CN108349929A - 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法 - Google Patents

生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108349929A
CN108349929A CN201680049662.5A CN201680049662A CN108349929A CN 108349929 A CN108349929 A CN 108349929A CN 201680049662 A CN201680049662 A CN 201680049662A CN 108349929 A CN108349929 A CN 108349929A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
carboxyl
tocotrienols
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680049662.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108349929B (zh
Inventor
帕斯卡尔·里肖姆
让-雅克·海勒斯伯
大卫·吉莱
丹尼斯·塞拉芬
赫尔曼·斯图普纳
比吉特·瓦滕贝格尔
丹妮拉·舒斯特
维罗妮卡·索菲·特姆勒
安德里亚斯·克贝勒
奥利弗·韦茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaet Innsbruck
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Universite dAngers
Original Assignee
Universitaet Innsbruck
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Universite dAngers
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universitaet Innsbruck, Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU, Universite dAngers filed Critical Universitaet Innsbruck
Publication of CN108349929A publication Critical patent/CN108349929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108349929B publication Critical patent/CN108349929B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Abstract

本发明涉及式(III)的化合物或式(IV)的化合物及它们在5‑脂氧合酶相关疾病如慢性气道炎症性或皮肤病学病症的治疗性治疗中的用途，其中R1、R2、R3和R4为如权利要求中所定义。

Description

生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中 的使用方法
技术领域
本发明涉及新的生育三烯酚衍生物，包括它们的药学上可接受的溶剂化物，其抑制人半纯化5-脂氧合酶(5-LO)活性和完整的人嗜中性粒细胞中5-LO产物形成。这些生育三烯酚衍生物可用作治疗性化合物，特别是用于治疗和/或预防5-LO相关疾病，其中包括皮肤病、呼吸道疾病和慢性气道炎症性疾病如哮喘。
背景技术
脂氧合酶是一类含铁的酶，其充当多不饱和脂肪酸或其他烯烃的氧化反应的催化剂。其中，5-脂氧合酶(也称5-LO)催化花生四烯酸(AA)的氧合，从而提供为一组脂质炎症介质的白三烯。因此，5-LO参与在多种疾病中，尤其是炎症性疾病中。
哮喘是气道的慢性炎症性病症，许多细胞和细胞成分在其中起作用。由于某些因素如变应原、烟草烟雾、化学物质、污染或一些强烈的情绪，这种慢性炎症将导致气道高反应性的增加。
据世界卫生组织报道，哮喘影响着2.35亿人，其特征在于气喘、呼吸困难、胸闷和咳嗽的反复发作，特别是在夜间或清晨。这些发作通常与普遍但多变的气流阻塞有关，这种阻塞常常可自发逆转或经治疗逆转。这种反复发作的严重性和频率可能因人而异。然而，对疾病进行适当的管理可以控制不适并能够确保患者良好的生活质量。
迄今为止，取决于患者的疾病严重程度以及是为缓解(在危机情况下)还是为预防(背景治疗)而进行的治疗，有不同类型的治疗可用。这些治疗主要是基于降低支气管的局部高反应性和/或炎症。
炎症的生化标志物是本领域已知的。这些标志物的存在的增加已经表明与炎症性疾病的发展有关。
就哮喘而言，5-脂氧合酶(或5-LO)在介导疾病症状中的关键性参与是已知的。5-LO催化花生四烯酸(AA)向白三烯A4(LTA4)的转化(参见图1)。然后，取决于细胞类型和所存在的酶，不稳定的LTA4可被转化为白三烯B4(LTB4)或转化为包含半胱氨酸部分的白三烯(CysLT)：LTC4、LTD4和LTE4。CysLT在哮喘中起着突出的作用。事实上，他们被确定为是支气管收缩和超敏反应的强效介质。LTB4为趋化剂并促进炎症。
迄今为止，很少有治疗剂被FDA或其他卫生主管部门批准作为有效的抗哮喘药物；尤其是通过如上所述的5-LO机制起作用的治疗剂。
孟鲁司特和扎鲁司特都是抑制特定白三烯的活性的白三烯受体拮抗剂。然而，它们不允许作用于5-LO，特别是它们不允许抑制白三烯合成。
齐留通是通过铁螯合机制起作用的口服有效的5-LO抑制剂(既抑制活性又抑制5-LO产物形成)。
方案1：齐留通的结构
由于其不利的药代动力学(半衰期短)，基于齐留通的治疗需要每天四次600mg的摄入。这种提高的每日用药量将引起1)显著的副作用如肝脏问题和神经精神病症以及2)造成治疗费用昂贵。
因此，鉴于如上所述劣势，需要提供新的哮喘治疗以克服上述缺点。尤其是，需要提供更便宜的治疗，同时提高生物利用度，以使患者舒适而没有副作用。
还需要提供允许有效抑制5-LO并从而抑制白三烯的产生的新化合物。
WO2006/093547(Zhang等人)报道了苯并二氢吡喃酚化合物对脂氧合酶的抑制及其作为治疗剂用于使癌细胞凋亡的治疗的用途。
WO2005/013911(Sen等人)报道了一种在需要其的患者中抑制12-脂氧合酶的方法，其包括施用有效量的生育三烯酚。
Reddanna等人(“Inhibition of 5-lipoxygenase by vitamin E”，FEBSLetters，第193卷，N°1，1985年11月，第39-43页)报道了由8种分子的组：4种生育酚(α，β，γ，δ)和4种生育三烯酚(α，β，γ，δ)组成的维生素E对5-LO的不可逆和非竞争性抑制，所述8种分子的结构如下：
WO00/72862(Nawar等人)报道了一种包含生育酚和生育三烯酚的蔓越莓的油提取物，并提出了其用于治疗或预防与5-LO的活性相关的病况。
WO2010/033687(Gibbs等人)报道了在其末端包含羧基基团的长链羧基苯并二氢吡喃酚化合物可用于治疗与抑制环氧合酶或脂氧合酶活性的需要相关的病况。
就本申请人所知，公开针对5-LO的δ-加西诺克酸的最接近的现有技术是US2015/0073044。然而，δ-加西诺克酸的有效性不足以达到治疗目的；尤其是在皮肤病和/或慢性气道疾病中。
本发明的目的在于提供除抑制5-LO的活性外还能够抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成(白三烯形成)的新化合物。现有技术文献中没有哪一个提供了能够抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成(白三烯形成)并在治疗5-LO相关疾病的患者的有机体中具有有效生物利用度的化合物。尤其是，所引用的现有技术中没有哪一个提供了能够在治疗慢性气道疾病和/或皮肤病的患者中达到有效血浆浓度的治疗性化合物。
出人意料的是，本申请人已注意到生育三烯酚衍生物通过另一个结合位点而不是天然底物花生四烯酸的结合位点而抑制5-脂氧合酶。这种新方法提供了5-LO活性和5-LO产物形成二者的可逆和非竞争性抑制剂，从而能够减少治疗的副作用。
发明内容
本发明因此涉及通式(IV)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
*代表相应的式(IV)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。
根据一个实施方案，式(IV)的生育三烯酚衍生物为(R)-对映体。
在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R2为CH3的化合物。
在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)的化合物。
在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物选自：
-化合物1
或
-化合物9
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(IV)的生育三烯酚衍生物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式(IV)的生育三烯酚衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还涉及通式(III)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗5-LO介导的疾病，
其中：
*代表相应的式(III)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R1为H或烷基；优选地，R1为H或C1至C6烷基；更优选地，R1为CH3；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基；
前提条件是式(III)的化合物不为δ-加西诺克酸。
在一个实施方案中，5-LO介导的疾病选自慢性气道病症和/或皮肤病。
在一个实施方案中，5-LO介导的疾病为哮喘。
在一个实施方案中，5-LO介导的疾病选自皮肤病，优选地，5-LO介导的疾病为特应性皮炎。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为生育三烯酚衍生物抑制5-LO活性的那些。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为生育三烯酚衍生物抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成的那些。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为生育三烯酚衍生物既抑制5-LO活性又抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成的那些。
定义
下面的定义和解释针对的是整个申请中用到的术语，整个申请既包括说明书又包括权利要求书。
在描述本发明的化合物时，除非另有说明，否则所用术语应根据下面的定义来理解。
术语“烷基”指式CnH2n+1的烃基，其中n为大于或等于1的数。通常，本发明的烷基基团包含1至6个碳原子，优选地1至3个碳原子。烷基基团可以是直链的或支化的。合适的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和叔戊基、正己基、异己基、仲己基和叔己基。
术语“杂烷基”指包含至少一个杂原子的任何烷基基团，所述杂原子优选选自O、N、S或P。
术语“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的任何环烷基基团，所述杂原子优选选自O、N、S或P。
术语“烷氧基”指任何O-烷基或O-芳基基团。
术语“酰胺基”指-NR-CO-，其中R表示原子H或如上所定义的烷基基团。
术语“氨基”指-NH2基团或通过用有机脂肪族或芳香族基团取代一个或两个氢原子而由其衍生的任何基团。优选地，衍生自-NH2的基团为烷基氨基基团，如N-烷基基团，包括单烷基氨基和二烷基氨基。
术语“羧基”指-COOH。
术语“氧代”指-C＝O官能团。
如本文所用，术语“环烷基”为环状烷基基团，即，具有1或2个环状结构的一价饱和或不饱和烃基基团。环烷基包括单环或双环烃基基团。环烷基基团可在环中包含3个或更多个碳原子，并且根据本发明，通常包含3至10个、更优选地3至8个碳原子，甚至更优选地3至6个碳原子。环烷基基团的实例包括但不限于环戊基或环己基。
术语“酯基”指任何-COO-基团。
术语“甲酰基”指-CHO。
术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“芳基”指具有可能包含杂原子的单环(如苯基、二氧六环、吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪或吡咯)或稠合于一起(例如，萘基)或共价连接的多个芳香族环的多不饱和芳香族烃基基团，通常含5至12个原子，优选地6至10个原子，其中至少一个环是芳香族的。芳香环可任选地包含一个或两个与其稠合的另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳环可任选地被一个或更多个取代基所取代。
本发明的化合物中的苯并二氢吡喃酚核基于下面的方案来编号。
化合物中来自不对称碳的键通常用实线(-)、楔形实线或楔形虚线表示。使用楔形实线或楔形虚线来描述来自不对称碳原子的键意在指示仅意在包括所示的立体异构体。
式(I)的化合物及其子式在2位含有立体异构碳中心并因此可以以(R)-对映体和(S)-对映体存在。
术语“嗜中性粒细胞”指哺乳动物中白细胞的一种粒细胞并且是炎性细胞的第一应答物。尤其是，在本发明中，“嗜中性粒细胞”指由5-脂氧合酶的活性产生的白三烯。
术语“溶剂化物”在本文中用来描述本发明中含有化学计量量或亚化学计量量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子的化合物。术语“水合物”适用于水溶剂。
对式(I)的化合物的所有提及包括对溶剂化物、多组分复合物及其液晶的提及。
本发明的化合物包括如上文所定义的式(I)的化合物，包括其所有多晶型物和晶体惯态、其前药和药物前体以及同位素标记的式(I)化合物。
本发明通常还涵盖式(I)的化合物的所有药学上可接受的前药和药物前体。
如本文所用，术语“药物前体”指式(I)的化合物的药理学上可接受的衍生物，如酯或酰胺，其体内生物转化产物产生生物活性药物。药物前体的特征通常在于增加生物利用度并且易于在体内代谢成生物活性化合物。
如本文所用，术语“前药”指将被修饰以形成药物种类的任何化合物，其中所述修饰可在身体内或身体外及在前药到达指示施用药物的身体区域之前或之后进行。
术语“患者”指在等待接受或正在接受医疗护理或者为/将为医疗程序的对象的温血动物，更优选人。
术语“人”指男女两性及处于任何发育阶段(如新生儿、婴儿、少年、青年、成人)的对象。
如本文所用，术语“治疗”意在包括缓解、减轻或消除病况或疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“预防”指延迟或阻止病况或疾病和/或其伴随症状的发作、避免患者患上病况或疾病或者降低患者患上病况或疾病的风险的方法。
如本文所用，术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)指在施用其的患者中足以实现所需的治疗或预防效果的活性剂或活性成分(例如，5-LO抑制剂和/或5-LO产物形成抑制剂)的量。
术语“施用”指向待治疗或预防病况、症状或疾病的患者单独地或作为药学上可接受的组合物的一部分提供活性剂或活性成分(例如，5-LO抑制剂和/或5-LO产物形成抑制剂)。
“药学上可接受的”指药物组合物的成分彼此相容并且对其患者无害。
如本文所用，术语“5-LO介导的疾病”指因过度、不适当或不受管制的5-脂氧合酶(5-LO)活性或产生而加剧或导致的疾病或病况。术语“5-LO介导的疾病”包括通过用5-LO激动剂治疗而缓解的所有医学病况并包括现在已知或未来将发现与5-LO活性相关的所有疾病状态和/或病况。对象中此类疾病的实例包括但不限于慢性气道炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应；或炎症性皮肤疾病如特应性皮炎。术语“慢性气道炎症性疾病”也包括所有呼吸***疾病。
具体实施方式
生育三烯酚衍生物
如上所述，本发明涉及式(I)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(I)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或烷基；其中烷基任选地被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基或烷基杂环烷基的至少一个基团所取代；优选地，R1为H、甲酰基、CH3、烷基哌嗪基烷基、吗啉基烷基、烷基吗啉基烷基、烷基哌啶基烷基、哌啶基烷基、烷基吡咯烷基烷基或烷基氨基烷基；更优选地，R1为H或CH3；更优选地，R1为CH3；
R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或烷基；其中烷基任选地被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基或烷基杂环烷基的至少一个基团所取代；优选地，R2为H、甲酰基、Br、CH3、CH2OH、烷基哌嗪、甲基哌嗪基甲基或烷基氨基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基、杂环烷基氧代、环烷基氧代或甲酰基，或者R3和R4稠合于一起形成任选地被至少一个烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基所取代的环烷基或杂环烷基基团；其中烷基、杂环烷基氧代或环烷基氧代任选地被选自烷基、羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基任选地被选自烷基、酯、杂烷基、羟基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代，所述基团任选地被选自烷基、杂烷基、烷氧基、羟基或酯的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；或者R3为CH3，R4为羧基；或者R3为羧基，R4为CH3；或者R3和R4稠合形成2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧六环或2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧六环；和
R’为H、甲酰基、烷基或任选地被烷基、羧基或羟基所取代的烷基羰基基团；优选地，R’为H、甲酰基或羧基烷基羰基。
在一个实施方案中，-OR’表示-OH、-OCOH或-OCO(CH2)2COOH。
根据一个实施方案，优选的式(I)的化合物为式(I’)的化合物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(I’)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R’、R1和R2为如式(I)中所定义；和
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基或甲酰基，或者R3和R4稠合于一起形成任选地被至少一个烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基所取代的环烷基或杂环烷基基团；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；或者R3为CH3，R4为羧基；或者R3为羧基，R4为CH3；或者R3和R4稠合形成2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧六环或2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧六环。
不愿受任何理论的束缚，本申请人已提出，不饱和侧链改善脂质屏障的通路。本申请人获得的结果支持这一理论。
根据一个实施方案，式(I)的化合物不为以下化合物中之一：
-α-生育三烯酚(α-TE)：
-β-生育三烯酚(β-TE)：
-γ-生育三烯酚(γ-TE)：
-δ-生育三烯酚(δ-TE)：
根据一个实施方案，式(I)或式(I’)的化合物不包括下式的化合物：
其中R选自-H、-CH3或-CO-CH3。
在一个特定的实施方案中，式(I)或式(I’)的化合物不包括δ-加西诺克酸。在一个特定的实施方案中，式(I)或式(I’)的化合物不包括δ-生育三烯酚衍生物。
在一个特定的实施方案中，R1不为H。在一个特定的实施方案中，R1和R2不都为H。
在一个特定的实施方案中，式(I)或式(I’)的化合物不包括其中R3或R4为羧基的化合物。
在一个特定的实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或未取代的烷基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或未取代的C1至C6烷基。在一个特定的实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基、甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或甲基。
在一个特定的实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基的至少一个基团所取代的烷基。
在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基的至少一个基团所取代的C1至C6烷基。
在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、烷基哌嗪基、烷基吗啉基、吗啉基、哌啶基、烷基哌啶基、烷基吡咯烷基或烷基氨基的至少一个基团所取代的烷基。
在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、烷基哌嗪基、烷基吗啉基、吗啉基、哌啶基、烷基哌啶基、烷基吡咯烷基或烷基氨基的至少一个基团所取代的C1至C6烷基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、CH3、烷基哌嗪基烷基、烷基吗啉基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、烷基哌啶基烷基、烷基吡咯烷基烷基或烷基氨基烷基。在一个实施方案中，R1为H、甲酰基、CH3、甲基哌嗪基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基或二甲基氨基甲基。
在另一个特定的实施方案中，R1为H或CH3。在一个实施方案中，R1为H。在一个实施方案中，R1为CH3。
在一个特定的实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或未被取代的烷基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或未取代的C1至C6烷基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基、甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基、甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基、甲基或乙基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或甲基。
在一个特定的实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基的至少一个基团所取代的烷基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、卤代、氨基、烷基氨基或被选自羟基、氨基、烷基氨基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基的至少一个基团所取代的C1至C6烷基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、Br、CH3、CH2OH、烷基哌嗪或烷基氨基。在一个实施方案中，R2为H、甲酰基、Br、CH3、CH2OH、甲基哌嗪基甲基或二甲基氨基甲基。
在一个特定的实施方案中，R2为F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，R2为Br。在一个实施方案中，R2为Cl。在一个实施方案中，R2为F。在一个实施方案中，R2为I。
在另一个特定的实施方案中，R2为H或CH3。在一个实施方案中，R2为H。在一个实施方案中，R2为CH3。
在一个特定的实施方案中，R3和R4相同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；所述烷基基团任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；所述酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代。在一个实施方案中，R3和R4相同且各自选自被一个羟基基团所取代的烷基基团。在一个实施方案中，R3和R4相同且均为CH2OH。在一个实施方案中，R3和R4相同且均为甲基。
在一个特定的实施方案中，R3和R4不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；所述烷基基团任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；所述酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代。在一个实施方案中，R3为烷基基团，R4为羧基基团。在一个实施方案中，R3为羧基基团，R4为烷基基团。在一个实施方案中，R3为甲基，R4为羧基基团。在一个实施方案中，R3为羧基基团，R4为甲基。在一个实施方案中，R3为烷基基团，R4为被芳基烷基或烷基芳基所取代的酰胺基基团。在一个实施方案中，R3为被芳基烷基或烷基芳基所取代的酰胺基基团，R4为烷基基团。在一个实施方案中，R3为甲基，R4为被苄基基团所取代的酰胺基基团。在一个实施方案中，R3为被苄基基团所取代的酰胺基基团，R4为甲基。在一个实施方案中，R3为被至少一个羟基基团所取代的烷基基团，R4为未被取代的烷基基团。在一个实施方案中，R3为未被取代的烷基基团，R4为被至少一个羟基基团所取代的烷基基团。在一个实施方案中，R3为CH2OH，R4为甲基。在一个实施方案中，R3为甲基，R4为CH2OH。在一个实施方案中，R3为甲酰基基团，R4为CH2OH。在一个实施方案中，R3为CH2OH，R4为甲酰基基团。在一个实施方案中，R3和R4均为CH2OH。
在一个特定的实施方案中，R3和R4稠合于一起形成环烷基或杂环烷基基团。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成1,2-二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成1,3-二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成1,4-二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成被至少一个烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基所取代的二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成仅被一个烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基所取代的二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成硝基苯基-1,3-二氧六环；优选地，2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧六环。在一个实施方案中，R3和R4稠合于一起形成二甲氧基苯基-1,3-二氧六环；优选地，2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧六环。
在一个特定的实施方案中，R3或R4中的至少一个表示氧化基团或具有氧化官能团的基团。在一个实施方案中，R3或R4中的至少一个表示氧化基团或具有选自羟基、甲酰基或羧基的氧化官能团的基团。在一个实施方案中，R3和R4均表示氧化基团或具有选自羟基、甲酰基或羧基的氧化官能团的基团。在一个实施方案中，R3和R4相同并表示氧化基团或具有选自羟基、甲酰基或羧基的氧化官能团的基团。
在一个实施方案中，R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(Z)。在一个实施方案中，R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)。
在一个特定的实施方案中，式(I)的化合物为(R)-对映体。在一个实施方案中，式(I)的化合物为(S)-对映体。在一个实施方案中，式(I)的化合物为外消旋体。
在一个实施方案中，优选的式(I’)的化合物为式(Ia)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中R1、R2、R3和R4为如式(I’)中所定义。
在一个实施方案中，优选的式(I’)的化合物为式(Ib)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中R1、R2、R3和R4为如式(I’)中所定义。
在一个特定的实施方案中，优选的式(I’)的化合物为式(II)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(II)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R1和R2为如式(I’)中所定义；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3，R4为羧基；优选地，R3为羧基，R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。
在一个特定的实施方案中，R1不为H。在一个特定的实施方案中，R1和R2不都为H。
在一个实施方案中，优选的式(I’)的化合物为式(III)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(III)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R1为H或烷基；优选地，R1为H或C1至C6烷基；更优选地，R1为CH3；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3，R4为羧基；优选地，R3为羧基，R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。
在一个特定的实施方案中，R1不为H。
在一个特定的实施方案中，R1和R2不都为H。
在一个特定的实施方案中，当R3为COOH且R4为H时，R1和R2不都为H。
在一个特定的实施方案中，式(III)的化合物为(R)-对映体。在一个特定的实施方案中，式(III)的化合物为(S)-对映体。在一个特定的实施方案中，式(III)的化合物为外消旋体。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为式(IIIa)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中R1、R2、R3和R4为如式(III)中所定义。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为式(IIIb)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中R1、R2、R3和R4为如式(III)中所定义。
在一个实施方案中，优选的式(IIIa)的化合物为其中R1为CH3的那些。
在一个实施方案中，优选的式(IIIb)的化合物为其中R1为CH3的那些。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为式(IV)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(IV)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；和
R2、R3和R4如式(III)中所定义。
在一个实施方案中，氧化基团或具有氧化官能团的基团选自-CH2OH、-OH或-COOH。
在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物选自其中满足以下条件的那些：
R2为H；R3为CH2OH且R4为CH2OH；
R2为CH3；R3为CH2OH且R4为CH2OH；
R2为H；R3为CH3且R4为COOH；
R2为H；R3为COOH且R4为CH3；
R2为CH3；R3为CH3且R4为COOH；
R2为CH3；R3为COOH且R4为CH3。
在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(Z)的那些。在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)的那些。
在一个实施方案中，优选的式(III)的化合物为式(V)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
其中：
*代表相应的式(V)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3，R4为羧基；优选地，R3为羧基，R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。
在一个特定的实施方案中，R2不为H。在一个特定的实施方案中，当R3为COOH且R4为CH3时，R2不为H。
在一个实施方案中，优选的式(I’)的化合物为式(VI)的那些及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
*代表相应的式(I’)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物，
其中：
R1、R2和R’为如式(I’)中所述的；
R3和R4稠合于一起形成任选地被至少一个烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基所取代的环烷基或杂环烷基基团，其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4稠合形成2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧六环或2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氧六环。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为式(VII)的化合物：
其中：
R1、R2和R’为如上所定义；
Rx和Ry相同或不同，且各选自烷基芳基、烷基杂芳基、硝基芳基、硝基杂芳基、烷氧基芳基或烷氧基杂芳基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re选自H、烷基或烷氧基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为其中Rx和Ry相同并表示H的化合物。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为这样的化合物，其中Rx和Ry相同并表示H；并且Ra和Re为H。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为这样的化合物，其中：
Rx和Ry相同并表示H；并且
Ra、Rb、Rd和Re为H。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为其中Rc为硝基的化合物。
根据一个实施方案，优选的式(VI)的化合物为这样的化合物，其中Rb或Rd为烷氧基；优选地，C1至C6烷氧基；更优选地，甲氧基。
本发明特别优选的式(I)的化合物为下文表1中列出的那些及其药学上可接受的溶剂化物，表中还列出了为δ-加西诺克酸(化合物27)的参考化合物：
表1
在表1中，术语“Cpd”指化合物。
表1的化合物使用 Ultra12.0版(PerkinElmer)命名。
本发明优选的化合物为化合物1、2、9、11、26、32和34；优选地，化合物1、9和34；更优选地，化合物1和9。
根据一个实施方案，本发明优选的化合物为化合物10、25、29、30、35和36。
本发明还涉及式(I)的化合物，前提条件是R2不表示H。
本发明还涉及式(I)的化合物，前提条件是所述化合物对5-LO活性的IC50低于350nM；优选地，低于150nM和/或前提条件是所述化合物对嗜中性粒细胞5-LO产物形成的IC50低于600nM；优选地，低于300nM。
IC50通过本领域技术人员熟知的方法测量。
提取物
本发明还涉及植物提取物，其包含至少一种本发明的生育三烯酚衍生物。尤其是，本发明的植物提取物富含生育三烯酚。在一个实施方案中，富含生育三烯酚的植物提取物包含至少一种式(I)的生育三烯酚并且生育三烯酚总浓度高于植物提取物总重量的0.1重量％；优选地，高于1重量％；更优选地，为1至30重量％。在一个实施方案中，生育三烯酚总浓度为植物提取物中所有生育三烯酚的总浓度，而无论其是本发明式(I)的生育三烯酚还是其他生育三烯酚。
在一个实施方案中，本发明的植物提取物为干提取物。
在一个实施方案中，获得本发明的植物提取物，提取收率为干物质总重量的1重量％至60重量％。在一个实施方案中，提取在二氯甲烷的存在下实现并且提取收率为干提取物总重量的1％至25％；优选地5至20重量％。在一个实施方案中，提取在乙醇的存在下实现并且提取收率为干提取物总重量的20重量％至56重量％；优选地30至50重量％。
在一个实施方案中，本发明的植物提取物通过提取藤黄科(Clusiaceae)物种的干燥树叶和/或干燥树皮和/或干燥果实和/或胶乳来实现。在一个实施方案中，本发明的植物提取物通过提取Garcinia kola的干燥树叶和/或干燥树皮和/或干燥果实和/或胶乳来实现。在一个实施方案中，本发明的植物提取物通过提取Garcinia amplexicaulis的干燥树叶和/或干燥树皮和/或干燥果实和/或胶乳来实现。
在一个实施方案中，提取在选自以下的溶剂的存在下实施：烷烃，例如己烷；卤代烷烃，例如氯仿或二氯甲烷；醚，例如二***；酯，例如乙酸乙酯；醇，例如乙醇；或这些溶剂的任何混合物；优选地，乙醇或二氯甲烷。
在一个实施方案中，本发明的Garcinia kola或Garcinia amplexicaulis干提取物的等级为对于Garcinia kola或Garcinia amplexicaulis的1g干提取物，有5至100mg、优选地10至60mg、更优选地15至47mg式(I)的化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物为来自Garcinia amplexicaulis的树皮的提取物。在一个实施方案中，式(I)的化合物为来自Garcinia kola的坚果的提取物。在一个实施方案中，通过本发明的方法获得的Garciniakola或Garcinia amplexicaulis干提取物的等级为对于Garcinia kola或Garciniaamplexicaulis的1g干燥树皮，有1至10mg、优选地3至4mg式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的Garcinia kola或Garcinia amplexicaulis干提取物的等级为对于Garcinia kola或Garcinia amplexicaulis的1g干燥树皮，有0.5mg至20mg、优选地1至10mg、更优选地2至8mg式(I)的化合物。在一个实施方案中，通过本发明的方法获得的Garcinia kola或Garcinia amplexicaulis干提取物的等级为对于Garciniakola或Garcinia amplexicaulis的1g干燥树皮，有0.01mg至5mg、优选地0.05至1mg、更优选地0.1至0.5mg式(I)的化合物。
制备本发明的化合物的方法
本发明的化合物可通过不同的方式通过反应制备。
本发明还涉及制备如上所定义的式(I)的化合物的方法。
根据一个实施方案，本发明涉及从植物提取本发明的化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明的方法包括在溶剂的存在下从植物源提取并得到本发明的提取物、优选地富含本发明的生育三烯酚衍生物的植物提取物的至少一个提取步骤。
在一个实施方案中，植物源属于藤黄科；优选地藤黄属。在一个实施方案中，植物源为Garcinia kola。在一个实施方案中，植物源为Garcinia amplexicaulis。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过半合成制备本发明的化合物的方法，其包括式(I)的δ或γ生育三烯酚衍生物的至少一个提取步骤。
本发明还涉及包含如上所定义的本发明组合物的组合物、药物组合物或药物。
本发明的化合物因此可用作药物，特别是用在5-LO-介导的疾病的预防和/或治疗中。
本发明的化合物因此可用作药物，特别是用在慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应的预防和/或治疗中。
本发明的化合物因此可用作药物，特别是用在炎症性皮肤病例如但不限于特应性皮炎的预防和/或治疗中。
优选地，患者为温血动物，更优选人。
在特定的实施方案中，本发明的化合物尤其可用于哮喘的治疗和/或预防。
用途
本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备药物的用途，尤其是制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的式(I)或式(I’)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的式(II)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的式(III)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的式(IV)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的式(V)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防5-LO-介导的疾病的药物的用途。
本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或式(I’)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)如特发性肺纤维化、阿司匹林诱发的哮喘、变应性疾病如变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。在一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)如特发性肺纤维化、阿司匹林诱发的哮喘、变应性疾病如变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。在一个实施方案中，本发明涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林诱发的哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎或过敏反应。
根据一个实施方案，本发明涉及本发明的化合物用作药物。
根据一个实施方案，本发明涉及本发明的化合物用于炎症性皮肤病、炎症性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、心血管疾病如动脉粥样硬化性疾病、胃食管反流疾病或慢性气道炎症性疾病的治疗和/或预防。
根据一个实施方案，本发明涉及本发明的化合物用于皮肤病的治疗和/或预防。
在一个实施方案中，皮肤病选自痤疮、斑秃、基底细胞癌、鲍文氏病、红细胞生成性卟啉症、皮炎、达里尔氏病、营养不良性大疱性表皮松解症、湿疹、单纯性表皮松解症、红细胞生成性原卟啉症、指甲的真菌感染、Hailey-Hailey病、单纯性疱疹、化脓性汗腺炎、多毛症、多汗症、鱼鳞病、脓疱病、瘢痕疙瘩、毛发角化病、扁平苔癣、硬化性苔癣、黑色素瘤、黄褐斑、寻常型天疱疮、跖疣(疣)、苔癣样糠疹、多形性日光疹、牛皮癣、坏疽性脓皮症、红斑痤疮、疥疮、带状疱疹、鳞状细胞癌、Sweet综合征和白癜风。在一个实施方案中，皮肤病为皮炎，优选地，特应性皮炎。
有利地，本发明的化合物能够减少促炎细胞因子的释放。
有利地，本发明的化合物是嗜中性粒细胞中5-LO产物形成的强效抑制剂；尤其是，本发明的化合物是人重组5-LO和嗜中性粒细胞中5-LO产物形成的强效抑制剂。
根据本发明的又一个特征，提供了在需要这种治疗的患者、优选地温血动物、甚至更优选地人中调节5-LO活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
根据本发明的又一个特征，提供了在需要这种治疗的患者、优选地温血动物、甚至更优选地人中调节5-LO产物形成(即，白三烯形成)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
根据一个实施方案，本发明的化合物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物分别可作为联合疗法的一部分施用。因此，包括除本发明的化合物、其药学上可接受的溶剂化物作为活性成分外同时施用另外的治疗剂和/或活性成分及除含有本发明的化合物、其药学上可接受的溶剂化物作为活性成分外还含有另外的治疗剂和/或活性成分的组合物和药物的实施方案包括在本发明的范围内。这种多种药物方案，常称为“联合疗法”，可用在由5-LO活性调节介导或与之相关和/或与5-LO产物形成调节相关的任何疾病或病况的治疗和/或预防中。治疗剂的这种组合的使用对于需要治疗的患者或者有成为这样的患者的风险的患者内的前述病症的治疗尤其恰当。
治疗功效的要求可能需要使用除本发明的5-LO产物形成抑制剂化合物或其药学上可接受的溶剂化物外的活性剂，除此之外，还可能存在另外的强制使用或强烈推荐使用涉及代表辅助疗法的活性成分的药物组合的理由，辅助疗法即补充和增补由本发明的5-LO产物形成抑制剂化合物实现的功能的疗法。用于辅助治疗目的的合适的补充治疗剂包括这样的药物，其不是直接治疗或预防由5-LO产物形成调节所介导或与其相关的疾病或病况，而是治疗直接产生自或间接伴随基本的或潜在的5-LO介导的疾病或病况的疾病或病况。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以单一疗法的形式采用本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物，但所述方法和组合物也可以多重疗法的形式使用，其中一种或更多种本发明的化合物或它们的药学上可接受的溶剂化物与一种或更多种其他治疗剂联合地同时施用。
在本发明的上述实施方案组合中，就剂型而言，本发明的化合物、其药学上可接受的溶剂化物和其他治疗活性剂可单独地或彼此联合地施用，就其施用时间而言，可顺次地或同时地施用。因此，一种组分试剂的施用可在另外的组分试剂的施用之前、与另外的组分试剂的施用同时或在另外的组分试剂的施用之后。
本发明还提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料的药物组合物。如上文所指出，本发明还涵盖除含有本发明的化合物、其药学上可接受的溶剂化物作为活性成分外还含有另外的治疗剂和/或活性成分的药物组合物。
本发明的另一目的在于药物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物作为活性成分。
根据本发明的又一个特征，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物用于制备用以抑制需要这种治疗的患者中的5-LO活性和/或5-LO产物形成的药物的用途，其包括向所述患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
在一个实施方案中，如上所定义的本发明的化合物抑制超过0％至100％的5-LO活性；优选地50％至100％；甚至更优选地80％至100％的5-LO活性。在一个实施方案中，如上所定义的本发明的化合物完全抑制5-LO活性。测量5-LO活性的方法是本领域技术人员熟知的。该方法的实例在实施例中公开。简言之，所述方法包括将人重组5-LO与受试化合物一起温育，表达5-LO代谢物(LTB4的所有反式异构体和5-H(P)ETE)并如所述(Koeberle:Biochem.Pharmacol.2009，77，1513-1521)通过反相-高效液相色谱法(RP-HPLC)测量所述代谢物。
优选地，患者为温血动物，更优选人。
如上文所述，本发明的化合物或它们的药学上可接受的溶剂化物可以单一疗法或以联合疗法使用。因此，根据一个实施方案，本发明提供了本发明的化合物用于制备针对上述目的中的至少一个的药物的用途，其中所述药物与至少一种另外的治疗剂和/或活性成分联合地向需要其的患者施用，优选地向温血动物施用，甚至更优选地向人施用。这种多种药物方案的有益效果和优点、可能的施用方案以及合适的另外的治疗剂和/或活性成分为上文描述的那些。
通常，对于药物用途，本发明的化合物可被配制成药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料，以及任选地一种或更多种其他的药学活性化合物。
作为非限制性实例，这样的制剂可呈适于口服施用、适于肠胃外施用(如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、适于局部施用(包括眼部施用)、适于通过吸入、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等施用的形式。这些合适的施用形式——取决于施用的方式，其可以是固体、半固体或液体——以及方法和用于其制剂中的载体、稀释剂和赋形剂，对于技术人员来说将是清楚的；参考Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本。
此类制剂的一些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴剂、无菌注射液和无菌包装粉剂(其通常在使用前复配)，其以推注施用和/或以连续施用，其可与本身适合于此类制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或它们的合适混合物。所述制剂可任选地含有药物制剂中常用的其他物质，如润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填料、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、释放剂等。组合物还可配制为提供其中所含活性化合物的快速、持续或延迟释放。
本发明的药物制剂优选呈单位剂量形式，并可适当地包装在例如盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量容纳物或容器中(其可被适当标记)；任选地与一个或更多个含产品信息和/或使用说明的小页一起。通常，这样的单位剂量含0.05至1000mg、通常1至500mg、优选地2至150mg的至少一种本发明的化合物，例如每单位剂量含约2、4、8、16、32、64或128mg的至少一种本发明的化合物。
通常，取决于待预防或治疗的病况和施用途径，本发明的活性化合物通常以每千克体重0.001至10mg、更通常每千克体重0.01至4mg、优选地每千克体重0.02至1.5mg施用，例如每天每千克患者体重约0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64或1.28mg，其可作为单一日剂量施用、分成一个或更多个日剂量施用、或基本上连续地施用，例如使用滴注。
根据一个实施方案，本发明的生育三烯酚衍生物的有效浓度范围为大于0至100μM；优选地，0.01至90μM；更优选地，0.1至50μM；更优选地，0.1至20μM。在一个实施方案中，本发明的生育三烯酚衍生物的有效浓度范围为0.1至10μM。
根据一个实施方案，本发明的生育三烯酚衍生物不是有毒的化合物。在一个实施方案中，本发明的生育三烯酚衍生物不会对肝脏造成任何毒性。
附图说明
图1为显示5-LO途径的方案，来自Werz和Steinhilber，2006。
图2为示出5-LO与固定了δ-加西诺克酸的的结合的图。
图3A为示出用不同浓度的花生四烯酸(AA)处理后通过半纯化人5-LO的5-LO产物形成(％)与δ-加西诺克酸浓度的函数关系图。
图3B为示出在花生四烯酸溶液(100μM)或载体(w/o)的存在下5-LO与固定了δ-加西诺克酸的珍珠的结合的图。
图4为δ-amplexichromanol(化合物26)的结构图。
图5为示出腹膜内(i.p.)施用载体、α-amplexichromanol或齐留通并之后通过腹膜内注射酵母聚糖诱导腹膜炎后小鼠中的LTC4水平(ng/ml)的图。
实施例
结合以下实施例，将更好地理解本发明。这些实施例意在代表本发明的具体实施方案，而无意于限制本发明的范围。
材料和方法
一般实验步骤
旋光性在P-2000数字偏振计(Jasco，大邓莫，UK)上记录。UV光谱在Varian Cary50Bio分光光度计(Varian France，雷祖里，法国)上记录。1H和13C NMR以及2D NMR数据在Bruker Avance DRX 500MHz(分别500和125MHz)光谱仪上于CDCl3或CD3COCD3中以TMS作为内标获得。质谱分析在具有倒置结构的JMS-700(JEOL LTD，昭岛，东京，日本)双聚焦质谱仪上进行，以EI或FAB作为电离源。使用色谱分离如采用预填充C18(Interchim，蒙吕松，法国)或硅胶Chromabond快速RS柱(Macherey-Nagel，迪伦，德国)的IntelliFlash 310(Analogix，伯灵顿，USA)的快速色谱及此外用Varian ProStar 210和PrepStar218溶剂输送模块(Agilent，圣克拉拉，CA，USA)与C18Varian柱(5μm；250×21.4mm)的制备型色谱来纯化化合物。
微波辐照实验在monowave 300(Anton Paar，格拉茨，奥地利)中进行。反应在4mL、10mL或30mL玻璃管中进行，玻璃管用Teflon隔膜密封。通过内置的红外温度探头测量微波实验中的反应温度。
植物材料
1998年7月在新喀里多尼亚南部的“Forêt Cachée”地区收集来自Garciniaamplexicaulis的茎皮。标本(LIT-0554)存放在新喀里多尼亚努美阿Laboratoire desPlantes Médicinales(CNRS)(French sui generis Collectivity)。
缩略语
BWA4C：N-[(E)-3-(3-苯氧基苯基)-丙-2-烯基]乙酰异羟肟酸；
Cpd：化合物；
DCM：二氯甲烷；
FAB-MS：快速原子轰击质谱；
eq.：当量；
g：克；
h：小时；
i.p.：腹膜内；
HREIMS：高分辨电子冲击质谱；
L：升；
LPS：脂多糖；
MeOH：甲醇；
MHz：兆赫；
NaBH3CN：氰基硼氢化钠；
NaHCO3：碳酸氢钠；
Na3PO4：磷酸三钠；
Na2SO4：硫酸钠；
mg：毫克；
mL：毫升；
mmol：毫摩尔；
min：分钟；
TMS：三甲基硅烷。
化学实施例
δ-amplexichromanol(化合物26，R异构体)、δ-(Z)-deoxyamplexichromanol(化合物23，R异构体)和γ-加西诺克酸(化合物32，R异构体)的提取和分离：
化合物23、26和32的R异构体的提取和分离在“Antiangiogenic tocotrienolderivatives from Garcinia amplexicaulis”Lavaud，Alexis；Richomme，Pascal；Litaudon，Marc；Andriantsitohaina，Ramaroson；Guilet，David J.Nat.Prod.(2013)，76(12)，2246-2252.DOI:10.1021/np400598y和“A new biphenyl from Clusia melchioriiand a new tocotrienol from C.obdeltifolia”Teixeira，Josanaide S.R.；Moreira，Luciana de M.；Guedes，Maria L.da S.；Cruz，Frederico G.，J.Braz.Chem.Soc.(2006)，17(4)，812-815.DOI:10.1590/S0103-50532006000400027中有述。
简言之，将干燥的Garcinia amplexicaulis茎皮(270g)用3L DCM使用Soxhlet装置提取24小时。减压除去溶剂，得到29.7g提取物。将DCM提取物(20g)在400g硅胶柱上进行快速色谱分离，使用三种溶剂A/B/C(A：DCM，B：DCM/丙酮90:10，C：丙酮)的混合物作为流动相在70mL/min的恒定流速下如下洗脱：100:0:0进行9分钟，100:0:0至50:50:0进行21分钟，50:50:0进行16分钟，50:50:0至0:100:0进行22分钟，0:100:0进行5分钟，90:0:10至80:0:20进行15分钟，80:0:20进行6分钟，80:0:20至50:0:50进行24分钟。该色谱法得到36个级分(按洗脱顺序为F1至F36)，合并F31、F32和F33并在溶剂蒸发后得到4.5g。使用水/甲醇(50:50至35:65 30分钟，35:65 10分钟，35:65至15:85 40分钟，15:85 10分钟，15:85至10:9010分钟，10:90 20分钟，20mL/min)对合并的F31至F33进行反向快速色谱分离(puriflashPF-50C18/150g Interchim)，得到δ-amplexichromanol(化合物26，3.1g)。使用环己烷/EtOAc混合物(95:5至1:1)通过正相真空快速色谱法纯化级分F21(290mg)，得到纯的δ-(Z)-deoxyamplexichromanol(化合物23，61.0mg)。使用环己烷/EtOAc混合物(9∶1至1∶1)通过正相快速色谱法分离级分F23(300mg)，得到9个亚级分(F23-1至F23-9)。收集亚级分F23-7至F23-9并通过RP-18(4g柱，MeOH/H2O混合物)进行快速色谱分离，得到纯的γ-加西诺克酸(化合物32，6.0mg)。
δ-(Z)-deoxyamplexichromanol(化合物23)：淡黄色油状物；[α]22D-17.7°(c0.13，MeOH)：UV(MeOH)λ最大(log ε)296.9(3.53)，259.1(2.68)，206.0(4.58)nm；1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH：1.26(s，3H，H-25)，1.53-1.66(m，2H，H-9)，1.57(s，3H，H-23)，1.58(s.3H，H-24)，1.75-1.83(m，2H，H-3)，1.78(s，3H，H-21)，1.97-2.06(m，2H，H-14)，1.98(m，2H，H-13)，1.98-2.09(m，2H，H-17)，2.06-2.11(m，2H，H-18)，2.10(m，2H，H-10)，2.12(s，3H，H-26)，2.69(t(6.7Hz)，2H，H-4)，4.11(s，2H，H-22)，5.07(t(6.3Hz)，1H，H-15)，5.11(t(6.3Hz)，1H，H-11)，5.27(t(7.2Hz)，1H，H-19)，6.38(t(3.0Hz)，1H，H-5)，6.47(t(3.0Hz)，1H，H-7)，和13C NMR(CDCl3，500MHz)，δC：15.8(C-24)，16.0(C-23)，16.1(C-26)，21.3(C-21)，22.1(C-10)，22.4(C-4)，24.1(C-25)，26.2(C-18)，26.5(C-14)，31.3(C-3)，39.5(C-17)，39.6(C-9)，39.8(C-13)，61.6(C-22)，75.5(C-2)，112.6(C-5)，115.6(C-7)，121.2(C-4a).124.4(C-11)，124.7(C-15)，127.3(C-8)，134.1(C-20)，134.5(C-16)，134.9(C-12)，145.9(C-8a)，147.7(C-6)；HREIMS：m/z411.2895[M-H]-(对于C27H39O3，计算值411.2905)。
γ-Garcinoic acid(化合物32)：淡黄色油状物；[α]23D-8.5°(c 0.06，MeOH)；UV(MeOH)λ最大(log ε)296.0(3.36)，261.0(2.88)，206.0(4.48)nm；1H NMR(CDCl3，500MHz)，δH：1.26(s，3H，H-24)，1.54-1.67(m，2H，H-9)，1.59(s，3H，H-23)，1.59(s，3H，H-24)，1.74(m，2H，H-3)，1.82(s，3H，H-22)，1.97(m，2H，H-13)，2.06(m，2H，H-14)，2.09(m，2H，H-17)，2.11(s，3H，H-26)，2.12(m，2H，H-10)，2.13(s，3H，H-27)，2.28(m，2H，H-18)，2.67(t(6.7Hz)，2H，H-4)，5.12(t(7.0Hz)，1H，H-15)，5.13(t(7.0Hz)，1H，H-11).6.37(s，1H，H-5)，6.87(t(7.4Hz)，1H，H-19)，和13CNMR(CDCl3，500MHz)，δC：11.9(C-26)，11.9(C-27)，12.1(C-22)，15.8(C-24)，15.9(C-23)，22.1(C-10)，22.2(C-4)，24.0(C-25)，26.4(C-14)，27.5(C-18)，31.3(C-3)，38.0(C-17)，39.5(C-13)，39.6(C-9)，75.2(C-2)，112.1(C-5)，118.2(C-4a)，121.6(C-7)，124.4(C-11)，125.1(C-15)，125.8(C-8)，126.8(C-20)，133.7(C-16)，134.8(C-12)，144.9(C-19)，145.6(C-8a)，146.2(C-6)，172.6(C-21)；HREIMS：m/z 463.2821[M+Na]+(对于C28H40O4Na，计算值463.2819)。
制备α-amplexichromanol(化合物1，R异构体)的步骤：
步骤1：化合物4的制备
根据“Tocopherols by hydride reduction of dialkylamino derivatives”，Netscher，Thomas；Mazzini，Francesco；Jestin，Roselyne；Eur.J.Org.Chem.(2007)，1176-1183，DOI：10.1002/ejoc.200600874中描述的步骤制备化合物4。
将N-甲基哌嗪(1.03mL，9.2mmol，19eq)和多聚甲醛(276mg，9.2mmol，19eq)于70℃下加热2小时，然后加到在MeOH(10mL)中的δ-amplexichromanol(200mg，0.48mmol，1eq)中。沸腾回流48小时后蒸发溶剂。向残余物中加入甲基叔丁基醚(20mL)和Na3PO4的饱和水溶液(10mL)，并将混合物搅拌30分钟。分离有机相，用水(3×20mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到290mg化合物4(收率92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δH：1.24(s，3H，H-25)，1.47-1.62(m，2H，H-9)，1.52*(s，3H，H-23)，1.59*(s，3H，H-24)，1.72-1.83(m，2H，H-3)，1.96-1.99(m，2H，H-17)，2.00-2.03(m，2H，H-13)，2.05-2.07(m，2H，H-14)，2.09-2.12(m，2H，H-10)，2.13(s，3H，H-26)，2.19-2.24(m，2H，H-18)，2.29(s，6H，H-31，H-31′)，2.35-2.67(m，16H，H-29，H-29′，H-30，H-30′)，2.74(t(6Hz)，2H，H-4)，3.60(s，2H，H-28)，3.65(s，2H，H-27)，4.08(s，2H，H-21)，4.15(s，2H，H-22)，5.12(t(7.2Hz)，1H，H-15)，5.14(t(7.2Hz)，1H，H-11)，5.55(t(7.2Hz)，1H，H-19)，和13CNMR(125MHz，CD3OD)δC：12.0(C-26)，16.0-16.1(C-23和C-24)，21.2(C-4)，22.3(C-10)，24.3(C-25)，27.1(C-18)，27.6(C-14)，32.7(C-3)，40.2(C-9)，40.3-40.5(C-17和C-13)，45.9(C-31，C-31′)，53.0-53.1(C-29和C-29’)，54.8(C-28)，55.5(C-27)，55.8-55.9(C-30和C-30’)，58.3(C-22)，65.6(C-21)，75.5(C-2)，118.5(C-5)，121.1(C-7)，121.3(C-4a)，125.7-125.8(C-15和C-11)，126.5(C-8)，130.7(C-19)，135.5-135.9(C-16和C-12)，139.3(C-20)，145.8(C-8a)，151.7(C-6)。
FAB-MS：m/z 653.4992[M+H]+，(对于C39H65N4O4，计算值653.5000)。
步骤2：α-amplexichromanol(化合物1，R异构体)的制备
将在戊醇(2mL)中的化合物4(125mg，0.192mmol，1eq)和NaBH3CN(240mg，3.84mmol，20eq)在微波下于150℃下辐照15分钟。然后加入10％的HCl水溶液(50mL)，并将混合物搅拌3小时。用Et2O(3×50mL)提取水相，合并有机相，依次用NaHCO3的饱和水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂后得到88mg粗物质。使用DCM/MeOH(85∶15)的制备型色谱(SiO2)产生α-amplexichromanol(化合物1)(52mg，收率60％)。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δH：1.24(s，3H，H-25)，1.50-1.64(m，2H，H-9)，1.59*(s，3H，H-23)，1.60*(s，3H，H-24)，1.74-1.86(m，2H，H-3)，1.98-2.01(m，4H，H-13，H-17)，2.06-2.09(m，2H，H-14)，2.09(s，6H，H-26，H-28)，2.13(s，3H，H-27)，2.15-2.20(m，4H，H-10，H-18)，2.60(t(6.9Hz)，2H，H-4)，3.57(t，(5.6Hz)，1H，OH-21)，3.65(t(5.6Hz)，1H，OH-22)，4.09(s，2H，H-21)，4.17(s，2H，H-22)，5.11(t(7.2Hz)，1H，H-15)，5.16(t(7.2Hz)，1H，H-11)，5.47(t(7.2Hz)，1H，H-19)，6.48(s，1H，OH)，和13C NMR(125MHz，CD3COCD3)δC：10.8(C-28)，11.0(C-30)，11.7(C-26)，15.9-16.0(C-23和C-24)，20.3(C-4)，21.9(C-10)，23.1(C-25)，25.6(C-18)，26.2(C-14)，31.4(C-3)，38.9(C-9)，39.3(C-17)，39.4(C-13)，57.9(C-22)，64.9(C-21)，73.7(C-2)，116.8(C-4a)，119.5(C-5)，121.4(C-8)，122.0(C-7)，124.2-124.5(C-11和C-15)，126.7(C-19)，134.3(C-16)，134.3(C-12)，139.1(C-20)，144.9(C-8a)，145.3(C-6)。
HRESIMS：m/z479.3126[M+Na]+，(对于C29H44O4Na，计算值479.3132)。
制备β-amplexichromanol(化合物9，R异构体)的步骤：
步骤1：化合物15的制备
使用N-甲基哌嗪(192mg，1.68mmol，3eq)、多聚甲醛(51mg，1.68mmol，3eq)和δ-amplexichromanol(236mg，0.56mmol，1eq)进行与对化合物4所述相同的步骤，得到化合物15(280mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δH：1.23(s，3H，H-25)，1.49-1.63(m，2H，H-9)，1.59(s，6H，H-23，H-24)，1.71-1.85(m，2H，H-3)，1.96-2.01(m，2H，H-13)，1.96-2.01(m，2H，H-17)，2.06-2.09(m，2H，H-14)，2.07(s，3H，H-26)，2.11-2.20(m，2H，H-10)，2.11-2.20(m，2H，H-18)，2.22(s，3H，H-30)，2.65(t(6.9Hz)，2H，H-4)，3.63(s，2H，H-27)，4.10(s，2H，H-21)，4.17(s，2H，H-22)，5.12(t(7.2Hz)，1H，H-15)，5.15(t(7.2Hz)，1H，H-11)，5.47(t(7.2Hz)，1H，H-19)，6.39(s，1H，H-7)，和13C NMR(125MHz，CD3COCD3)δC：15.9(C-24)，16.1(C-26)，16.3(C-23)，21.1(C-4)，22.8(C-10)，24.1(C-25)，26.7(C-18)，27.2(C-14)，32.3(C-3)，39.7(C-9)，40.3(C-17)，40.5(C-13)，46.1(C-30)，53.1(C-28，C-28′)，55.8(C-29，C-29′)，56.7(C-27)，58.9(C-22)，65.9(C-21)，74.7(C-2)，117.0(C-5，C-7)，119.8(C-4a)，125.2(C-15)，125.5(C-11)，126.4(C-8)，127.6(C-19)，135.3-135.4(C-12和C-16)，140.2(C-20)，145.2(C-8a)，151.5(C-6)。
FAB-MS m/z541.3992[M+H]+，(对于C33H53N2O4，计算值541.3999)。
步骤2：化合物β-amplexichromanol(化合物9)的制备
使用化合物15(200mg，0.37mmol，1eq)和NaBH3CN(232mg，3.7mmol，10eq)在戊醇(2mL)中进行与对化合物1所述相同的步骤，得到δ-amplexichromanol(化合物9，115mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δH：1.24(s，3H，H-25)，1.50-1.64(m，2H，H-9)，1.59*(s，6H，H-23)，1.60*(s，3H，H-24)，1.74-1.86(m，2H，H-3)，1.96-2.01(m，2H，H-13)，1.96-2.01(m，2H，H-17)，2.04(s，3H，H-27)，2.05(s，3H，H-26)，2.09(m，2H，H-14)，2.12-2.20(m，2H，H-10)，2.12-2.20(m，2H，H-18)，2.60(t(6.9Hz)，2H，H-4)，3.62(t(5.6Hz)，1H，OH-21)，3.70(t(5.6Hz)，1H，OH-22)，4.10(s，2H，H-21)，4.18(s，2H，H-22)，5.13(t(7.2Hz)，1H，H-15)，5.16(t(7.2Hz)，1H，H-11)，5.47(t(7.2Hz)，1H，H-19)，6.51(s，1H，H-7)，7.38(s，1H，OH)，和13CNMR(125MHz，CD3COCD3)δC：11.2(C-26)，15.9(C-27)，16.1(C-23，C-24)，21.3(C-4)，22.9(C-10)，24.2(C-25)，26.6(C-18)，27.2(C-14)，32.3(C-3)，39.8(C-9)，40.3(C-17)，40.4(C-13)，58.5(C-22)，65.9(C-21)，74.6(C-2)，123.7(C-8)，115.9(C-7)，120.2(C-5)，121.0(C-4a)，125.2(C-15)，125.5(C-11)，127.8(C-19)，135.2-135.3(C-12和C-16)，140.1(C-20)，145.7(C-8a)，148.1(C-6)。
FAB-MS m/z 442.3095[M]+，(对于C28H42O4，计算值442.3078)。
生物学实施例
实施例1：人5-脂氧合酶(5-LO)与δ-加西诺克酸(化合物27-参考化合物)的结合
本实验的目的在于证明5-LO对δ-加西诺克酸(GA)具有良好的结合亲和力。
为此目的，形成两个组：
-由其上在表面处固定了苯氧基丁酸的珍珠组成的对照物(ctrl)；和
-由其上在表面处固定了δ-加西诺克酸的珍珠( AF Amino 650)组成的样品(GA-Toyo)。
然后，向每一组珍珠上加入包含人半纯化5-LO的溶液。
如前所述(Koeberle，Biochem.Pharmacol.2009May 1；77(9)：1513-21)在大肠杆菌(E.coli)中表达人5-LO并通过ATP亲和色谱法半纯化。
将δ-加西诺克酸(30mg)或苯氧基丁酸(12.3mg)溶解于pH 4至6的甲醇/H2O(98/2)中。加入经洗涤的Toyopearl AF Amino 650树脂(500μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC，40mg)，并将混合物于室温下温育48小时。定期控制pH并重新调节至pH 5。洗涤固定有δ-加西诺克酸的树脂(GA-Toxo)和固定有苯氧基丁酸的树脂(ctrl)并贮存于4℃下的甲醇/水(20/80)中。
为研究5-LO与GA-Toyo和对照物的结合，将经洗涤并沥干的树脂加到含有100μg奶粉和0.01％triton X-100的结合缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4，200mM NaCl，1mM EDTA；500μl)中并在4℃下于旋转下温育1小时。然后，加入人半纯化5-LO(大约5μg)并继续温育1小时。在用结合缓冲液彻底洗涤树脂后，通过加热至96℃5分钟使结合的蛋白质溶解于缓冲液(50μl，2×)中。通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白质，并如前所述通过Western印迹法(Pergola:Proc Natl Acad Sci U S A.2008Dec 16；105(50):19881-6)检测5-LO。对印迹进行密度计法分析并进行背景校正。
结果呈现在图2中并显示5-LO与GA-Toyo珍珠的结合是与对照物的两倍。
因此，该结果证实δ-加西诺克酸直接与酶5-LO结合。
实施例2：δ-加西诺克酸(化合物27-参考化合物)在5-LO上的结合位点
在第一种方法中，测量在不同浓度的花生四烯酸(5；20；40或80μM)的存在下5-LO产物形成与人重组5-LO上加西诺克酸浓度(0；0.01；0.03；0.1；0.3或1μM)的函数关系。
在培养基中不含加西诺克酸的情况下，5-LO产物形成被视为100％(参考)。
结果(图3A)显示：
-培养基中加西诺克酸浓度低于1μM时，5-LO产物形成被部分抑制；
-培养基中加西诺克酸浓度为1μM时，5-LO产物形成被完全抑制；
-培养基中不同浓度的花生四烯酸的存在不会影响加西诺克酸对5-LO产物形成的抑制。
在第二种方法中，研究在花生四烯酸的存在下加西诺克酸与5-LO之间的结合。目的在于评价加西诺克酸与酶的常规底物之间的竞争。
为此目的，使用固定在(GA-TOYO)上的加西诺克酸并测量结合到GA-TOYO的5-LO的密度。该实验在不存在花生四烯酸(w/o)或存在浓度为100μM的花生四烯酸的情况下实现。
结果呈现在图3B中。
在不存在AA(即，w/o柱)的情况下，通过5-LO与固定的加西诺克酸的结合得到的5-LO密度被视为100％(参考)。
在存在AA(100μM)的情况下，如果AA与加西诺克酸竞争，则5-LO密度预计低于100％。
5-LO的结合不受缓冲液中AA浓度的影响。
因此，这些结果突出表明，加西诺克酸不与花生四烯酸竞争结合5-LO。这些结果显示，加西诺克酸是5-LO的非竞争性抑制剂。
实施例3：δ-amplexichromanol(化合物26)对促炎介质的形成的影响
慢性气道病症与慢性炎症性疾病有关。因此，需要开发能够减少促炎介质的形成的替代治疗。
本实验的目的在于显示本发明的生育三烯酚衍生物减少促炎介质如IL-1β、TNF-α和IL-8的形成。
在本研究中，生育三烯酚衍生物为δ-amplexichromanol(化合物26)。其结构呈现在图4中。
首先，向受刺激的单核细胞中加入不同浓度的δ-amplexichromanol(0.1；1和10μM)。
其次，用脂多糖(LPS，10ng/ml进行4至18小时)刺激单核细胞以诱导促炎细胞因子的形成。
最后，通过ELISA测量所产生的促炎细胞因子水平。使用***(1μM)作为对照。
结果呈现在表2和3中。
表2
a不抑制。
表3
将新分离的嗜中性粒细胞(1×107/ml)与试验化合物在37℃下预温育15分钟。然后，通过单独加入2.5μM Ca2+-离子载体A23187或者A23187加20μM花生四烯酸(AA)引发5-LO产物形成。在37℃下10分钟后用1ml甲醇停止反应。如所述(Werz:Blood 2002，99，1044-1052)提取主要的5-LO代谢物(LTB4及其所有反式异构体和5-H(P)ETE)并通过HPLC分析。未测定半胱氨酰-LT C4、D4和E4以及LTB4的氧化产物。
将人重组5-LO与试验化合物在4℃下预温育10分钟并在37℃下预热30秒。通过加入2mM CaCl2和20μM花生四烯酸引发5-LO产物形成。在37℃下10分钟后，通过加入1ml冰冷的甲醇终止反应。如所述(Koeberle:Biochem.Pharmacol.2009，77，1513-1521)通过RP-HPLC分析形成的5-LO代谢物(LTB4的所有反式异构体和5-H(P)ETE)。
结果
表2的结果显示，在10μM下的δ-amplexichromanol比对照物***更有效地减少促炎细胞因子的释放。
表3的结果确认，δ-amplexichromanol是人重组5-LO和嗜中性粒细胞中5-LO产物形成的强效抑制剂。
实施例4：α-amplexichromanol和生育三烯酚衍生物对人重组5-LO活性和嗜中性粒细胞5-LO产物形成的影响
本研究的目的在于显示本发明的化合物选择性且非竞争性地抑制5-脂氧合酶(5-LO)和抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成的能力。
BWA4C是5-LO的选择性抑制剂并抑制炎症中涉及的白三烯B4(LTB4)的合成。在这些实验中，使用BWA4C作为阳性对照化合物。
使用δ-加西诺克酸作为参考化合物。
生物学结果呈现在表4中。
表4
这些结果显示，本发明的生育三烯酚衍生物是比δ-加西诺克酸更强效的嗜中性粒细胞5-LO产物形成抑制剂。此外，本发明的化合物具有有效抑制人重组5-LO的特征。
实施例5：α-amplexichromanol(化合物1)与相比对LTC4形成的影响
目的在于显示，与商业产品齐留通相比，具有ω-氧化侧链的生育三烯酚衍生物减少白三烯C4(LTC4)的效力。在此研究中，生育三烯酚衍生物为α-amplexichromanol(化合物1)。
在经用α-amplexichromanol或齐留通预处理的小鼠中使用酵母聚糖来触发腹膜炎，α-amplexichromanol或齐留通各自为10mg/kg的剂量。于酵母聚糖注射后30分钟时测量腹膜渗出物中的所得LTC4水平。
详细方案：
在腹膜内注射酵母聚糖(0.5ml在0.9重量/体积％盐水中的2mg/ml混悬剂)之前30分钟时腹膜内施用α-amplexichromanol(10mg/kg)或载体(0.5ml含2％DMSO的0.9％盐水溶液)。通过在指定的时间点吸入CO2、然后用3ml冷的PBS(pH 7.4)进行腹腔灌洗使小鼠死亡。收集渗出物。在对渗出物进行离心分离(18000×g，5分钟，4℃)后，根据制造商的说明书通过酶免疫测定法(Enzo Life Sciences GmbH，罗拉赫，德国)分析上清液中半胱氨酰-LT的量。
结果(图5)显示，由基于α-amplexichromanol的治疗产生的LTC4水平与由齐留通获得的LTC4水平相同。
因此，具有ω-氧化侧链的生育三烯酚衍生物能够取得与目前可得的哮喘药物相同的减少LTC4的效力。这些结果表明，生育三烯酚衍生物可以是目前可得药物的良好替代品。
实施例6：肝毒性试验
目的在于评价由本发明的生育三烯酚衍生物对肝脏造成的潜在毒性。
方案
在补充有2mM glutamax、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、10％Hyclone胎牛血清、5μg/mL胰岛素和50mM氢化可的松半琥酯的Williams’E培养基中以2.6×104个细胞/cm2的密度接种细胞。在2周后融合时，将细胞转移到补充有1.7％二甲基亚砜的相同培养基中再保持2周以获得含有等比例的肝细胞样细胞和祖细胞/原始胆管样细胞的融合分化培养物。使用这些分化的肝细胞培养物进行分析测定。
然后，将细胞暴露于补充了含有0.2％二甲基亚砜的2％Hyclone胎牛血清的Williams’E培养基中的生育三烯酚衍生物48小时。
研究四种生育三烯酚衍生物：
1.α-amplexichromanol(化合物1)；
2.β-amplexichromanol(化合物9)；
3.γ-amplexichromanol(化合物34)；
4.deoxyamplexichromanol(化合物33)。
Amplexichromanol为具有带有二醇的ω-氧化侧链的生育三烯酚衍生物。deoxyamplexichromanol为具有仅带有一个醇官能团的ω-氧化侧链的生育三烯酚衍生物。
与齐留通进行比较。
结果呈现在表5中。
表5
结果显示，对于约0.1、1或10μM的浓度，每种生育三烯酚衍生物均维持肝细胞数并与从齐留通获得的结果相似。
因此，本研究证实生育三烯酚衍生物不会对肝脏造成任何毒性。

Claims (12)

1.一种通式(IV)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
*代表相应的式(IV)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的生育三烯酚衍生物，其中所述生育三烯酚衍生物为(R)-对映体。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的生育三烯酚衍生物，其中R2为CH3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生育三烯酚衍生物，其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)。
5.根据权利要求1所述的生育三烯酚衍生物，其选自：
-化合物1
或
-化合物9
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的生育三烯酚衍生物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料。
7.一种药物，所述药物包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的生育三烯酚衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
8.一种通式(III)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗5-LO介导的疾病，
其中：
*代表相应的式(III)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；
R1为H或烷基；优选地，R1为H或C1至C6烷基；更优选地，R1为CH3；
R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；
R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和
其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基；
前提条件是式(III)的化合物不为δ-加西诺克酸。
9.根据权利要求8所述用途的生育三烯酚衍生物，其中所述5-LO介导的疾病选自慢性气道病症和/或皮肤病。
10.根据权利要求8或权利要求9所述用途的生育三烯酚衍生物，其中所述5-LO介导的疾病为哮喘。
11.根据权利要求8或权利要求9所述用途的生育三烯酚衍生物，其中所述5-LO介导的疾病为特应性皮炎。
12.根据权利要求8至11中任一项所述用途的生育三烯酚衍生物，其中所述生育三烯酚衍生物抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成。
CN201680049662.5A 2015-08-27 2016-08-26 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法 Active CN108349929B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15182827.4 2015-08-27
EP15182827 2015-08-27
PCT/EP2016/070204 WO2017032881A1 (en) 2015-08-27 2016-08-26 Tocotrienol derivatives, pharmaceutical composition and method of use in 5-lipoxygenase related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108349929A true CN108349929A (zh) 2018-07-31
CN108349929B CN108349929B (zh) 2022-01-11

Family

ID=54056082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680049662.5A Active CN108349929B (zh) 2015-08-27 2016-08-26 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10494357B2 (zh)
EP (1) EP3341366B1 (zh)
JP (2) JP6853982B2 (zh)
CN (1) CN108349929B (zh)
CA (1) CA2996706C (zh)
WO (1) WO2017032881A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1032935A (zh) * 1987-11-04 1989-05-17 默里尔多药物公司 氟化花生四烯酸衍生物
WO2000072862A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 Ocean Spray Cranberries, Inc. Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof
US20060193797A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Galileo Pharmaceuticals, Inc Chroman derivatives as lipoxygenase inhibitors
CN1863525A (zh) * 2003-08-08 2006-11-15 俄亥俄州州立大学研究基金会 生育三烯酚的保护性和治疗性用途
US20150073044A1 (en) * 2008-09-19 2015-03-12 Purdue Research Foundation Long-chain carboxychromanols and analogs for use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135368A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 The Trustrees Of Columbia University In The City Of New York Olfactory identification tests for cognitive diseases and disorders
US8822529B2 (en) 2008-09-19 2014-09-02 Purdue Research Foundation Long-chain carboxychromanols and analogs for use as anti-inflammatory agents
EP3265719B1 (en) * 2015-03-05 2018-09-19 Philips Lighting Holding B.V. A light emitting apparatus

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1032935A (zh) * 1987-11-04 1989-05-17 默里尔多药物公司 氟化花生四烯酸衍生物
WO2000072862A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 Ocean Spray Cranberries, Inc. Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof
CN1863525A (zh) * 2003-08-08 2006-11-15 俄亥俄州州立大学研究基金会 生育三烯酚的保护性和治疗性用途
US20060193797A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Galileo Pharmaceuticals, Inc Chroman derivatives as lipoxygenase inhibitors
JP2008531558A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
US20150073044A1 (en) * 2008-09-19 2015-03-12 Purdue Research Foundation Long-chain carboxychromanols and analogs for use as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXIS LAVAUD，ET AL.: "A tocotrienol series with an oxidative terminal prenyl unit from Garcinia amplexicaulis", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
ALEXIS LAVAUD，ET AL.: "Antiangiogenic Tocotrienol Derivatives from Garcinia amplexicaulis", 《J. NAT. PROD.》 *
KENJI TERASHIMA，ET AL.: "Powerful Antioxidative Agents Based on Garcinoic Acid from Garcinia Kola", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ZIYING JIANG,ET AL.: "Natural Forms of Vitamin E and 13"-Carboxychromanol, a Long-Chain Vitamin E Metabolite, Inhibit Leukotriene Generation from Stimulated Neutrophils by Blocking Calcium Influx and Suppressing 5-Lipoxygenase Activity, Respectively", 《THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3341366A1 (en) 2018-07-04
US20190144413A1 (en) 2019-05-16
CA2996706C (en) 2023-09-26
CN108349929B (zh) 2022-01-11
JP6853982B2 (ja) 2021-04-07
EP3341366B1 (en) 2020-01-01
WO2017032881A1 (en) 2017-03-02
CA2996706A1 (en) 2017-03-02
JP2021020966A (ja) 2021-02-18
US10494357B2 (en) 2019-12-03
JP2018528202A (ja) 2018-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ding et al. (+)-12α-Hydroxysophocarpine, a new quinolizidine alkaloid and related anti-HBV alkaloids from Sophora flavescens
US6210680B1 (en) Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency
MX2012001010A (es) Compuestos, composiciones y metodos para proteger la salud cerebral en trastornos neurodegenerativos.
JP2009522239A (ja) トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用
JP6302102B2 (ja) ベニコウジカビ（ｍｏｎａｓｃｕｓ ｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）から単離された化合物、その調製方法及び使用
WO2017220041A2 (zh) 苯扎贝特的药物组合物及其在类风湿性关节炎中的应用
Yin et al. (+)-and (–)-Corydecumbenines A and B, two pairs of novel quaternary protoberberine alkaloid cycloadduct enantiomers with anti-neuroinflammatory and neuroprotective activities from the rhizomes of Corydalis decumbens
WO2017151947A1 (en) 4-azapodophylotoxins compounds
WO2011140334A2 (en) Compounds, methods of making or identifying compounds, and uses thereof
CN108349929A (zh) 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法
CA2909280C (en) Chromone alkaloid dysoline for the treatment of cancer and inflammatory disorders
WO2019052477A1 (zh) 丹参酮类化合物及其用于治疗血管瘤的用途
JPH0952899A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
CN109180632A (zh) 一种从雷公藤中分离出的新化合物及其制备方法和医药用途
KR20050029785A (ko) 신규 세라마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
EP3847163B1 (en) Bioactive compound
CN115160332B (zh) 一种间苯三酚类化合物及其制备方法和应用
KR101093778B1 (ko) 치매의 예방 또는 치료용 조성물
CN110882239B (zh) 萜内酯类化合物的镇痛用途
CN108069904B (zh) 7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮化合物、单晶及其用途
KR20230150712A (ko) 아퀼라리아 말렉센시스 추출물 유래의 후물린-타입 신규 화합물 및 이의 용도
JPH04182446A (ja) ベンゼン誘導体
KR20140133725A (ko) 솔잎 추출물로부터 분리된 화합물들을 함유하는 인체 파필로마바이러스(hpv) 억제 및 암질환 예방과 치료용 조성물
JP2004161728A (ja) ナキテルピオシン誘導体及びこれを有効成分とする抗癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant