盐酸甲氧胺溶液(125gm，1.5mol)在30℃至40℃下被加入。反应物料保持在45℃下1小时。通过0.5小时沉降时间后层分离，分离有机层和水层，将反应物质分离。有机层含有甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸(197gm)，且这样的产物进行共沸除水。得到的最终产物为甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸(181.60gm)。％收率＝94％；％纯度＝97％(E&Z异构体)。
实施例10：(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯的制备(方法A)
Figure GDA0002592026250000182
N,N-二甲基甲酰胺(5gm)和380ml EDC被加至装有顶置搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中。在EDC和亚硫酰氯(178.5gm 1.50mol)中的甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸(193.20gm 1.0mol)在2到3小时内、在40℃到45℃被添加到反应物料中。反应保持在60℃下10到12小时，直到z-异构体转变少于1％。反应完成之后，通过氮气吹扫1小时使反应物料脱气，以除去HCl和SO2气体。溶剂通过常压蒸馏且最后在减压下回收。然后在反应物料中加入200ml甲醇，并回流2小时直至得到澄清溶液。然后将反应物料逐渐冷却至10℃，过滤反应物料并用冷冻甲醇洗涤处理得到滤饼。(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯的重量＝186.50gm。％收率＝90％；％纯度>97％
实施例11：(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯的制备方法B
在300ml EDC中的N,N-二甲基甲酰胺(5gm)被加至装有温度计、搅拌器和加料漏斗装置的四颈烧瓶中。在40℃到45℃下，在EDC和三光气(119gm 0.40mol)中的甲氧基亚氨基-邻-甲苯基乙酸(193.20gm 1.0mol)在2到3小时内被添加到反应物料中，且进一步地反应保持在60℃下10到12小时，直到z-异构体转化少于1％。如果z-异构体大于1％则再次添加三光气保持额外的两小时。通过氮气吹扫1小时使反应物料脱气，以除去HCl和SO2气体。溶剂通过常压蒸馏且最后在减压下回收。然后在反应物料中加入190ml甲醇，并回流2小时直至得到澄清溶液。然后将反应物料逐渐冷却至10℃。过滤反应物料并用冷冻甲醇洗涤处理得到滤饼。(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯的重量＝195gm到196gm。％收率＝94到95％；％纯度>97％
实施例12：(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0002592026250000191
(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯(207.23gm,1.0mol)和N-溴代丁二酰胺(232gm 1.30mol)被加至1000ml乙腈中。反应混合物保持在58℃到62℃下2到4小时。反应完成后在减压下回收乙腈。反应混合物颜色变得微红，且这一反应过程通过TLC监控。反应完成后在减压下回收乙腈。反应混合物中加入100ml水和300ml二异丙醚。该溶液用10％硫酸氢钠溶液2×300ml洗涤。最后用水2×300ml洗涤。有机层用硫酸钠干燥，冷却至-5℃并过滤。固体用冷却的二异丙醚洗涤以获得(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯。产物的重量＝241gm，产物的％纯度＝98％；％收率＝84％。
实施例13肟菌酯的制备
Figure GDA0002592026250000201
(2-溴甲基-苯基)甲氧基亚氨基乙酸甲酯(315gm,1.10mol)被溶解于1500ml甲基异丁基酮中。室温下，向该溶液中加入中间体-II(203.16gm 1.0mol)接着加入碳酸钾(145gm 1.05mol)。反应混合物被加热至115℃保持12小时。反应完成之后，混合物被冷却至室温并过滤去除溴化钾副产物和过量碳酸钾。过滤后得到的固体用甲基异丁基酮洗涤并在下一批次制备肟菌酯中再利用。滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到粗产物。粗产物在甲醇中重结晶以得到白色的肟菌酯产品＝348gm。％收率＝85％；％纯度>98％。

Claims (9)

1.一种制备式(I)化合物方法，
Figure FDA0002956003330000011
所述方法包括以下步骤：
a)在酸和水的存在下，使式(II)的化合物与金属氰化物反应以获得式(III)的化合物；
Figure FDA0002956003330000012
b)在溶剂的存在下，在四丁基溴化铵，酸和氢氧化钠存在下，使式(III)的化合物水解以获得式(Va)的化合物；
Figure FDA0002956003330000013
c)使用氧化剂和催化剂使式(Va)的化合物氧化以获得式(V)的化合物，所述氧化剂选自次氯酸钠(NaOCl)和次溴酸钠(NaOBr)，以及所述催化剂选自由二氧化钌、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基TEMPO、4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基和四丁基溴化铵所组成的组；
Figure FDA0002956003330000014
d)在碱和氯化溶剂的存在下，使式(V)的化合物与盐酸甲氧胺反应以获得式(VIII)的化合物，其中所述氯化溶剂选自由二氯乙烷和二氯甲烷组成的组；
Figure FDA0002956003330000021
e)在亚硫酰氯或三光气，以及第一有机溶剂的存在下，使式(VIII)的化合物(2E/Z)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲基化，其中，反应保持在60℃下10到12小时，直到Z-异构体转变少于1％，以获得式(IX)的化合物(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯；
Figure FDA0002956003330000022
f)在溴化剂和第二有机溶剂存在下，且可选地在相转移催化剂的存在下，使式(IX)的化合物(2E)-(甲氧基亚氨基)(2-甲苯基)乙酸甲酯溴化，以获得式(X)的(2E)-[2-(溴甲基)苯基](甲氧基亚氨基)乙酸甲酯；
Figure FDA0002956003330000023
g)在第三有机溶剂的存在下，且可选地在碱或相转移催化剂的存在下，使式(X)的化合物和式(XI)的化合物反应，其中所述第三有机溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基异丁基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，
Figure FDA0002956003330000024
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一和第二有机溶剂分别选自由二氯甲烷、氯仿、一氯苯、氯乙烯、甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷、己烷、丙酮、DMF、乙腈、DMSO、环丁砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述溴化剂选自由苯基三甲基溴化铵；二溴二甲基海因(DBDMH)；溴化钾；溴化钠；Br2；氢溴酸；N-溴代邻苯二甲酰亚胺；N-溴代乙酰胺，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，与AIBN或过氧化苯甲酰相结合或其混合物组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤f)和g)中所述的相转移催化剂分别选自由四丁基溴化铵、四丁基氯化铵的季铵阳离子，季膦阳离子，三辛酰基甲基氯化铵，甲基三丁基氯化铵，甲基三丁基氟化铵，四丁基溴化铵，四丁基氟化铵，四丁基硫酸氢铵，三乙基苄基氯化铵，四丁基溴化膦，四丁基氯化膦，四辛基溴化膦，及其混合物组成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述金属氰化物是***、***、氰化亚铜。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤a)中的所述酸是浓盐酸或氯化氢气体。
7.如权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤g)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)中的所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、一氯苯、甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷和己烷。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤d)中的所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺或其混合物。
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