CN108366974A - 天然化合物的三分子复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了表现出提高的生物利用度的组合物，其包含天然化合物或含天然化合物的组分、二价或三价金属离子和嵌入天然基质中的磷脂的三分子复合物。本发明的组合物还表现出天然化合物或含天然化合物的组分的持续释放曲线。本发明还公开了用于制造含有三分子复合物的组合物的方法。

Description

天然化合物的三分子复合物
发明领域
本发明属于用于预防、管理和治疗人类和动物疾病/病症以及用于恢复健康的组合物领域。更具体地说，本发明涉及显示提高的生物利用度和持续释放的天然化合物的三分子复合物及其制备方法。
发明背景
在印度，药用植物的知识非常古老。植物的药用特性在梨俱吠陀(Rigveda)和阿闼婆吠陀(Atharvaveda)中有所描述，从中已经开发出阿育吠陀(Ayurveda)。这里提到的大部分药物都来自胡椒、百合、缬草、姜黄等植物。
在过去的二十年中，植物膳食补充剂的使用在全球范围内稳步增加。这种日益流行的情况在西方国家的人群中尤其引人注目，其中近20％的消费者报告定期使用这种补充剂。已经推荐单独或联合使用各种草药来治疗各种疾病。最近草药受到欢迎的主要原因之一部分是，即使在意外服用过量或任何组分交叉反应时，副作用也没有或几乎可以忽略。
尽管它们很受欢迎，但对这些药剂中的许多来说，可证明的疗效依然难以捉摸。任何膳食化合物的作用都受活性生物可利用剂量的影响，而不是摄入的剂量。由于它们溶解度低，许多植物化学物质很难被人体吸收，从而降低了植物化学物质的生物利用度，从而降低了天然产物的功效。
为了提高这些药剂的功效，研究人员和制造商已经开始采用新的制剂技术来提高它们的生物利用度，从而提高它们的功效。也有研究人员努力研究控释制剂，这可以导致更好的剂量依从性。
在这方面，研究人员试图将植物化学物质与磷脂结合以提高它们的生物利用度。中国放弃专利申请CN1657040(CN'040)和美国公开专利US20090131373(US'373)的发明人已经做出了这样的尝试。
专利申请CN'040涉及姜黄素或其衍生物与磷脂的复合物及其复合物的制备方法，其中姜黄素与磷脂的比例为1：1至1：3。假定所述复合物表现出提高姜黄素的生物利用度。
公开专利US20090131373涉及显示出提高的生物利用度的姜黄素或含有姜黄素的提取物的磷脂复合物，以及用于生产所述的姜黄素-磷脂复合物的方法。如US‘373中所公开的方法包括使姜黄根茎的水醇提取物与磷脂在醇溶剂中反应。
在CN'040和US'373中，虽然生物利用度增加，但从复合物中持续释放姜黄素是有问题的。此外，姜黄素的稳定性值得怀疑，因为姜黄素可能在反应过程中降解。另外，在这两种方法中都使用有机溶剂，如果残留物留在产品中，其可能使产品对人类消费不安全。
姜黄素-金属氧化物复合物已在CN1438225中进行了讨论。该发明的主要缺点是络合反应过程中姜黄素的稳定性。现在本发明人已经发现，姜黄素在碱性条件下经历降解。此外，现已证明，仅用金属氧化物和姜黄素复合物不可能获得高溶解度。
此外，本领域可用的现有技术都没有能够实现植物化学物质的持续释放。
为了克服现有技术带来的问题，本发明人开发了一种新型的嵌入天然树脂基质中的天然化合物或含天然化合物的组分的复合物，该复合物是稳定的并且表现出提高的生物利用度以及另外实现了植物化学物质的持续释放。
发明目的
本发明的主要目的是提供用于预防和治疗人类和动物疾病/病症以及用于恢复健康的组合物，其包含稳定的组合物，所述组合物包含天然化合物或含天然化合物的组分或存在于油树脂中的天然化合物，二价或三价金属离子和磷脂/溶血磷脂，由此该组合物表现出天然化合物的持续释放，并进一步表现出天然化合物或含天然化合物的组分的提高的生物利用度。
本发明的另一个主要目的是提供用于预防和治疗人类和动物疾病/病症并用于恢复健康的组合物，其包含含有稳定的三分子复合物的组合物，所述稳定的三分子复合物包含天然化合物或含天然化合物的组分，二价或三价金属离子以及嵌入油树脂/树脂基质中的磷脂，由此嵌入油树脂基质中的三分子复合物表现出天然化合物的持续释放，并进一步表现出天然化合物或含天然化合物的组分的提高的生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种任选嵌入油树脂基质中的三分子复合物的制备方法，该三分子复合物表现出天然化合物或含天然化合物的组分的提高的稳定性，并且表现出持续释放和提高的生物利用度。
发明概述
根据上述目的，本发明提供一种用于预防和治疗人类和动物疾病/病症并用于恢复健康的新型草药组合物。
根据上述目的，本发明提供一种用于预防和治疗人类和动物疾病/病症并用于恢复健康的组合物，其包含含有天然化合物或含天然化合物的组分的稳定组合物，二价金属离子和包埋在油树脂基质中的磷脂，由此该组合物表现出天然化合物的持续释放，并且进一步表现出天然化合物或含天然化合物的组分的提高的生物利用度。
根据本发明的上述目的，本发明提供一种稳定的天然化合物或含天然化合物的组分或存在于油树脂中的天然化合物，二价金属离子和一种或多种磷脂的三分子复合物。
此外，本发明提供通过使用任选的有机酸或无机酸而稳定的三分子复合物。
本发明的三分子复合物表现出天然化合物或含天然化合物的组分的提高的生物利用度。
本发明的包埋在油树脂基质中的三分子复合物通过水性介质中的油树脂基质的溶胀来展示天然化合物或含天然化合物的组分的持续释放。
本发明进一步提供含有天然化合物的组分或诸如油树脂、油树胶树脂、树胶树脂、树脂、松香的提取物，来自植物和动物来源的其他溶剂提取物用于制备组合物的用途。
本发明进一步提供嵌入天然油树脂基质中的天然分子的三分子复合物。
本发明最后提供一种制备三分子复合物的方法。
附图简述
图1说明本发明的一种实施方案的FTIR光谱，该实施方案包含含有姜黄油树脂的姜黄素，镁离子和磷脂(来自卵磷脂)的三分子复合物。
图2-4说明根据一种实施方案的原料的FTIR光谱，该方案即姜黄油树脂、氧化镁和脱油卵磷脂。
图5是说明三种制剂(即根据本发明标记为OLNP-08或Curene的制剂，标记为CP01(M)的磷脂姜黄素复合物和标记为(C-95％)的95％姜黄素溶液)的比较生物利用度的图。
图6A和6B是显示根据实施例3的脑转运研究的共焦显微照片。对一组施用单剂量的OLNP-08，并将95％的姜黄素溶液施用至另一组。在将动物安乐死之后，收集其脑样品并用DAPI(4'，6-二脒基-2-苯基吲哚)染色并通过共焦显微镜观察。
图7A、7B和7C是显示姜黄素-镁-磷脂复合物形成的共焦显微照片超级成像。图7A所示图像展示了自发荧光的绿色姜黄色点，而图7B展示了蓝色自发荧光的镁点。如图7C所示，当两个载玻片叠加时，在与姜黄素和镁点更早观察到的完全相同的位置处观察到青色球形点，这证实已发生复合物形成。球形结构的形成是由于磷脂。
图8是通过比较两种制剂，即标记为OLNP-08的本发明制剂和标记为C-95的95％姜黄素的制剂的生物利用度，显示人受试者中姜黄素类的比较生物利用度数据的图。
图9是说明由标记为OLNP-08的姜黄油树脂制剂获得的姜黄色素在水溶液中溶解度的图。
图10A和10B分别是说明姜黄素在pH1.2缓冲液和pH6.8缓冲液中的溶解度的图。
图11是说明来自OLNP-06的姜辣素在水溶液中的溶解度的图。
图12是说明万寿菊油树脂制剂作为叶黄素在水溶液中的溶解度的图。
图13是说明毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)油树脂作为毛喉素在水溶液中的溶解度的图。
图14是说明乳香油树脂作为AKBA在水溶液中的溶解度的图。
图15是说明大蒜油树脂作为大蒜素在水溶液中的溶解度的图。
图16是说明栀子花(Garcenia)油树脂作为HCA在水溶液中的溶解度的图。
发明详述
本文描述了一种含有三分子复合物的新型草药组合物。所述三分子复合物包含天然化合物或含有天然化合物的组分或含有天然化合物的油树脂，二价金属离子或三价金属离子和磷脂。本发明进一步描述了制备嵌入天然油树脂基质中的三分子复合物的方法。
为了本发明的目的，如本发明中所提及的三分子复合物可以用作用于兽医和/或人类应用和/或农业应用的药物、健康补充剂、营养食品、食物补充剂、饮料补充剂，阿育吠陀药物和/或药妆产品。
进一步发现三分子复合物显示提高的生物利用度。本发明的三分子复合物进一步显示持续释放效果。
根据本发明，三分子复合物的通式I如下所示：
P----M2+----R
式I
其中：
P是天然化合物，可以是纯化的，也可以是来自含天然化合物的组分，如植物/动物提取物、油树脂、油脂胶树脂、树胶树脂、树脂和松香；
M2+是二价或三价金属离子；和
R是磷脂。
在一种实施方案中，P可嵌入油树脂基质中。
在一种实施方案中，P是天然化合物或含有天然化合物的组分。
在随后的实施方案中，P是天然化合物，既可以是纯化的，也可以是含有天然化合物的提取物，如植物/动物提取物、油树脂、油脂胶树脂、树胶树脂、树脂和松香。
在随后的实施方案中，天然化合物或含有组分P的天然化合物是植物化学物质或含有植物化学物质的组分。
在又一种实施方案中，植物化学物质或含植物化学物质的组分P选自粗提取物、纯化提取物、分馏提取物、油树脂、油脂-胶-树脂、树胶树脂、植物或动物来源的提取物或纯化的或合成的植物化学物质。
在随后的实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P选自但不限于来源于姜黄、甘草、生姜、甘草、锯棕榈、***、肉桂树种、诃子、黄芩(Scutellariabaicalensis)、海岸松(Pinus pinaster)(海洋松树皮)、蔬食埃塔棕(Euterpe oleracea)和儿茶(Acacia catechu)、水飞蓟、槲寄生、(绿茶)、绿咖啡豆、没药属(穆库尔)、决明子、***、锦紫苏、番木瓜、积雪草、肉桂(Cinnamomum zeylanicum)、方茎青紫葛(Cissusquadrangularis)、马铃薯吊兰(Chlorophytum tuberosum)、莪术(Curcuma zedoaria)、印尼莪术(Curcuma xanthorrhiza)、余甘子(Emblica officinalis)、大叶丁香(Eugeniajambolana)、东革阿里(Eurycoma longifolia)根、藤黄果(Garcinia cambogia)、山竹子(Garcinia mangostana)、匙羹藤(Gymnema sylvestre)、木蓝(Indigofera Tinctoria)、苦瓜果实(洋甘菊)、诺丽果(Morinda citrifolia)、含油辣木、刺毛黧豆(Mucuna pruriens)、胡椒(Piper nigrum)果实、珠子草(Phyllanthus niruri)、长沙落叶松(Salaciaoblonga)、网纹水仙(Salacia reticulata)、绒毛戴星草(Sphaeranthus indicus)、心叶黄花稔(Sida cordifolia)、万寿菊(Tagetes erecta)花、罗望子、印度榄仁、诃子(Terminalia chebula)、刺蒺藜(Tribulus terrestris)、胡芦巴、阿萨伊、越桔、覆盆子、蔓越莓、葡萄籽、单骨胶原、诺丽、橄榄、石榴、甜菜根的提取物、油树脂、分馏提取物和纯化的化合物。
在另一种随后的实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P是油树脂、油胶质树脂和树胶树脂，包括香料和草药/植物油树脂，其中所述的油树脂、油胶质树脂、树胶树脂、松香选自但不限于单独的丁香油树脂、咖喱叶油树脂、胡椒油树脂、小豆蔻油树脂、辣椒油树脂(Chilli Oleoresins)、辣椒油树脂(Capsicum Oleoresins)、辣椒油树脂(Paprika Oleoresins)、生姜油树脂、姜黄油树脂(Turmeric Oleoresins)、姜黄油树脂(Turmeric Oleoresin spent)、姜黄油树脂(Curcuma xanthorrhiza oleoresin)、姜黄小茴香油、香菜油树脂、小茴香油树脂、芹菜油树脂、莳萝油树脂、胡芦巴油树脂、大蒜油树脂、梅花油树脂、藤黄提取物、茴香油树脂、罗望子树脂脂肪酸酯、肉桂油树脂、肉豆蔻油树脂、桂皮油树脂、高良姜油树脂、欧芹油树脂、百里香油树脂、万寿菊油树脂、迷迭香油树脂、芥末油树脂、松树油树脂、姜黄莪术油、绿茶提取物、生咖啡麸皮提取物、小檗碱、紫锥花、松树皮提取物、水曲柳、***、毛喉鞘蕊花(Coleus forskolii)、乳蓟和香草油树脂或其组合。
所述油树脂可含有精油、活性化合物如类黄酮、酚类化合物、萜烯、树脂、生物碱、芪类、木质素及其代谢物/衍生物、松香和树脂。
所述油树脂是从植物的所有或任何部分如叶、根、树皮、茎、花、花蕾、种子等获得的提取物。
所述油树脂使用选自但不限于乙酸乙酯、乙醇、丙酮、己烷、甲醇、EDC(二氯化乙烯)、二氧化碳或任何其他极性或非极性溶剂的有机和/或无机溶剂和水醇溶剂提取。
本发明的三分子复合物嵌入来自油树脂或提取物或含有植物化学物质的组分的天然树脂基质中。所述天然基质用于控制天然组分P的释放，导致持续释放曲线。P含有活性成分和树脂。因此，活性成分转化为三分子复合物，而树脂与金属盐络合形成树脂金属盐基质。三分子复合物随后嵌入树脂金属盐基质中。树脂金属盐基质在水中缓慢溶胀，从而维持三分子复合物的释放。三分子复合物在从树脂基质释放后形成导致生物利用度增加的球形结构。
所述三分子复合物在各种尺寸的水和油的存在下形成球形和/或圆柱形结构。
在另一种随后的实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P是来自植物、海洋来源或动物来源的提取物，例如但不限于虾青素、虾青素油树脂、磷虾油树脂。
在另一种随后的实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P是选自但不限于黄酮类化合物、酚类化合物、萜烯、树脂、生物碱、芪类、木质素、原花青素以及它们的代谢物或衍生物的纯化的化合物，所述的代谢物或衍生物选自但不限于姜黄素、乳香酸、皂苷、叶黄素、毛喉素、小檗碱、鞣花酸、白藜芦醇、儿茶素、槲皮素、姜醇、咖啡因、紫檀芪、大蒜素、虾青素、水飞蓟素、β-隐黄质、大豆苷、染料木黄酮、黄霉素、烷基酰胺、树脂、松香等。
为了证明本发明，一种优选的天然化合物或含有天然化合物的组分P是含有姜黄素、精油、非姜黄素组分如树脂的姜黄油树脂。
在一种实施方案中，组合物中存在的植物化学物质或含有植物化学物质的组分P的量在2至98％的范围内，优选20至70％的范围内。
在一种实施方案中，二价金属离子M2+来自矿物氢氧化物或矿物氧化物或矿物氯化物或矿物碳酸盐。
在随后的实施方案中，二价金属离子M2+来自二价或三价金属盐，选自但不局限于氢氧化钙(Ca(OH)2)/氧化钙、氢氧化镁(Mg(OH)2)/氧化镁(MgO)、氯化镁(MgCl2)、氢氧化锌(Zn(OH)2)/氧化锌(ZnO)和氢氧化铁(Fe(OH)2)/氧化铁(FeO)、磷酸氢钙(CaHPO4)、氯化钙(CaCl2)/碳酸钙(CaCO3)、氯化镁(MgCl2)碳酸镁(MgCO3)、氢氧化铝(Al(OH)3)、氢氧化硒(Se(OH)2)/氧化硒(SeO2)或其组合。最优选的二价金属盐是单独使用或组合使用的氢氧化钙(Ca(OH)2)和氢氧化镁(Mg(OH)2)。
在一种优选的实施方案中，二价金属离子M2+是氢氧化钙和氢氧化镁。其中，氢氧化钙和氢氧化镁呈粉末状，纯度在10-99.9％之间。最终组合物中氢氧化钙和/或氢氧化镁的浓度范围为0.01至50％。
在一种实施方案中，磷脂R选自但不限于大豆、海洋来源和卵磷脂。磷脂R具有在50至100％范围内的纯度。所述组合物中磷脂R的浓度在0.1至50％的范围内。
在另外的实施方案中，本发明的三分子复合物通过加入酸来稳定。所述酸可以是有机酸或无机酸。有机酸或无机酸选自但不限于单独的丙酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸和碳酸、盐酸、硫酸、磷酸或组合。优选地，有机酸是丙酸。有机酸的浓度范围为0.001至20％，优选0.1至6％。
在另一种实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P与金属氢氧化物M2+的重量比为25：1至1:25，优选13：1。
在另一种实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P与有机酸的重量比为35:1至1:25，优选21:1。
在另一种实施方案中，植物化学物质或含有植物化学物质的组分P与磷脂R的重量比为25：1至1:25，优选14：1。
在另一种实施方案中，植物化学物质与金属氢氧化物的摩尔比为1：5至5：1，优选1：1.9。
在另一种实施方案中，植物化学物质与有机酸的摩尔比为1：5至5：1，优选1：1.1。
在另一种实施方案中，油树脂、油胶质树脂、树胶树脂或树脂中的树脂含量为0-90％。
在另一种实施方案中，组合物含有药学上或营养上可接受的和食品批准的赋形剂，例如润湿剂、分散剂、助流剂、流动性增强剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂等。
在一种实施方案中，本发明提供用于制造本发明的三分子复合物的方法。所述用于制造三分子复合物的方法包括以下步骤：
(a)在反应容器或混合器中测定天然化合物或含有天然化合物的组分P的量；
(b)任选地将容器中的天然化合物或含有天然化合物的组分加热至适宜的温度；
(c)任选地，向步骤(a)的天然化合物或含有天然化合物的组分P中加入有机酸并混合反应混合物5分钟；
(d)将金属氢氧化物/氧化物M2+加入到步骤(c)的溶液中并混合反应混合物2-5分钟；
(e)将磷脂R加入到步骤(d)的反应混合物中并混合5分钟以获得半固体/固体物质；
(f)从反应容器中取出步骤(e)中形成的半固体/固体并使其变成硬质块/硬块；
(g)将步骤(f)的硬块研磨成自由流动的粉末，和
(h)与任选的赋形剂混合以形成自由流动的粉末。
在该方法的另一种实施方案中，磷脂R可以在加入金属氢氧化物或氧化物之前加入。
在油树脂基质中嵌入P的实施方案中，根据该实施方案制造三分子复合物的方法包括以下步骤：
1、根据权利要求2的用于制造三分子复合物的方法，其中该方法包括：
(a)在反应容器/混合器中计量天然化合物P的测量量；
(b)任选地，将容器中的天然化合物或含天然化合物的组分加热至适宜的温度；
(c)将有机或无机酸加入到步骤(a)的天然化合物或含天然化合物的组分P中，并将反应混合物混合5分钟；
(d)将M2+加入到步骤(c)的溶液中并将反应混合物混合2至5分钟；
(e)将磷脂R加入步骤(d)的反应混合物中并混合5分钟以变成半固体；
(f)从容器中取出步骤(e)中形成的半固体物质，并使其变成硬块或硬质块；
(g)将步骤(f)的硬块研磨成自由流动的粉末；
(h)与任选的赋形剂混合以形成自由流动的粉末，和
(i)制备成不同的剂量。
在一种有利的实施方案中，本发明的三分子复合物表现出提高的生物利用度，跨越血脑屏障和视网膜屏障的更高效率。
在另一种有利的实施方案中，本发明的三分子复合物在该过程期间嵌入含天然化合物的组分的树脂/树脂酸盐基质中。
在另一种有利的实施方案中，本发明的三分子复合物将更高量的植物化学物质递送到血浆/血清中。
在另一种有利的实施方案中，包埋在本发明的树脂或树脂酸盐基质中的三分子复合物显示天然化合物或植物化学物质P在血浆/血清中持续释放12小时或更长的时间。
在另外的有利的实施方案中，一旦三分子复合物从树脂基质释放，三分子复合物在水性介质中形成球形颗粒，这导致植物化学物质提高的生物利用度。
在又一种有利的实施方案中，三分子复合物可以用作用于植物、兽医和/或人类应用的营养食品、膳食补充剂、食物和饮料、食物补充剂、饮料补充剂、农业食品补充剂/添加剂、药物、阿育吠陀药物和/或药用化妆品产品。
在又一种有利的实施方案中，所述组合物可用于预防和治疗炎性疾病、活性氧类疾病、认知疾病、自身免疫疾病、年龄相关疾病、关节相关疾病、运动损伤、下调促炎细胞因子、核因素、所有类型的癌症、眼病、皮肤病、口腔疾病、感染、所有类型的疼痛病症、体重障碍、胆固醇降低剂、胆汁酸螯合、降脂剂、神经疾病、氧化疾病、营养障碍、矿物质缺乏、脱水(由于腹泻、呕吐、运动和体育活动)、血液疾病、肝脏疾病和呼吸疾病。
在又一种有利的实施方案中，所述产品可以用于强化有植物化学物质的饮料，并且一个这样的优点是在茶/咖啡袋中强化有植物化学物质的茶/咖啡。
在一种示例性的实施方案中，本发明的三分子复合物包含作为含天然化合物的组分的姜黄油树脂，其中天然化合物是姜黄素和/或类姜黄素，氢氧化镁作为二价金属氢氧化物且脱油卵磷脂作为磷脂。所述示例性的实施方案通过使用丙酸作为有机酸来稳定。
在一种示例性的实施方案中，本发明的三分子复合物包含作为含有天然化合物的组分的姜油树脂，其中天然化合物是一种或多种姜辣素(gingerol)，氢氧化钙作为二价金属氢氧化物且脱油卵磷脂作为磷脂。所述示例性的实施方案通过使用丙酸作为有机酸来稳定。
实施例1：
A.姜黄油树脂产品的制备:
表1：产品组成
姜黄素-镁-卵磷脂三分子复合物的结构如式-II和/或式III所示。
B.制备姜黄油树脂产品的方法：
a.在装有搅拌器或混合器的反应容器中取一定量的姜黄油树脂；
b.将丙酸加入含有步骤(a)的姜黄油树脂的反应容器中并将反应混合物混合3分钟；
c.将脱油卵磷脂粉末加入到步骤(b)的熔融反应混合物中并混合3分钟；
d.向步骤(c)的反应混合物中加入氢氧化镁并混合8至9分钟；反应混合物变成半固体；
e.将产品从步骤(d)转移到黄油纸(或者任何平坦表面的容器如金属托盘)上；
f.将步骤(e)的产品铺展成薄层并使其变为硬质块(花费2至3小时变成硬质块)；
g.将来自步骤(e)的硬质块研磨成细粉末；
h.任选添加批准的赋形剂；
i.将步骤(g)的自由流动粉末储存在气密容器中。
最终产品是一种自由流动的粉末。或者在加入金属氢氧化物后加入脱油卵磷脂。干燥时间可以通过调节金属氢氧化物的量来调节。
C.姜黄油树脂产品的分析结果：
使用标准HPLC方法分析来自实施例1的姜黄油树脂产品的总姜黄素含量。结果是：
1.姜黄素的百分比＝37.09％.
2.姜黄素的百分比＝26.23％.
实施例2：
使用的缩写：
OLNP-08或Curene：姜黄油树脂制剂，含有三分子复合物，三分子复合物含有根据实施例1的姜黄素、镁和磷脂。
CP01(M)：姜黄素的磷脂复合物。
姜黄素-95％：标准姜黄提取物。
动物药代动力学研究：
在雄性Wistar大鼠中单次口服给药(500mg/Kg BW；等同于姜黄素)后，进行与姜黄素-95％(组II)和CP01(M)(组III)对比的OLNP-08(组I)的药代动力学。给药后，在0.00、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、16.00、18.00和24.00小时，在预标记的K2EDTA抗凝血管中，从每只动物采集血液。在4℃下以3000RPM离心10分钟后，在预标记的小瓶中分离血浆并储存在-70℃直至生物分析。使用部分验证的LC-MS/MS方法定量K2EDTA大鼠血浆中姜黄素的浓度范围为3.0560至1010.6120ng/mL。
在实验期间，没有一只大鼠表现出任何毒性迹象。在实验期间，没有观察到死亡率或发病率。
研究结果显示，与参照制剂姜黄素-95％和CP01(M)相比，来自测试项目(OLNP-08)的姜黄素的生物利用度显着提高。与姜黄素-95％和CP01(M)分别相比，发现OLNP-08的AUC0-t高22.5和2.6倍，Cmax高3.9和1.8倍。它还显示姜黄素在24小时内的持续释放曲线。在该实验条件下，发现OLNP-08在提高姜黄素在雄性Wister大鼠中的生物利用度和缓释曲线方面优于姜黄素-95％和CP01(M)。比较生物利用度的图示于图5中。
实施例3：
动物脑转运研究：
在雄性Wistar大鼠中进行单次口服给药(500mg/Kg体重；等同于姜黄素)后，通过OLNP-08穿越血脑屏障而与姜黄素-95％相比运输姜黄素到脑中的能力。给药3小时后，使动物安乐死，并从每组动物中采集脑样品。制备组织切片，固定并用DAPI((4'，6-二脒基-2-苯基吲哚))染色。处理的组织样品进行共焦显微镜研究。所有程序如剂量制剂制备、剂量给药、脑采集和组织处理均在单色光下进行。
研究结果显示OLNP-08治疗组的姜黄素转运入脑中的转运相比于参照制剂-姜黄素-95％显著提高。当与姜黄素-95％治疗组动物比较时，通过OLNP-08给药的动物的脑组织中自发荧光姜黄素(绿色荧光)的存在的增加很明显。在这些实验条件下，发现OLNP-08在提高雄性Wister大鼠中姜黄素进入脑中的生物利用度和运输方面优于姜黄素-95％。上述研究的结果如图6A和6B所示。
实施例4：超级成像研究：
本发明的三分子复合物在水中形成AqueosomesTM，从而使姜黄素更好地溶解和生物利用。因为在OLNP-08中使用的姜黄素和镁(结合)是自发荧光剂，所以进行超级成像共焦显微镜研究以可视化并确认复合物形成。将OLNP-08添加到水中，溶解并在超级成像共焦显微镜中观察含有姜黄素-镁复合物的的存在。超级成像显示水中存在荧光球形结构，证实了的形成(图7C)。它还清楚地证实了姜黄素和镁的复合物形成，如在所观察到的每个结构中存在叠加的绿色(姜黄素)(图7A)和蓝色(镁)荧光(图7B)所证明的。因此，该研究清楚地证实OLNP-08在水中形成球形并且在OLNP-08中存在姜黄素、镁和磷脂之间的复合物。
实施例5：
OLNP-08在人体内的生物利用度研究
禁食条件下单次口服给药给健康的成年人、人类男性受试者后，进行与标准姜黄素(95％)胶囊相比，OLNP-08胶囊的开放标记、平衡、随机、单剂量、双治疗组、单周期、平行、口服比较生物利用度研究。两组各包括2名受试者参加研究。给予受试者3gm(500mg×6胶囊)的OLNP-08或姜黄素-95％。在01：00、02：00、03：00、04：00、06：00、08：00、10：00、12：00、14：00、16：00、18：00、20：00和24：00小时采集给药后血样(各0.05mL)，并通过LC-MS方法分析姜黄素含量。口服给药时，OLNP-08在人血浆中的姜黄素量比姜黄素-95％多128倍。与姜黄素-95％相反，OLNP-08给药导致姜黄素在血浆中持续释放24小时。因此，发现OLNP-08在姜黄素在健康人体中的生物利用度和持续释放曲线方面优于姜黄素-95％。所得结果绘制在图中，如图8所示。
实施例6：
来自OLNP-08的姜黄素在水中的溶解度：
通过将500mg OLNP-08溶解在400ml水中测试姜黄油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计测量420nm处的吸光度。绘制浓度-时间图。结果(图6)表明在水中随着时间从OLNP-08持续指数释放姜黄素。浓度-时间图如图9所示。
实施例7：
用于制备姜黄油树脂制剂的组合物：
实施例8：
用于制备姜黄油树脂制剂的组合物
实施例9：
用于制备姜黄油树脂制剂的组合物
实施例10：
用于制备姜黄油树脂制剂的组合物：
实施例11：
用于制备姜黄油树脂制剂的组合物:
实施例12：
用于制备姜油树脂制剂的组合物
实施例13：
用于制备姜油树脂制剂的组合物
实施例14：
用于制备万寿菊油树脂制剂的组合物：
通过将500mg万寿菊油树脂制剂溶解在水中测试万寿菊油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计在445nm处测量吸光度。绘制吸光度-时间图(图12)。结果表明叶黄素在水中持续指数释放。
实施例15：
用于制备万寿菊油树脂制剂的组合物：
实施例16：
用于制备胡芦巴油树脂制剂的组合物：
实施例17：
用于制备肉桂油树脂制剂的组合物：
实施例18：
用于制备肉豆蔻油树脂制剂的组合物：
实施例19：
用于制备辣椒油树脂(Paprika oleoresin)制剂的组合物：
实施例20：
用于制备辣椒油树脂(Capsicum oleoresin)制剂的组合物：
实施例21：
用于制备高浓度粉末毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)油树脂的组合物：
通过将500mg毛喉鞘蕊花油树脂制剂溶于水中测试毛喉鞘蕊花油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计在210nm处测量吸光度。绘制吸光度-时间图(图13)。结果表明毛喉素(Forskolin)在水中持续指数释放。
实施例22：
用于制备乳香树胶树脂制剂的组合物：
通过将500mg乳香油树脂制剂溶解在水中测试乳香油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计在254nm处测量吸光度。绘制吸光度-时间图(图14)。结果表明AKBA在水中持续指数释放。
实施例23：
用于制备大蒜油树脂制剂的组合物：
通过将500mg大蒜油树脂制剂溶于水中测试大蒜油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计在240nm处测量吸光度。绘制吸光度-时间图(图15)。结果表明大蒜素在水中持续指数释放。
实施例24：
用于制备大蒜油树脂制剂的组合物：
实施例25：
用于制备姜黄素制剂的组合物：
实施例26：
用于制备叶黄素制剂的组合物：
实施例27：
用于制备小檗碱制剂的组合物：
实施例28：
用于制备福斯克林制剂的组合物：
实施例29：
用于制备藤黄油树脂制剂的组合物：
藤黄油树脂的溶解度研究：
通过将500mg藤黄油树脂制剂溶于水中测试藤黄油树脂制剂在水中的溶解度，并使用紫外-可见光分光光度计在208nm处测量吸光度。绘制吸光度-时间图。结果表明HCA在水中持续指数释放。

Claims (21)

1.一种表现出提高的生物利用度的组合物，其包含嵌入油树脂基质中的通式I的三分子复合物以及药学上或营养学上可接受的赋形剂：
其中，
P是纯化的天然化合物，或含天然化合物的组分，选自粗提取物、纯化提取物、分馏提取物、油树脂、油-树胶-树脂、树胶树脂、来自植物或动物来源的提取物或纯化的或合成的植物化学物质或其组合；
M2+是二价或三价金属离子；和
R是磷脂。
2.一种表现出提高的生物利用度的组合物，其包含通式I的三分子复合物以及药学上或营养学上可接受的赋形剂：
其中，
P是纯化的天然化合物，或含天然化合物的组分，选自粗提取物、纯化提取物、分馏提取物、油树脂、油-树胶-树脂、树胶树脂、来自植物或动物来源的提取物或纯化的或合成的植物化学物质或其组合；
M2+是二价或三价金属离子；和
R是磷脂。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中P是纯化的天然化合物，其含量范围为0.01-98％。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中P是含有天然化合物的组分或含量在2-80％范围内的油树脂。
5.根据权利要求1或2的组合物，其中M2+是二价或三价金属离子，选自氢氧化钙(Ca(OH)2)/氧化钙、氢氧化镁(Mg(OH)2)/氧化镁(MgO)、氯化镁(MgCl2)、氢氧化锌(Zn(OH)2)/氧化锌(ZnO)和氢氧化铁(Fe(OH)2)/氧化铁(FeO)、磷酸氢钙(CaHPO4)、氯化钙(CaCl2)/碳酸钙(CaCO3)、氢氧化铝(Al(OH)3)、氢氧化硒(Se(OH)2)/氧化硒(SeO2)、碳酸镁(MgCO3)或其组合。
6.根据权利要求5的组合物，其中M2+的浓度在0.01至50％的范围内。
7.根据权利要求1或2的组合物，其中R是选自大豆、海洋来源和卵磷脂的磷脂。
8.根据权利要求7的组合物，其中R在0.1到50％的范围内。
9.根据权利要求1或2的组合物，其中植物化学物质或含有植物化学物质的组分P和金属氢氧化物M2+的重量比在25:1至1:25的范围内。
10.根据权利要求1或2的组合物，其中植物化学物质或含有植物化学物质的组分P和磷脂R的重量比在25:1至1:25的范围内。
11.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物任选地含有有机酸或无机酸作为稳定剂。
12.根据权利要求11的组合物，其中有机酸选自单独的丙酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、丁酸、戊酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸己酸、草酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸和碳酸或组合。
13.根据权利要求11的组合物，其中无机酸选自单独的盐酸、磷酸、硫酸等或组合。
14.根据权利要求11的组合物，其中有机酸或无机酸在0.001至20％的范围内。
15.根据上述权利要求中任一项的组合物，其中药学上和营养学上可接受的赋形剂选自润湿剂、分散剂、润滑剂、流动性增强剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、酸化剂、无机酸等。
16.根据上述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物表现出P的缓释特性。
17.包含在根据上述权利要求中任一项所述的组合物中的三分子复合物，其中所述三分子复合物为根据嵌入天然油树脂基质中的式I：
其中，
P是天然化合物，可以是纯化的，也可以是来自含天然化合物的组分，选自提取物、纯化提取物、分馏提取物、油树脂、油-树胶-树脂、树胶树脂、来自植物/微生物/酵母或来自动物来源的提取物或纯化的或合成的植物化学物质或其组合；
M2+是二价或三价金属离子；和
R是磷脂。
18.根据权利要求17的三分子复合物，其中二价或三价M2+离子选自氢氧化钙(Ca(OH)2)/氧化钙、氢氧化镁(Mg(OH)2)/氧化镁(MgO)、氯化镁(MgCl2)、氢氧化锌(Zn(OH)2)/氧化锌(ZnO)和氢氧化铁(Fe(OH)2)/氧化铁(FeO)、磷酸氢钙(CaHPO4)、氯化钙(CaCl2)/碳酸钙(CaCO3)、氢氧化铝(Al(OH)3)、氢氧化硒(Se(OH)2)/氧化硒(SeO2)、碳酸镁(MgCO3)或其组合。
19.根据权利要求17的三分子复合物，其中R是选自大豆、海洋来源和卵磷脂的磷脂。
20.一种制备根据权利要求1的嵌入天然油树脂基质中的三分子复合物的方法，其中所述的方法包括如下步骤：
(a)在反应容器/混合器中计量天然化合物或含有天然化合物的组分P的测量量；
(b)任选地，将容器中的天然化合物或含天然化合物的组分加热至适宜的温度；
(c)任选地，将有机或无机酸加入到步骤(a)的天然化合物或含天然化合物的组分P中，并将反应混合物混合5分钟；
(d)将M2+加入到步骤(c)的溶液中并将反应混合物混合2至5分钟；
(e)将磷脂R加入步骤(d)的反应混合物中并混合5分钟以变成半固体；
(f)从容器中取出步骤(e)中形成的半固体物质，并使其变成硬块或硬质块；
(g)将步骤(f)的硬块研磨成自由流动的粉末；
(h)与任选的赋形剂混合以形成自由流动的粉末，和
(i)制备成不同的剂量。
21.一种制造根据权利要求2的三分子复合物的方法，其中所述的方法包括如下步骤：
(a)在反应容器/混合器中计量天然化合物P的测量量；
(b)任选地，将容器中的天然化合物或含天然化合物的组分加热至适宜的温度；
(c)将有机或无机酸加入到步骤(a)的天然化合物或含天然化合物的组分P中，并将反应混合物混合5分钟；
(d)将M2+加入到步骤(c)的溶液中并将反应混合物混合2至5分钟；
(e)将磷脂R加入步骤(d)的反应混合物中并混合5分钟以变成半固体；
(f)从容器中取出步骤(e)中形成的半固体物质，并使其变成硬块或硬质块；
(g)将步骤(f)的硬块研磨成自由流动的粉末；
(h)与任选的赋形剂混合以形成自由流动的粉末，和
(i)制备成不同的剂量。
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