ES2548867T3 - Composición farmacéutica que presenta propiedades antiinflamatorias y antihistamínicas - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende, en una cápsula, un ácido, una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de quercetina y una cantidad suficiente de un emulsionante, en la que la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 2 mg y 200 mg, la mencionada cantidad suficiente de quercetina está comprendida entre 10 mg y 200 mg, y la mencionada cantidad suficiente del emulsionante está comprendida entre 200 mg y 700 mg, el ácido está comprendido entre 1 mg y 5 mg, y en la que el emulsionante tiene una viscosidad a 25ºC comprendida entre 0,100 Pa.s y 0,800 Pa.s, para uso en el tratamiento y/o la prevención de rinitis crónica y/o rinitis alérgica.

Description

Composición farmacéutica que presenta propiedades antiinflamatorias y antihistamínicas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica, a una composición nutracéutica (o un aditivo alimentario (o un aditivo para piensos)) o una composición alimentaria (o de piensos) funcional que presenta una formulación mejorada de extractos vegetales para incrementar la biodisponibilidad de los componentes activos presentes en esta composición, y a su uso en el tratamiento y/o la prevención de inflamación y síndromes o trastornos relacionados con la inflamación, como se define por las reivindicaciones.
Estado de la técnica
Numerosos agentes identificados en frutas y vegetales pueden interferir con varias rutas de señalización celular. Los agentes incluyen curcumina (cúrcuma), pero también resveratrol (presente en uvas rojas, cacahuetes y bayas), genisteína (presente en haba de soja), sulfuro de dialilo (presente en allium), S-alilcisteína (presente en allium), alicina (presente en ajo), licopeno (presente en tomate), capsaicina (presente en chile rojo), diosgenina (presente en fenogreco), 6-gingerol (presente en jengibre), ácido elágico (presente en la granada), ácido ursólico (presente en manzana, peras, ciruelas), silibinina (presente en cardo mariano), anetol (presente en anís, alcanfor, e hinojo), catequinas (presente en el té verde), eugenol (presente en clavos), indol-3-carbinol (presente en crucíferas), limoneno (presente en cítricos), beta-caroteno (presente en zanahorias), y fibras dietéticas (presentes en muchos vegetales y frutas).
El documento US 6.352.712 B1 describe un suplemento dietético que comprende curcumina o quercetina, que se diseña para actuar como alimento médico.
Cai et al., International Journal of Antimicrobial Agents, 2009, 549-553 describen el uso combinado de extractos de Serenoa repens, Urtica dioica, quercetina y curcumina, además de prulifloxacina, para uso en pacientes afectados por prostatitis bacteriana crónica.
Las rutas de señalización celular inhibidas por curcumina parecen incluir uno o más de los siguientes factores biológicos NF-B, AP-1, STAT3, Akt, Bcl-2, Bcl-XL, caspasas, PARP, IKK, EGFR, HER2, JNK, MAPK, COX2, y 5-LOX.
La curcumina es el principal curcuminoide de la especia popular de curry de la India cúrcuma. Los curcuminoides son polifenoles, y son responsables del color amarillo de la cúrcuma.
Se ha realizado un trabajo exhaustivo en intentos por establecer las actividades biológicas y acciones farmacológicas de la curcumina, al menos in vitro (incluyendo experimentos llevados a cabo sobre células cultivadas). La curcumina puede ser beneficiosa por sus propiedades antitumorales (cáncer), antioxidantes, antiartríticas, antiisquémicas, antidiabéticas, antiamiloides, y antiinflamatorias, además de posibles beneficios en enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurológicas y en enfermedad de Crohn.
Sin embargo, a pH neutro y básico, la curcumina se degrada rápidamente in vitro.
Además, cuando se ingiere, se absorbe poca curcumina: la curcumina sufre un ávido metabolismo intestinal y su absorción intestinal es baja, descartando que alcance concentraciones sanguíneas de curcumina compatibles con los efectos demostrados in vitro.
Se postula en la técnica que las concentraciones sanguíneas de curcumina (y sus derivados) de alrededor de 0,5 M a alrededor de 6 M son seguras, y son compatibles con los efectos ventajosos medidos in vitro.
Además del metabolismo, la rápida eliminación sistémica de la curcumina contribuye adicionalmente al efecto clínico más bien limitado.
Para mejorar su biodisponibilidad (a los niveles plasmáticos y tisulares), se han emprendido numerosos enfoques. Estos enfoques pueden implicar el uso de adyuvantes, como piperina. De hecho, la piperina interfiere con la glucuronidación, un mecanismo fisiológico (que se produce en el hígado y en el intestino delgado) de modificación de compuestos extraños para una bioquímica normal del organismo (tales como fármacos y venenos), a fin de incrementar su solubilidad en agua y su excreción.
La suplementación complementaria con 20 mg de piperina (extraída de la pimienta negra) puede incrementar la concentración plasmática de curcumina.
Sin embargo, debido a sus efectos sobre el metabolismo de los fármacos (es decir, inhibición de la glucuronidación), la piperina se debería de ingerir con cautela (si es que se debiera de ingerir) por individuos que toman otras medicaciones.
Como alternativa, la disolución de curcumina en agua caliente antes de la ingestión, o en líquidos oleosos tibios, parece incrementar su biodisponibilidad, pero este hecho no está bien establecido y frecuentemente se postula una inestabilidad térmica de la curcumina.
La estabilidad térmica y lumínica de la curcumina parecen incrementar por su encapsulamiento en ciclodextrina (Szente et al., 1998, Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 32, 81-89).
Otros metabolitos estables de la curcumina, tales como tetrahidrocurcumina, se usan en aplicación tópica y se encuentran posiblemente in vivo, pero no está claro si proporcionan la misma actividad terapéutica que la curcumina.
La presencia de ácidos incrementa la estabilidad de la curcumina, pero disminuye su solubilidad. Por el contrario, el entorno básico incrementa la solubilidad de la curcumina, pero a costa de una estabilidad rápidamente reducida.
Por lo tanto, se debe de tener precaución cuando se formula curcumina más biodisponible.
Las composiciones que contienen curcumina y alginato o curcumina y gelatina tienen una solubilidad incrementada en >104 veces a pH = 5. Sin embargo, la curcumina no se estabilizó frente a la degradación hidrolítica o fotolítica.
El uso de curcumina liposómica o nanopartículas de curcumina o complejo de curcumina con fosfolípido puede ser beneficioso.
Por ejemplo, las nanopartículas que comprenden curcumina que tienen un tamaño menor que 100 nanometros de media demostraron una eficacia comparable a superior en comparación con curcumina libre en modelos de estirpes celulares de cáncer humano. Sin embargo, la absorción in vivo real no se ha demostrado con estas nanopartículas.
El documento WO2007/101551 describe un método para incrementar la biodisponibilidad de curcumina, que implica un procedimiento simple que crea un complejo con fosfolípidos de soja; sin embargo, la concentración plasmática obtenida de curcumina usando esta formulación solo alcanzó 0,033 micromolar.
El documento US 6 056 971 B1 describe un método para potenciar las propiedades de disolución de suplementos dietéticos insolubles con un emulsionante. La coenzima Q-10, cuando se formula con Span® 80, Tween® 80 y propilenglicol, fue más biodisponible. La curcumina se describe en una mezcla con Span® 80, Tween® 80 y propilenglicol antes del encapsulamiento, pero no hay ninguna mención de la biodisponibilidad de esta formulación.
El documento WO2006/130679 describe composiciones que contienen sustancias químicas que tienen grupos carbonilo funcionales para el tratamiento de rinitis alérgica.
En esta solicitud de patente internacional WO2006/130679 se sugiere que la curcumina (que posee grupos carbonilo) puede reaccionar posiblemente in vitro con histamina a través de la formación de bases de Schiff que implican un grupo carbonilo de curcumina y el grupo amina de histamina, y por lo tanto se especula que los compuestos que tienen grupos carbonilo funcionales pueden ser valiosos para el tratamiento de rinitis alérgica (in vivo).
En un ejemplo de la solicitud de patente WO2006/130679, se usa una mezcla comercial de curcumina y polisorbato.
Sin embargo, en la solicitud de patente WO2006/130679, se demostró que la composición comercial de curcumina con polisorbato es ineficaz a la hora de reaccionar con histamina.
Además, esta técnica anterior enseña que se deberían de evitar mezclas demasiado ácidas, puesto que no se puede formar la base de Schiff a pH ácido.
Finalmente, en la solicitud de patente WO2006/130679 no se describen datos in vivo.
Por lo tanto, se requieren nuevos métodos que den como resultado un efecto in vivo potenciado de la curcumina para llevar a este producto natural prometedor a la vanguardia de agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades humanas.
La quercetina es un flavonoide conocido por la actividad antiinflamatoria significativa al inhibir tanto la síntesis como liberación de histamina y otros mediadores alérgicos/inflamatorios. Además, ejerce una potente actividad antioxidante. La quercetina también muestra propiedades antitumorales in vitro.
La solubilidad de la quercetina es un problema para su absorción. Por lo tanto, los métodos para incrementar su solubilidad presentan interés.
Sumario de la invención
La presente invención como se define por las reivindicaciones proporciona una nueva composición y métodos para obtener y usar esta composición que no presentan los inconvenientes de los productos del estado de la técnica, especialmente una composición y métodos que mejoran la biodisponibilidad de curcumina y de quercetina en sangre de mamífero, especialmente en sangre humana.
Además, la invención proporciona una composición que comprende solo ingredientes o elementos alimentarios que son compatibles para la administración como un aditivo alimentario (o de piensos) o en una composición alimentaria (o de piensos) funcional.
Finalmente, la invención proporciona tal composición que se puede usar para mejorar el tratamiento y/o la prevención de inflamación o síndromes o trastornos relacionados con la inflamación, a la vez que requiere posiblemente menores dosis de administración que la composición conocida del estado de la técnica.
Se ha encontrado un método para incrementar la biodisponibilidad del compuesto activo que es curcumina y quercetina, para un animal (preferiblemente un mamífero, incluyendo un ser humano), al proporcionar esta curcumina y quercetina en una composición que contiene un emulsionante comestible (y ventajosamente compatible con alimentos).
La presente invención se refiere a una composición que comprende, en una cápsula, un ácido, una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de quercetina y una cantidad suficiente de emulsionante, en la que la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 2 mg y 200 mg, la cantidad suficiente de quercetina está comprendida entre 10 mg y 200 mg, y la cantidad suficiente del emulsionante está comprendida entre 200 mg y 700 mg, el ácido está comprendido entre 1 mg y 5 mg, en la que el emulsionante tiene una viscosidad a 25ºC comprendida entre 0,100 Pa.s y 0,800 Pa.s, para uso en el tratamiento y/o la prevención de rinitis crónica y/o rinitis alérgica.
La composición según la invención está encapsulada en cápsulas de gelatina.
Preferiblemente, en la composición según la invención, el ácido es un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico (E330), ácido málico (E296), ácido acético (E260), ácido tartárico (E334), ácido láctico (E270), ácido algínico (E400), y una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, en la composición según la invención, la cantidad suficiente de la curcumina está comprendida entre 10 mg y 100 mg, y entre 5 mg y 50, y en la que la cantidad suficiente de quercetina está comprendida entre 20 mg y 100 mg.
La composición según la invención comprende además un secante (seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa y SiO2.
Preferiblemente, el secante es SiO2 que tiene un tamaño medio de partículas comprendido entre 5 m y 100 m.
Según una realización preferida de la presente invención, la composición según la invención comprende además una cantidad suficiente de un aceite esencial que está comprendida entre 3% (p:p) a 30% (p:p) de aceite esencial, que se selecciona del grupo que consiste en aceite de agar, aceite de ajwain, aceite de anís, aceite de bálsamo, aceite de perejil, aceite de bergamota, aceite de semilla de cardamomo, aceite de semilla de zanahoria, aceite de camomila, aceite de cálamo, aceite de canela, aceite de citronela, aceite de semilla de hinojo, aceite de fenogreco, aceite de incienso, aceite de galangal, aceite de geranio, aceite de jengibre, aceite de pomelo, aceite de henna, aceite de baya de enebro, aceite de lavanda, aceite de hierba limón, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de mirra, aceite de naranja, aceite de orégano, aceite de orris, aceite de menta piperita, aceite de pino, aceite de escaramujo, aceite de salvia, aceite de esquisandra, aceite de cardo, aceite de estragón, aceite de árbol de té, aceite de tomillo, aceite de cúrcuma, aceite de valeriana, aceite de milenrama y aceite de zedoaria.
En la composición según la invención, el aceite esencial es aceite de cúrcuma.
Por síndrome o trastorno relacionado con la inflamación, se quiere decir una enfermedad de mamífero (humana) provocada por o que presenta un estado inflamado.
Más precisamente, los síndromes o trastornos relacionados con la inflamación engloban cáncer, enfermedades cardiovasculares, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en aterosclerosis y cardiopatía isquémica (isquemia), asma, enfermedades autoinmunitarias, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, hipersensibilidades, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades alérgicas, tales como rinitis, osteoartritis (artritis reumatoide), rechazo de transplantes, vasculitis, obesidad abdominal, o enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.
Estos síndromes o trastornos incluyen también reacciones alérgicas conocidas anteriormente como reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 (que son el resultado de una respuesta inmunitaria inapropiada (trastorno relacionado con la inflamación) que dispara la inflamación) y otras reacciones de hipersensibilidad (tipo 2 y tipo 3) mediadas por reacciones de anticuerpos y que inducen inflamación al atraer leucocitos, que dañan tejidos circundantes. Estos síndromes y trastornos incluyen también miopatías inflamatorias provocadas por el sistema inmunitario que ataca de forma inapropiada componente del músculo, conduciendo a inflamación muscular (que puede ocurrir junto con otros trastornos inmunitarios, tales como esclerosis sistémica, y que incluyen dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión). Estos síndromes y trastornos incluyen también nivel elevado de varios marcadores
relacionados con la inflamación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en IL-6, IL-8 y TNF-alfa, que están asociados con la obesidad.
La inflamación prolongada (trastorno relacionado con inflamación), conocida como inflamación aguda o crónica, conduce a un desplazamiento progresivo del tipo de células que están presentes en el sitio de inflamación, y se caracteriza por la destrucción y curación simultánea del tejido a partir del proceso inflamatorio que podría conducir a estas enfermedades, síndromes o trastornos crónicos conocidos, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en diabetes mellitus, enfermedades cardio-y cerebrovasculares como hipertensión o isquemia, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo enfermedades de origen inflamatorio como artritis o lupus), enfermedades del cerebro (incluyendo enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, depresión o esquizofrenia), asma, esclerosis sistémica, alergias y cáncer, tratándose y/o previniéndose una o todas las enfermedades identificadas anteriormente mediante la composición de la invención.
La osteoartritis es una enfermedad preferida a tratar y/o prevenir con la composición de la invención.
La rinitis crónica y/o rinitis alérgica son las enfermedades más preferidas tratadas y/o prevenidas con la composición de la invención.
Otra consecuencia de trastornos relacionados con inflamación es el dolor, que también se trata y/o previene mediante la composición de la invención.
Las enfermedades que implican dolor en tejidos conjuntivos, tales como fibromialgia, son también un síndrome o un trastorno a tratar y/o prevenir de la presente invención.
Por lo tanto, en la presente descripción, se usará para el mismo efecto las palabras “inflamación crónica”, “enfermedad asociada a inflamación crónica” o “trastornos inflamatorios” que constituyen un grupo grande y relacionado de síndromes y trastornos denominados colectivamente síndrome o trastorno relacionado con inflamación, que subyacen a una variedad de enfermedades de mamíferos (seres humanos).
Ventajosamente, la composición farmacéutica de la presente invención se combina con (se encapsula en) un vehículo adecuado, preferiblemente una cápsula, perla, o comprimido), que es preferiblemente compatible con alimentos, tal como cápsula de gelatina, que está más preferiblemente revestida con un elemento (compatible con alimentos) que hace a esta composición resistente a la digestión gástrica en el estómago, siendo más preferiblemente este elemento E904 (goma laca).
Ventajosamente, la composición (ya sea en forma de una disolución no acuosa o una composición sólida) de la invención, que comprende una cantidad suficiente de curcumina y de quercetina, una cantidad suficiente de un emulsionante y posiblemente una cantidad suficiente de un ácido, se ingiere oralmente y es una composición (farmacéutica o nutracéutica o alimentaria/de piensos funcional) para administración oral.
Mediante “alrededor de”, se quiere decir preferiblemente una variación de más o menos 10%. Por ejemplo, alrededor de 5% significa cada número desde 4,5% a 5,5%.
Ventajosamente, esta composición es adecuada para ser ingerida oralmente, una vez, dos veces o tres veces al día, y/o ventajosamente se ingieren 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o hasta 10 cápsulas, preferiblemente 1 a 6 cápsulas, más preferiblemente 2 a 4 cápsulas de la invención, por un sujeto de forma diaria.
La composición oral de la invención puede comprender además una cantidad suficiente de un aceite esencial.
Los aceites esenciales preferidos según la invención se seleccionan del grupo que consiste en aceite de agar, aceite de ajwain, aceite de anís, aceite de bálsamo, aceite de perejil, aceite de bergamota, aceite de semilla de cardamomo, aceite de semilla de zanahoria, aceite de camomila, aceite de cálamo, aceite de canela, aceite de citronela, aceite de semilla de hinojo, aceite de fenogreco, aceite de incienso, aceite de galangal, aceite de geranio, aceite de jengibre, aceite de pomelo, aceite de henna, aceite de baya de enebro, aceite de lavanda, aceite de hierba limón, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de mirra, aceite de naranja, aceite de orégano, aceite de orris, aceite de menta piperita, aceite de pino, aceite de escaramujo, aceite de salvia, aceite de esquisandra, aceite de cardo, aceite de estragón, aceite de árbol de té, aceite de tomillo, aceite de cúrcuma, aceite de valeriana, aceite de milenrama y aceite de zedoaria, siendo más preferible el aceite de cúrcuma.
Ventajosamente, en la composición de la invención está presente de alrededor de 3% (p:p) a alrededor de 30% (p:p), preferiblemente de alrededor de 5% (p:p) a alrededor de 15% (p:p), más preferiblemente alrededor de 7% (p:p) de aceites esenciales (añadidos a los otros elementos de la composición de la invención).
En la composición farmacéutica (o nutracéutica) de la invención, preferiblemente se añaden de alrededor de 25 ml a alrededor de 200 ml, más preferiblemente alrededor de 50 ml de aceites esenciales (libres de agua).
Por aceites esenciales se quiere decir compuestos aromáticos volátiles y líquidos (pero no acuosos) procedentes de fuentes naturales, habitualmente plantas, con una mala solubilidad en agua.
Los aceites esenciales se preparan habitualmente mediante técnicas de extracción, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste en destilación (incluyendo destilación por vapor), prensado en frío, extracción (maceración) y/o extracción con disolventes.
Los aceites esenciales de la invención preferiblemente consisten esencialmente en compuestos (relacionados con) terpénicos, tales como monoterpenos y/o sesquiterpenos, y están preferiblemente libres de agua.
Por “que consisten esencialmente en compuestos terpénicos (relacionados con terpenos)” se quiere decir que al menos 50% (sobre una base molar), preferiblemente al menos 70%, más preferiblemente al menos 80% del aceite esencial, o todos los aceites esenciales, están formados de compuestos terpénicos (relacionados con terpenos), y están preferiblemente libres de agua.
Los terpenos derivan biosintéticamente de unidades de isopreno. Los monoterpenos consisten en dos unidades de isopreno, y los sesquiterpenos consisten en tres unidades de isopreno. A la cadena principal de isopreno (monoterpenos y/o sesquiterpenos), hidrólisis y/o transposiciones y oxidaciones adicionales proporcionan los compuestos terpénicos finales de un aceite esencial.
Como alternativa, las moléculas más abundantes de un aceite esencial (compuestos terpénicos de aceites esenciales) se pueden usar en la composición de la invención, en lugar del aceite esencial complejo, por ejemplo compuestos terpénicos (relacionados con terpenos), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en arturmerona, turmerona, curlona, ar-curcumeno y p-cimeno, y una mezcla de los mismos.
Ventajosamente, están presentes varios emulsionantes y se combinan (mezclan) en la composición de la invención, con la condición de que su HLB, viscosidad, contenido y relación de contenido medio se mantenga dentro de los intervalos descritos.
Los emulsionantes preferidos según una realización de la invención tienen una baja viscosidad y una buena solubilidad en agua.
Ventajosamente, el emulsionante o emulsionantes presentes en la composición según la presente invención tiene (tienen) una baja viscosidad (25ºC) de alrededor de 0,100-0,800 Pa.s, combinado con un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) medio (6-10) a elevado (11-25), siendo preferiblemente polisorbato 80.
Ventajosamente, en la composición (en forma de una disolución no acuosa) según la invención, la cantidad suficiente del emulsionante o emulsionantes de baja viscosidad está comprendida entre alrededor de 200 mg y alrededor de 700 mg, más preferiblemente entre alrededor de 400 mg y alrededor de 700 mg, todavía más preferiblemente entre alrededor de 600 mg y alrededor de 700 mg, preferiblemente entre alrededor de 600 mg y alrededor de 650 mg.
Ventajosamente, en la composición (en forma de una disolución no acuosa) según la invención, la cantidad suficiente de la curcumina está comprendida entre alrededor de 5 mg y alrededor de 200 mg, preferiblemente entre alrededor de 10 mg y alrededor de 100 mg, más preferiblemente entre alrededor de 30 mg y alrededor de 50 mg, más preferiblemente alrededor de 40 mg (o más preferiblemente de alrededor de 42 mg).
Ventajosamente, en la composición (en forma de una disolución no acuosa) según la invención, la cantidad suficiente de la quercetina está comprendida entre alrededor de 10 mg y alrededor de 200 mg, preferiblemente entre alrededor de 20 mg y alrededor de 100 mg, y es más preferiblemente de alrededor de 75 mg (como alternativa, el contenido preferido de quercetina es de alrededor de 65 mg).
Preferiblemente, la relación de curcumina al emulsionante o emulsionantes de baja viscosidad está comprendida entre alrededor de 1:99 y alrededor de 30:70 (p:p), más preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de
15:85 (p:p), todavía más preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 12:88 (p:p), todavía más preferiblemente de alrededor de 6:94 (p:p).
Preferiblemente, la relación de quercetina al emulsionante o emulsionantes de baja viscosidad está comprendida entre alrededor de 2:98 y alrededor de 30:70 (p:p), más preferiblemente entre alrededor de 10:90 y alrededor de
20:80 (p:p), todavía más preferiblemente de alrededor de 10:90 (p:p) (como alternativa, la relación preferida es de alrededor de 9:91; p:p).
Ventajosamente, en la composición (disolución no acuosa) según la invención, el componente ácido está presente en una concentración comprendida entre alrededor de 0,5 mg y alrededor de 35 mg, más preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 10 mg, más preferiblemente entre alrededor de 2 mg y alrededor de 5 mg, más preferiblemente alrededor de 3 mg (como alternativa, la concentración preferida es de alrededor de 3,5 mg).
Posiblemente, la composición (disolución no acuosa) según la invención comprende además una cantidad suficiente de un (o una mezcla de) aceite o aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos).
Como alternativa, en otra realización de la invención, el emulsionante o emulsionantes presentes en la composición (sólida) según la presente invención tiene (tienen) una viscosidad elevada (50ºC) comprendida entre alrededor de
75,0 y alrededor de 175,0 Pa.s, combinado con un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) medio (6-10) a elevado (11-25), siendo este emulsionante preferiblemente polisorbato 60.
Ventajosamente, en la composición (sólida) según la invención, la cantidad suficiente del emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada está comprendida entre alrededor de 100 mg y alrededor de 700 mg, más preferiblemente entre alrededor de 200 mg y alrededor de 500 mg, todavía más preferiblemente entre alrededor de 300 mg y alrededor de 500 mg.
Ventajosamente, en la composición (sólida) según la invención, la cantidad suficiente de la curcumina está comprendida entre alrededor de 2 mg y alrededor de 100 mg, preferiblemente entre alrededor de 5 mg y alrededor de 50 mg, más preferiblemente de entre alrededor de 10 mg y alrededor de 30 mg, más preferiblemente alrededor de 16 mg.
Ventajosamente, en la composición (sólida) según la invención, la cantidad suficiente de la quercetina está comprendida entre alrededor de 10 mg y alrededor de 200 mg, preferiblemente entre alrededor de 20 mg y alrededor de 100 mg, más preferiblemente alrededor de 25 mg.
Preferiblemente, la relación de quercetina al emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada está comprendida entre alrededor de 2:98 y alrededor de 30:70 (p:p), más preferiblemente entre alrededor de 10:90 y alrededor de
20:80 (p:p), todavía más preferiblemente de alrededor de 10:90 (p:p). Como alternativa, la relación preferida es de alrededor de 9:91 (p:p).
Preferiblemente, la relación de curcumina al emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada presentes en la composición está comprendida entre alrededor de 1:99 y alrededor de 20:80 (p:p), más preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 15:85 (p:p), todavía más preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de
12:88 (p:p), todavía más preferiblemente de alrededor de 6:94 (p:p).
Ventajosamente, en la composición (sólida) según la invención, el componente ácido está presente en una concentración comprendida entre alrededor de 0,25 mg y alrededor de 35 mg, más preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 10 mg, más preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 5 mg, más preferiblemente alrededor de 1,5 mg.
Ventajosamente, la composición (sólida) comprende una cantidad suficiente de curcumina, de quercetina, de (a) emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada, de un ácido y de un secante.
Posiblemente, la composición (sólida) según la invención comprende además una cantidad suficiente de un (o una mezcla de) aceite o aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos, estando preferiblemente libres de agua).
El secante presente en la composición es cualquier sustancia (inerte y compatible con alimentos) capaz de adsorber (y por lo tanto de proporcionar un aspecto sólido como un polvo) el emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada, y que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (y sus combinaciones), y SiO2.
El secante preferido según la invención es SiO2.
Ventajosamente, la cantidad del secante (preferiblemente partículas de SiO2) está comprendida en la composición entre alrededor de 50 mg y alrededor de 400 mg, preferiblemente entre alrededor de 100 mg y alrededor de 300 mg, más preferiblemente alrededor de 120 mg.
Preferiblemente, este secante (preferiblemente SiO2) se añade a la composición farmacéutica a 1:10 a alrededor de 5:10, más preferiblemente a alrededor de 3:10 (p:p).
Preferiblemente, las partículas de SiO2 añadidas a la composición de la invención están hechas de una sílice de capacidad absorbente elevada.
Preferiblemente, las partículas de SiO2 añadidas a la composición de la invención están hechas de una sílice de tamaño pequeño de partículas, con un diámetro medio que oscila de alrededor de 5 m a alrededor de 100 m, posiblemente vendidas con el nombre Sipernat 50S.
Preferiblemente, el SiO2 de la invención no está derivatizado.
Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de enfermedad inflamatoria mediante la etapa de administrar una cantidad suficiente de la composición de la invención a un sujeto mamífero (preferiblemente un paciente humano) que sufre posiblemente una de las enfermedades, síndromes y trastornos mencionados anteriormente.
Más preferiblemente en el método de la invención, se administra de alrededor de 20 mg a alrededor de 500 mg de curcumina (preferiblemente de alrededor de 40 mg a alrededor de 120 mg de curcumina) y de alrededor de 20 mg a alrededor de 1000 mg de quercetina (preferiblemente alrededor de 150 mg de quercetina o alrededor de 130 mg de
quercetina) sobre una base diaria a este sujeto mamífero (preferiblemente a un paciente humano adulto) para alcanzar la concentración sanguínea de esta curcumina y derivados de curcumina hasta un valor de concentración de menos de (alrededor de) 0,02 M (en un ser humano adulto), preferiblemente de al menos 0,05 M, y una concentración sanguínea de quercetina de al menos (alrededor de) 0,5 M, más preferiblemente de al menos (alrededor de) 0,7 M.
Un último aspecto de la invención es un método para obtener la composición de la invención, que comprende (que consiste en) las etapas de:
-
preparar u obtener curcumina y quercetina sustancialmente puras,
-
disolver la curcumina sustancialmente pura en una cantidad adecuada de emulsionante y ventajosamente un ácido orgánico,
-
opcionalmente añadir una cantidad suficiente de un (o una mezcla de) aceite esencial (monoterpenos y/o sesquiterpenos),
-
disolver sustancialmente quercetina pura en la composición que comprende curcumina, un emulsionante y posiblemente un aceite esencial,
-
opcionalmente mezclar la composición que consiste en esta curcumina, en esta quercetina y en este emulsionante sobre un secante, y triturar partículas,
-
llenar una cápsula (de gelatina) con esta composición que comprende (que consiste en) esta curcumina, esta quercetina y este emulsionante y posiblemente este secante, y
-
posiblemente obtener un revestimiento entérico (con adición de una capa o capas de E904) de esta cápsula (de gelatina).
Preferiblemente, la cápsula de gelatina (en forma líquida) permite envasar de alrededor de 700 mg a alrededor de 1000 mg de la composición de la invención. Preferiblemente, la cápsula de gelatina (en forma sólida) permite envasar alrededor de 400 mg de la composición de la invención.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La curcumina es también conocida como [1,7-bis(4-hidroxil-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-diona, como diferuloilmetano o como aditivo alimentario E100.
La presente invención engloba curcumina, que incluye sus formas ceto y enol, pero preferiblemente no las formas derivadas químicamente de curcumina ni di-, tetra-o hexahidrocurcumina.
La quercetina es un flavonoide derivado de plantas que aparece de forma natural en manzanas, té o cebollas. La quercetina se puede encontrar en formas glicosiladas, dando como resultado una biodisponibilidad incrementada.
Ventajosamente, la quercetina usada en la invención no está glicosilada.
Polisorbato 80, E433, Tween®80 o monooleato de PEG 20 sorbitán es un emulsionante.
Polisorbato 60, E435, Tween®60 o monoestearato de PEG 20 sorbitán es un emulsionante.
Por viscosidad se quiere decir viscosidad dinámica, expresada en Pa*s.
Por emulsionante se quiere decir compuestos comestibles que son anfifílicos y que tienen por lo tanto el potencial para reducir la tensión interfacial entre un compuesto hidrófobo (tal como curcumina, quercetina y aceite esencial) y agua al adsorberse en la interfaz líquido-líquido. Los emulsionantes de la presente invención pueden ensamblarse en agregados, tales como micelas, que pueden encapsular el compuesto hidrófobo de la invención.
Sorprendentemente, se ha encontrado que mezclas ácidas de curcumina y quercetina con los emulsionantes y posiblemente con aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos) según la invención dan como resultado una estabilidad mejorada de curcumina y una solubilidad sostenida de ambos compuestos en condiciones duodenales (por ejemplo, en un tampón de fosfato a pH 6,8, 37ºC), así como biodisponibilidad.
Ejemplos Ejemplo 1:
Se usó curcumina comercial que tiene una pureza de al menos 90% (se seleccionaron preferiblemente lotes de curcumina que tienen una pureza de al menos 95% o 96%, y posiblemente próxima a 100%). Estos lotes se obtienen tras la extracción con etanol y la recristalización usando metanol.
Preparación del extracto líquido
La preparación de curcumina se obtiene preferiblemente usando polvo de curcumina con granulometría fina (que tiene la granulometría preferida y ventajosa comprendida entre alrededor de 100 m y alrededor de 200 m). En primer lugar, los cristales de ácido cítrico (que tienen una granulometría ventajosa por debajo de 150 m) se mezclan con curcumina. La mezcla resultante se agita en polisorbato 80. Tras calentar hasta 30ºC para la homogeneización adecuada, esta mezcla completa se mezcla durante 45 min. Entonces, toda la mezcla se muele con un molino de tres rodillos (preferiblemente molino Coball) y se airea de forma cerrada con nitrógeno para eliminar el aire presente. La preparación se encapsula entonces poco después en cápsulas de gelatina, preferiblemente cápsulas revestidas entéricas con adición de E904 (goma laca), preferiblemente alrededor de 700 mg por cápsula.
La concentración de curcumina pura es preferiblemente 6%, con 0,5% de ácido cítrico completado hasta 100% con polisorbato 80.
Ejemplo 2:
La preparación se realiza como en el ejemplo 1, pero usando un emulsionante de viscosidad elevada, preferiblemente polisorbato 60. Entonces se añade SiO2 hasta un porcentaje final de 10% a 60%, preferiblemente 30% a 40% máx. (más preferiblemente alrededor de 30%) en una mezcladora planetaria o en una amasadora de cizallamiento elevado, hasta obtener un polvo homogéneo y fluido. Este polvo se puede comprimir en un comprimido, o se puede introducir en cápsulas de cubierta dura (preferiblemente 400 mg por cápsula).
La concentración de curcumina pura en la concentración final es preferiblemente de 4%, con 0,35% de ácido cítrico y una concentración final de SiO2 preferiblemente de 30%. Todos los porcentajes están en una base de peso en peso (p:p).
Ejemplo 3:
La solubilidad de la curcumina en la composición líquida del Ejemplo 1 se mide agitando 1,4 g (equivalentes a la posología de 2 cápsulas de 700 mg por día) de esta preparación (que contiene 84 mg de curcumina) en 900 ml de tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37ºC.
En comparación, se solubilizó la misma cantidad de curcumina (84 mg) en tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37ºC.
Después de 1 hora, la disolución se filtra en un filtro de 0,2 m y se cuantifica la curcumina solubilizada. Curcumina solubilizada en la composición líquida del Ejemplo 1: 35% de la dosis inicial.
La curcumina en la composición del Ejemplo 1 es 8750 veces más soluble que la curcumina sin polisorbato ni ácido cítrico.
La solubilidad de la curcumina en la composición en polvo del ejemplo 2 se mide agitando 1,2 g (equivalentes a la posología de 3 cápsulas de 400 mg por día) de esta preparación (que contiene 48 mg de curcumina) en 900 ml de tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37ºC.
En comparación, se solubilizó la misma cantidad de curcumina (48 mg) en tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37ºC. Después de 1 hora, la disolución se filtró en un filtro de 0,2 m y se cuantificó la curcumina solubilizada.
Curcumina solubilizada en la composición del Ejemplo 2: 30% de la dosis inicial.
La curcumina en la composición del Ejemplo 2 es 6000 veces más soluble que la curcumina sin polisorbato ni ácido cítrico.
Ejemplo 4:
Composición:
La preparación de curcumina se obtiene como en el ejemplo 1 usando polvo de curcumina con granulometría fina (100-200 m). En primer lugar, los cristales de ácido cítrico (que tienen una granulometría preferida y ventajosa por debajo de 150 m) se mezclan con curcumina. La mezcla resultante se agita en polisorbato 80 y aceite esencial de cúrcuma, extraído de rizomas de Curcuma longa L. mediante extracción supercrítica. Contiene un mín. 60% de turmeronas totales (turmeronas aromáticas, alfa-turmerona y beta-turmerona). Para extraer dicho aceite esencial también se puede aplicar la hidrodestilación o destilación por vapor. Tras calentar hasta 30ºC, toda la mezcla se mezcla durante 45 min. Entonces, toda la mezcla se muele con un molino Coball (preferiblemente molino de tres
rodillos) y se airea de forma cerrada con nitrógeno. La preparación se encapsula entonces poco después en cápsulas de gelatina, preferiblemente revestidas entéricamente, preferiblemente 700 mg por cápsula.
La composición resultante está formada por 6% (p:p) de curcumina, 0,5% (p:p) de ácido cítrico y 7,14% (p:p) de aceite esencial de cúrcuma completado hasta 100% con polisorbato 80 (86,36%; p:p).
Solubilidad:
La solubilidad de la curcumina en la composición líquida del ejemplo 4 se mide agitando 1,4 g (equivalentes a la posología de 2 cápsulas de 700 mg por día) de esta preparación (que contiene 84 mg de curcumina) en 900 ml de tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37ºC.
En comparación, se solubilizó la misma cantidad de la preparación de curcumina (84 mg) del Ejemplo 1 en tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37ºC.
Tras 1 h, la disolución se filtró en un filtro de 0,2 m y se cuantificó la curcumina solubilizada. Curcumina solubilizada del Ejemplo 1: 35% de la dosis inicial.
Curcumina solubilizada del Ejemplo 4 (con la adición de aceite esencial): 50% de la dosis inicial.
Se repitió el mismo experimento pero sustituyendo aceites esenciales de cúrcuma por la misma cantidad de aceite esencial de menta piperita, y se obtuvo la misma solubilidad mejorada con respecto a la composición de curcumina que comprende solamente un emulsionante.
Como controles, se mezcló curcumina con aceites esenciales y se midió solamente una mala solubilidad de la curcumina, próxima a la solubilidad de curcumina pura.
Se concluye que la curcumina en una composición que comprende un emulsionante y suplementada con aceite esencial es 12,500 veces más soluble que una composición de curcumina con aceites esenciales pero sin emulsionante, y 1,5 veces más soluble que una composición de curcumina con emulsionante y ácido cítrico (sin aceites esenciales), aunque la cantidad de emulsionante se reduce en la composición de curcumina con ácido cítrico, emulsionante y aceites esenciales.
Ejemplo 5: Una composición que comprende curcumina y quercetina
Composición:
La preparación de curcumina se obtiene preferiblemente usando polvo de curcumina con granulometría fina (100200 m). En primer lugar, los cristales de ácido cítrico (que tienen una granulometría preferida y ventajosa por debajo de 150 m) se mezclan con curcumina. Entonces se mezcla con curcumina. La mezcla resultante se agita en polisorbato 80.
Tras calentar hasta 30ºC, se añade extracto de quercetina (quercetina al menos 95% pura (aglicona)), y toda la mezcla se mezcla durante 45 min. Después, toda la mezcla se muele en un molino Coball (preferiblemente molino de tres rodillos) y se airea de forma cerrada con nitrógeno. La preparación se encapsula entonces poco después en cápsulas de gelatina, revestidas entéricamente o no, preferiblemente alrededor de 768 mg por cápsula (si el extracto de quercetina es quercetina 95% pura).
Solubilidad:
La solubilidad de la curcumina y de la quercetina en la composición líquida del ejemplo anterior se mide agitando 1,54 g (equivalentes a la posología de 2 cápsulas de 768 mg por día) de esta preparación (que contiene 84 mg de curcumina pura y 130 mg de quercetina pura) en 900 ml de tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37ºC.
En comparación, se solubilizó la misma cantidad de curcumina (84 mg) en tampón de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37ºC.
Tras 1 h, la disolución se filtró en un filtro de 0,2 m y se cuantificó la curcumina solubilizada. Siguiendo el mismo protocolo, se solubilizó la misma cantidad de quercetina (150 mg) en tampón de fosfato pH 6,8.
Curcumina solubilizada: 18% (16-20%) de la dosis inicial.
Quercetina solubilizada: 35% (30-40%) de la dosis inicial.
Solubilidad de curcumina sin aditivos: 0,004% de la dosis inicial.
Solubilidad de quercetina sin aditivos: 4% de la dosis inicial.
La curcumina en la Composición 1 es 4,500 veces más soluble que la curcumina sin polisorbato ni ácido cítrico. La quercetina en la Composición 1 es 8,75 veces más soluble que la quercetina sin polisorbato ni ácido cítrico.
Se concluye que la solubilidad de quercetina en agua está fuertemente incrementada por el mismo emulsionante que para curcumina, a costa de solamente una reducción limitada en la solubilidad de curcumina.
Ejemplo 6:
Ensayo de biodisponibilidad oral de la composición que comprende curcumina
Se evaluó en primer lugar la toxicidad aguda de las formulaciones de la invención.
Se administró una dosis elevada predefinida (5000 mg/kg) de la formulación del Ejemplo 1 en una única dosis oral a ratas. Los animales se observaron diariamente durante al menos 14 días. No se observó toxicidad.
La formulación del Ejemplo 1 se estudió entonces en voluntarios humanos para evaluar la biodisponibilidad oral relativa. Para el estudio, se seleccionaron veinticuatro individuos voluntarios sanos con edades comprendidas entre 18 y 55 años. Se administraron los siguientes tratamientos como dosis individuales: 1 cápsula “revestida entéricamente” (6 hombres y 6 mujeres) y 2 cápsulas “revestidas entéricamente” (6 hombres y 6 mujeres). La cápsula “revestida entéricamente” es una cápsula de gelatina, revestida con goma laca, y llena de 700 mg de una mezcla de curcumina (6%; 42 mg), ácido cítrico (0,5%; 3,5 mg) y, como emulsionante, polisorbato 80. Se tomaron muestras de sangre a cero horas y periódicamente a intervalos de una hora o media hora durante 12 horas (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosificación). En cada recogida de muestra, se muestrearon 6 ml de sangre en tubos de heparina. Tras la centrifugación, el plasma se transfirió en dos tubos marcados. Al primer tubo se le aplicó un patrón interno (clenbuterol) y se extrajo con metanol y acetonitrilo. El extracto se analizó mediante UPLC-MS/MS en una columna BEH-C18 (100 x 2,1 mm, tamaño de partículas 1,7 m) usando como disolvente agua + ácido fórmico y acetonitrilo + ácido fórmico. El caudal de eluyente fue 0,6 ml/min., y la detección se logró usando una fuente de ionización por electropulverización (ESI) que funciona en modo de ion positivo. La eficiencia del procedimiento de extracción para recuperar curcumina de muestras de sangre se determinó mediante la recuperación de curcumina en muestras de sangre normales. La recuperación de curcumina se calculó a tres niveles de concentración diferentes con al menos 5 réplicas comparando el área del pico para curcumina con aquellas obtenidas mediante inyección directa de disoluciones de referencia por triplicado a los mismos niveles de concentración.
No se observó traza cuantificable de curcumina no metabolizada, independientemente del sujeto, del punto de tiempo y de la dosis.
Las muestras de sangre se analizaron entonces tras la hidrólisis de metabolitos conjugados potenciales de curcumina por medio de -glucuronidasa y arilsulfatasa. Las muestras se ensayaron para determinar la curcumina y sus conjugados tras incubar las muestras de plasma con las enzimas -glucuronidasa y sulfatasa. Para estos ensayos, se mezclaron muestras de plasma (200 l) con 20 l de tampón de acetato 1 M (pH 5,5), 5 l de disolución de -glucuronidasa y arilsulfatasa, y 20 l de disolución de patrón interno (clenbuterol; 2 g/ml). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 3 h (determinado tras un experimento de ensayo). Las muestras se extrajeron con 1 ml de acetato de etilo/metanol (95:5; v/v). Tras centrifugar, el sobrenadante se evaporó suavemente hasta sequedad bajo corriente de nitrógeno a temperatura ambiente y se reconstituyó en 100 l de metanol y 50 l de agua, y se inyectaron 7,5 l en el sistema de UPLC.
Tabla 1: Sumario de estadísticas par derivados de curcumina (medidos como curcumina tras la hidrólisis de derivados de curcumina); parámetros farmacocinéticos por dosis 5
AUC(0-inf) (ng x h/ml)
AUC(0-t) (ng x h/ml) Cmax (ng/ml) Tlag (h) Tmax (h) T1/2 (h)
1 cápsula
n 11 12 12 12 11
Media (SD)
888,974 (571,7139) 724,603 (479,7565) 195,742 (136,6893) 3,167 (2,1567) 5,000 (2,9233) 2,697 (0,8636)
Media CV %
64,312 66,210 69,831 68,11 58,465 32,018
Media geo
658,000 539,480 145,981 2,4626 4,219 2,584
Media geo CV%
119,7742 116,4587 110,6014 103,23 72,3560 30,7865
Mediana
1057,820 661,815 176,600 3,000 4,000 2,370
AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tlag Tmax T1/2 (ng x h/ml) (ng x h/ml) (ng/ml) (h) (h) (h)
[Min ; Max]
[117,86 ; [87,80 ; [29,70 ; [0,50 ; 8,00] [1,00 ; 12,00] [1,73 ; 4,53]
1900,67]
1704,48] 480,90]
2 cápsulas
n 10 12 12 12 12 10
Media (SD) 1938,345 1330,797 333,033 2,792 5,042 3,148 (1090,9189) (945,9549) (252,9666) (1,6020) (2,2203) (0,9816)
Media CV %
56,281 71,082 75,958 57,38 44,040 31,181
Media geo
1625,572 957,501 241,916 2,368 4,364 3,015
Media geo
75,1433 123,9572 112,0137 67,794 71,8203 31,6947
CV%
Mediana
1594,145 1231,100 269,950 2,500 6,000 2,860
[Min ; Max] [540,89 ; [135,30 ; [45,50 ; [1,00 ; 6,00] [1,00 ; 8,00] [1,78 ; 4,66] 3804,92] 3338,43] 847,80]
Diferentes documentos han demostrado que tales dosis bajas de curcumina oral (42 mg u 84 mg de curcumina) no estaban disponibles en absoluto, incluso en formas metabolizadas (glucurónidos o sulfatos de curcumina).
Se confirmó adicionalmente este aspecto proporcionando la misma cantidad de curcumina en una cápsula de 700 mg sin emulsionante. Los inventores no midieron la curcumina en sangre, incluso después del tratamiento con glucuronidasa y arilsulfatasa, como antes.
Entonces se compararon las cápsulas revestidas entéricamente con cápsulas sin revestir que comprenden la misma cantidad de curcumina y emulsionante.
Después del tratamiento con -glucuronidasa y arilsulfatasa como antes, se observaron valores sanguíneos máximos similares, con un valor de Cmax de curcumina en sangre de alrededor de 300-350 ng/ml en ambos casos.
Ejemplo 7:
Ensayo de biodisponibilidad oral de la composición que comprende curcumina y quercetina
En primer lugar, se evaluó la toxicidad aguda de la formulación del Ejemplo 5.
Se administró una dosis elevada predefinida (5000 mg/kg) de la formulación del Ejemplo 5 en una dosis oral individual a ratas. Los animales se observaron diariamente durante al menos 14 días. No se observó toxicidad.
La formulación del Ejemplo 5 se estudió entonces en voluntarios humanos para evaluar las biodisponibilidades orales relativas. Para el estudio, se seleccionaron doce individuos voluntarios sanos con edades comprendidas entre 18 y 55 años. Se administraron los siguientes tratamientos como dosis individuales: 2 cápsulas no revestidas entéricamente (6 hombres y 6 mujeres). La cápsula no revestida entéricamente es una cápsula de gelatina, llena de 768 mg de una mezcla de curcumina (5,5%; 42 mg), quercetina (8,5%; 65 mg), ácido cítrico (0,4%; 3,5 mg) y, como emulsionante, polisorbato 80. Se recogieron muestras de orina periódicamente con los siguientes tiempos: 0-4 horas, 4-8 horas, 812 horas). Se tomaron muestras de sangre a cero horas y periódicamente a intervalos de una hora o media hora durante 12 horas (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación). En cada recogida de muestra de sangre, se muestrearon 6 ml de sangre en tubos de heparina. Tras la centrifugación, el plasma se transfirió a dos tubos marcados. Al primer tubo de plasma (así como al tubo de orina) se le aplicó un patrón interno (clenbuterol) y se extrajo con metanol y acetonitrilo. El extracto se analizó mediante UPLC-MS/MS en una columna BEH-C18 (100 x 2,1 mm, tamaño de partículas 1,7 m) usando como disolvente agua + ácido fórmico y acetonitrilo + ácido fórmico. El caudal de eluyente fue 0,6 ml/min., y la detección se logró usando una fuente de ionización por electropulverización (ESI) que funciona en modo de ion positivo. La eficiencia del procedimiento de extracción para recuperar curcumina de muestras de sangre y de orina se determinó mediante la recuperación de curcumina en muestras de sangre y de orina normales. La recuperación de curcumina se calculó a tres niveles de concentración diferentes con al menos 5 réplicas comparando el área del pico para curcumina con aquellas
obtenidas mediante inyección directa de disoluciones de referencia por triplicado a los mismos niveles de concentración.
No se observó traza cuantificable de curcumina no metabolizada, independientemente del sujeto y del punto de tiempo.
Los valores de Cmax de quercetina no metabolizada en sangre fueron 0,447 M.
Las muestras de sangre se analizaron entonces tras la hidrólisis de metabolitos conjugados potenciales de curcumina y de quercetina por medio de -glucuronidasa y arilsulfatasa. Las muestras se ensayaron para determinar conjugados de curcumina y de quercetina tras incubar las muestras de plasma con las enzimas -glucuronidasa y sulfatasa. Para estos ensayos, se mezclaron muestras de plasma (200 l) con 20 l de tampón de acetato 1 M (pH 5,5), 5 l de disolución de -glucuronidasa y arilsulfatasa, y 20 l de disolución de patrón interno (clenbuterol; 2 g/ml). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 3 h (determinado tras un experimento de ensayo). Las muestras se extrajeron con 1 ml de acetato de etilo/metanol (95:5; v/v). Tras centrifugar, el sobrenadante se evaporó suavemente hasta sequedad bajo corriente de nitrógeno a temperatura ambiente y se reconstituyó en 100 l de metanol y 50 l de agua, y se inyectaron 7,5 l en el sistema de UPLC.
Después de este tratamiento con -glucuronidasa y arilsulfatasa, se observó una Cmax (concentración máxima en sangre) de curcumina en sangre de 34 ng/ml.
La Cmax de quercetina después de este tratamiento enzimático fue de 225 ng/ml (Tabla 2).
La recuperación urinaria de quercetina total y de curcumina total tras el tratamiento enzimático fue respectivamente 2,89% y 0,084%.
Diferentes documentos han demostrado que tales dosis bajas de curcumina oral (84 mg de curcumina) no estaban disponibles en absoluto, incluso en formas metabolizadas (glucurónidos o sulfatos de curcumina).
La concentración de quercetina en sangre también estaba incrementada adicionalmente en alrededor de 2 veces con la formulación de la invención, en comparación con la ingestión de la misma cantidad de quercetina no glicosilada y no formulada.
Tabla 2: Sumario de estadística de derivados de quercetina y de curcumina (medidos como curcumina y quercetina después de la hidrólisis de los derivados) en plasma; parámetros farmacocinéticos
NIVELES
DE AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tlag (h) Tmax (h) t1/2 (h)
PLASMA
(ng.h/ml) (ng.h/ml) (ng/ml)
Curcumina
total n 11 12 12 12 12 11
(glucurónido
+
sulfato)
Media (SD)
349,675 349,680 34,175 0,54 6,458 6,468
(218,521)
(223,796) (24,880) (0,14) (6,071) (2,432)
Media CV%
62,493 64,000 72,800 26,65 94,001 37,596
Media geo
301,82 276,87 27,73 0,53 5,69 6,41
Mediana
282,73 285,20 27,5 0,5 6,00 6,17
[Min; Max]
[109,637; [77,325; [10,8 ; [0,5 ; 1] [1 ; 24] [3,441 ;
897,127]
858,225] 86,2] 10,665]
Quercetina
n 12 12 12 12 12 12
aglicona
Media (SD)
86,577 77,632 142,191 0,542 0,625 0,724
(77,149)
(76,757) (156,656) (0,144) (0,326) (0,612)
Media CV%
89,110 98,874 110,173 26,647 52,107 84,458
Media geo
56,33 54,24 82,02 0,530 0,58 0,50
Mediana
78,254 77,009 98,234 0,500 0,500 0,608
[Min; Max]
[5,935 ; [5,369 ; [6,735 [0,5 ; 1] [1 ;1,5] [0,076;
13
293,386]
292,722] 579,39] 2,226]
Quercetina (aglicona glucurónido sulfato)
total + + n 11 12 12 12 12 11
Media (SD)
3293,605 (2847,306) 1625,173 (1002,830) 225,392 (148,118) 0,250 (0,261) 3,292 (6,689) 15,964 (13,101)
Media CV%
86,450 61,706 65,716 104,447 203,222 82,066
Media geo
2017,190 1238,376 169,196 ND 1,361 12,556
Mediana
2869,415 1517,088 201,050 0,250 1,000 10,145
[Min; Max]
[115,00 ; 8301,86] [106,875 ; 3551,650] [13,600; 554,600] [0; 0,5] [1 ; 24] [7,04 ; 50,12]
Tabla 3: Sumario de estadística para derivados de quercetina y de curcumina (medidos como curcumina y quercetina después de la hidrólisis de los derivados) en orina; parámetros farmacocinéticos
NIVELES DE ORINA
Cmax (ng/ml) % de dosis administrada Tmax (h)
Curcumina total (glucurónido + sulfato)
n 12 12 12
Media (SD)
98,442 (52,183) 0,084(0,027) 8
Media CV%
53,009 32,037
Media geo
85,645 0,080
Mediana
90,650 0,077
[Min; Max]
[34,800 ; 184,700] [0,04; 0,13]
Quercetina total (aglIcona + glucurónido + sulfato)
n 12 12
Media (SD)
8293,158 (6729,852) 2,894 (1,377) 0-4
Media CV%
81,149 47,576
Media geo
6233,578 2,583
Mediana
5823,450 2,547
[Min; Max]
[2096,2 ; 22058,4] [1,31 ; 5,04]
5 Se evaluó entonces la eficacia de la composición de la invención (por ejemplo la composición del Ejemplo 5) para el tratamiento de rinitis alérgica por polen en una cámara de exposición medioambiental.
Se seleccionaron 24 pacientes que sufren rinitis alérgica estacional y se distribuyeron al azar (50:40) en un grupo de placebo y en un grupo tratado. El grupo tratado recibió 2 cápsulas (una cápsula: curcumina, 42 mg; quercetina, 65 mg; ácido cítrico 3,5 mg; y polisorbato 80 como emulsionante) de la invención, durante 14 días, mientras que el
10 grupo de placebo recibió 2 cápsulas (visualmente) idénticas sin curcumina ni quercetina.
El estudio fue un estudio cruzado de dos brazos, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego.
Los pacientes se seleccionaron siguiendo criterios de inclusión tales como la edad (18-65 años), con una historia clínica de rinitis alérgica estacional (SAR) con comienzo estacional y final de síntomas de alergia nasal durante cada una de las dos últimas estaciones de alergia a la ambrosía, y una prueba de punción positiva al alérgeno de
15 ambrosía dentro de los 12 meses antes de la primera visita.
Los pacientes se distribuyeron al azar en uno de los grupos de tratamiento, y se les dio instrucciones sobre cómo y cuándo tomar su medicación. Los pacientes se sometieron entonces a un período de reposo farmacológico durante 14 días y tomaron después su dosis diaria en casa durante 15 días. Después de los 15 días de tratamiento, los sujetos volvieron al hospital para la visita, y entonces participaron en la cámara de exposición medioambiental (EEC)
5 y se expusieron a polen durante 3 horas. Una vez en la cámara, los pacientes evaluaron sus síntomas nasales y oculares cada 30 minutos durante la sesión de tres horas. Después de un período de reposo farmacológico de 14 días, los pacientes tomaron entonces la otra medicación (placebo o tratamiento) durante 15 días. Tras este período, el sujeto volvió al hospital para una exposición similar a la anterior.
En conjunto, se observó una reducción en la puntuación de síntomas nasales total (TNSS) en pacientes tratados con
10 la formulación de la invención que contiene curcumina, quercetina y un emulsionante, en comparación con el placebo.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición que comprende, en una cápsula, un ácido, una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de quercetina y una cantidad suficiente de un emulsionante, en la que la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 2 mg y 200 mg, la mencionada cantidad suficiente de quercetina está comprendida entre 10 mg y 200 mg, y la mencionada cantidad suficiente del emulsionante está comprendida entre 200 mg y 700 mg, el ácido está comprendido entre 1 mg y 5 mg, y en la que el emulsionante tiene una viscosidad a 25ºC comprendida entre 0,100 Pa.s y 0,800 Pa.s, para uso en el tratamiento y/o la prevención de rinitis crónica y/o rinitis alérgica.
  2. 2.
    La composición de la reivindicación 1, encapsulada además en cápsulas de gelatina.
  3. 3.
    La composición según la reivindicación 1 o 2, en la que el ácido es un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico (E330), ácido málico (E296), ácido acético (E260), ácido tartárico (E334), ácido láctico (E270), ácido algínico (E400), y una mezcla de los mismos.
  4. 4.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad suficiente de la curcumina está comprendida entre 10 mg y 100 mg, y en la que la cantidad suficiente de la quercetina está comprendida entre 20 mg y 100 mg.
  5. 5.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 5 mg y 50 mg, y en la que la cantidad suficiente de quercetina está comprendida entre 20 mg y 100 mg.
  6. 6.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un secante.
  7. 7.
    La composición según la reivindicación 6, en la que el secante se selecciona del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa y SiO2.
  8. 8.
    La composición según la reivindicación 7, en la que el secante es SiO2 que tiene un tamaño medio de partículas comprendido entre 5 m y 100 m.
  9. 9.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una cantidad suficiente de un aceite esencial, en la que dicha cantidad suficiente está comprendida entre 3% (p:p) y 30% (p:p) de aceite esencial.
  10. 10.
    La composición según la reivindicación 9, en la que el aceite esencial se selecciona del grupo que consiste en aceite de agar, aceite de ajwain, aceite de anís, aceite de bálsamo, aceite de perejil, aceite de bergamota, aceite de semilla de cardamomo, aceite de semilla de zanahoria, aceite de camomila, aceite de cálamo, aceite de canela, aceite de citronela, aceite de semilla de hinojo, aceite de fenogreco, aceite de incienso, aceite de galangal, aceite de geranio, aceite de jengibre, aceite de pomelo, aceite de henna, aceite de baya de enebro, aceite de lavanda, aceite de hierba limón, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de mirra, aceite de naranja, aceite de orégano, aceite de orris, aceite de menta piperita, aceite de pino, aceite de escaramujo, aceite de salvia, aceite de esquisandra, aceite de cardo, aceite de estragón, aceite de árbol de té, aceite de tomillo, aceite de cúrcuma, aceite de valeriana, aceite de milenrama y aceite de zedoaria.
  11. 11.
    La composición según la reivindicación 9, en la que el aceite esencial es aceite de cúrcuma.
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