CN108348531A - 具有***受体α抑制作用的***受体β部分激动剂及使用该***受体β部分激动剂的妇科疾病治疗剂 - Google Patents

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中尾健一郎
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Abstract

本发明提供子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等***依赖性的妇科疾病的治疗药。使用由下述结构式(a)表示的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物作为有效成分。

Description

具有***受体α抑制作用的***受体β部分激动剂及使用 该***受体β部分激动剂的妇科疾病治疗剂
技术领域
本发明涉及一种具有***受体α抑制作用的***受体β部分激动剂以及使用该***受体β部分激动剂的妇科疾病治疗剂。
背景技术
作为器质性妇科疾病，存在***、***等异常导致的疾病。例如，可举例子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症。
作为这种疾病的治疗，已知作为药部疗法的***激动剂(GnRH激动剂)的给药，但因存在骨盐量减少、卵巢功能障碍症状等副作用而造成使用时间受到限制，由于尚无能够长期使用的妇科疾病治疗药，因此，目前外科切除等手术疗法仍是第一选择。
因此，作为妇科疾病的治疗药，要求抑制异位性的子宫内膜组织的增殖、抑制或改善子宫肌瘤、子宫腺肌症等的能够长期使用的药剂。另外，也要求缓解伴随这些妇科疾病的下腹部痛、腰痛等疼痛。
以往，作为拮抗性地抑制***与受体结合的药剂，从1980年代开始，在国内，他莫昔芬(注册商标：nolvadex)以乳腺癌作为适应症来使用。然而，就该药剂而言，存在自身引起子宫内膜癌、子宫肉瘤或子宫内膜异位症的报告，不会在包括子宫内膜异位症的***依赖性疾病的治疗中使用。需要说明的是，该药剂对子宫内膜的增殖作用的作用机制为对***受体具有内源性的部分激动剂作用。
接着，批准了氟维司琼(注册商标：Faslodex)作为绝经后乳腺癌的治疗剂。该药剂与他莫昔芬不同，对***受体未表现出内源性的部分激动剂作用。然而，由于该药剂不仅消化道吸收率低，而且静脉给药的半衰期也短，因此，需要以高容量给药到肌肉内，其剂型为肌肉注射制剂。因此，不作为用于治疗***依赖性疾病的口服药使用。
另外，作为选择性***受体调节剂(以下，有时也简称为“SERM”。)，批准了雷洛昔芬(注册商标：Evista)以治疗骨质疏松症作为适应症。然而，该药剂是以通过***受体部分激动剂的作用使骨量增加为作用机制的骨质疏松症治疗药，不用于***依赖性疾病的治疗，例如，不用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等基于异位性的子宫内膜组织的增殖的妇科疾病的治疗。
作为另一选择性***受体调节剂，已知作为乳腺癌治疗剂开发的(7α)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧]-7-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐(参照专利文献1和2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/058919号；
专利文献2：国际公开第1999/033859号。
非专利文献
非专利文献1：Clinical Cancer Research,vol.11,315-322,2005；
非专利文献2：Metabolism and Disposition,vol.34(2),331-338,2006；
非专利文献3：BBRC,vol.312,656-662,2003；
非专利文献4：Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,vol.30,456-470,2005；
非专利文献5：Clinical Cancer Research,vol.10,5425-5431,2004；
非专利文献6：Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,vol.104,352-359,2009；
非专利文献7：Annals of Oncology,vol.714,1-6,2009。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等***依赖性的妇科疾病的治疗药。
解决问题的技术方案
本发明人对上述问题进行了精心研究，结果非常意外地发现：以治疗乳腺癌为目的合成且已进行临床研究的由下述结构式(a)表示的化合物作为***受体α抑制β部分激动剂发挥作用，其对***依赖性的妇科疾病具有优异的治疗效果，从而完成了本发明。
本发明提供以下(1)～(3)的具体实施方式。
(1)由下述结构式(a)表示的***受体α抑制β部分激动剂。
化学式1
(2)含有如上述(1)所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物作为有效成分的妇科疾病治疗剂。(3)如上述(2)所述的妇科疾病治疗剂，所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症。
另外，本发明提供以下(4)～(8)的具体实施方式。
(4)妇科疾病的治疗方法、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的治疗方法以及绝经前患者的子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的治疗方法，其特征在于，以上述(1)所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物为有效成分进行给药。
(5)妇科疾病的缓解方法、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的缓解方法以及绝经前患者的子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的缓解方法，其特征在于，以上述(1)所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物为有效成分进行给药。
(6)用于治疗妇科疾病、用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症以及用于治疗绝经前患者的子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的上述(1)所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物的使用。
(7)用于制造妇科疾病的治疗用药剂、用于制造子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的治疗用药剂以及用于制造绝经前患者的子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症的治疗用药剂的上述(1)所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物的使用。
(8)含有上述(1)和(2)所述的***受体α抑制β部分激动剂作为有效成分的各种口服制剂。
发明效果
根据本发明，能够提供用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等***依赖性的妇科疾病的药剂。
附图说明
图1是表示实施例的大鼠子宫内膜异位症模型的移植子宫片的照片。
图2是表示实施例的促进子宫内膜移植片的抑制血管生成相关PEDF基因表达的作用的图。
图3是表示实施例的抑制子宫内膜移植片的炎症相关IL-6基因表达的作用的图。
具体实施方式
下面，对本发明的实施方式进行详细地说明，以下的实施方式是用于说明本发明的示例，本发明并不限定于此，在不脱离本发明要旨的范围内，能够任意地变更来实施。需要说明的是，在本说明书中，例如“1～100”的数值范围的表述包含其上限值“1”和下限值“100”两者。另外，其他数值范围的表述也相同。
(***受体α抑制、***受体β部分激动剂)
本发明中使用的由下述结构式(a)表示的化合物具有口服活性，具有***受体α抑制作用以及***受体β部分激动剂的作用。
化学式2
本发明中使用的由上述结构式(a)表示的化合物能够以游离体、药学上可接受的盐或其水合物的形式使用。作为药学上可接受的盐，没有特别的限定，可举例盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等有机酸盐等，其中，优选有机酸盐，更优选柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐，进一步优选为柠檬酸盐(以下，有时将该化合物的柠檬酸盐简称为“SR16234”。)。
本发明中使用的由上述结构式(a)表示的化合物、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物，例如能够按照专利文献1和2中记载的方法制造。
如后述的实施例所示，由上述结构式(a)表示的化合物、其药学上可接受的盐以及这些物质的水合物，具有抑制异位性的子宫内膜组织的增殖的作用，该抑制增殖的作用长期稳定。另外，能够口服给药，毒性弱，绝经前患者也能够安全使用。因此，本发明的药剂作为子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等***依赖性的妇科疾病的治疗剂特别有用。
(妇科疾病治疗剂)
本发明的妇科疾病治疗剂至少含有由上述结构式(a)表示的化合物、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物作为有效成分。根据需要，本发明的妇科疾病治疗剂也可以含有其他成分。作为其他成分，没有特别的限定，可举例稳定剂、界面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、基材、吸附剂、矫味剂、结合剂、助悬剂、抗氧化剂、光亮剂、包衣剂、增香剂、香料、润湿剂、湿润调整剂、消泡剂、胶溶剂、冷却剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、pH调节剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、粘合增强剂、粘稠剂、增稠剂、发泡剂、赋形剂、分散剂、推进剂、崩解剂、崩解辅助剂、芳香剂、干燥剂、防腐剂、保存剂、无痛化剂、溶剂、溶解剂、增溶剂、增塑剂等的药品添加剂。
对于本发明的妇科疾病治疗剂的给药方式而言，只要根据患者的年龄、体重、疾病、症状及其程度等适当选择即可，没有特别的限定。例如，可举例片剂(包括舌下片以及口腔崩解片)、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆(包括干糖浆)、凝胶剂、胶囊剂(包括软胶囊以及硬胶囊)等的口服给药；注射剂(皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂等)、栓剂(包括直肠栓剂以及***栓剂)、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等的非口服给药。这些制剂可以为速释制剂、缓释制剂等控释制剂。其中，从用药简便且容易遵守服药依从性而且也容易低成本化的观点出发，优选口服给药的口服制剂。作为口服制剂，优选片剂、溶液剂、糖浆，更优选片剂。
对于本发明的妇科疾病治疗剂的给药量而言，根据患者的年龄、性别、体重、疾病、症状及其程度等适当决定。只要是药学有效量，就没有特别的限定，以由上述结构式(a)表示的化合物的游离体换算计，口服制剂优选为0.05～20mg/kg体重的范围，更优选为0.06～18mg/kg体重，进一步优选为0.07～17mg/kg体重的范围，非口服制剂优选为0.001～10mg/kg体重的范围，更优选为0.002～9mg/kg体重的范围，进一步优选为0.003～8mg/kg体重的范围。
此外，本发明的妇科疾病治疗剂能够分一次或几次给药。在这种情况下，每天的给药量通常为0.1～5000mg/kg，优选单次给药或分次给药。
在制备本发明的妇科疾病治疗剂时，能够配合本领域中公知的添加剂，另外，还能够应用本领域中公知的方法例如日本药典第十六改正版中记载的方法等。例如，当制备口服用固形制剂时，在有效成分中加入赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，按照常规方法进行成型、造粒、胶囊化等，从而能够制造包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。另外，当制备口服用液状制剂时，在有效成分中加入精制水、乙醇等溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等后，按照常规方法进行配液分包装等，从而能够制造内服液剂、糖浆等。进一步地，当制备注射剂时，在有效成分中添加pH调整剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等后，按照常规方法进行无菌封入等到容器内，从而能够制造皮下、肌肉内、静脉内用注射剂等。另外，当制备直肠栓剂时，在有效成分中加入赋形剂、界面活性剂等后，按照常规方法进行混和以及成型等，从而能够制成制剂。在制备成软膏剂例如膏、霜以及凝胶的形式时，只要在有效成分中配合白凡士林、石蜡等基剂、稳定剂、润湿剂、对羟基苯甲酸甲酯等保存剂等，按照常规方法进行混合等即可。另外，当制备贴剂时，只要通过常规方法将上述软膏、霜、凝胶、膏等涂布在织布、无纺布、塑料膜等支撑体上即可。
本发明的妇科疾病治疗剂以***依赖性的妇科疾病为对象。如上所述，由于其具有抑制异位性的子宫内膜组织的增殖的作用，因此，优选以子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症为对象，由于其毒性弱，因此绝经前患者也能够安全使用。另外，也能够缓解或治疗这些疾病导致的月经过多、非典型生殖器出血、痛经、压迫症状等症状。
实施例
下面，基于各种试验结果进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例任何限定。
(试验例1：抑制子宫内膜异位症的作用的确认)
＜子宫内膜异位症模型的制备＞
[1]摘除卵巢
1.镇痛剂处置
将盐酸丁丙诺啡(Lepetan注射液0.3mg，大冢制药株式会社，使用时用生理盐水溶液将0.2mg/mL溶液稀释至6.7倍而形成0.03mg/mL溶液)以0.0024mg/body(0.08mL/body)的给药量在大鼠的背部皮下给药。给药期间为2天，是指在制备模型日的制备模型前后的2次以及制备第二天的1天2次。此外，0.0024mg/body的给药量满足对于体重250g(制备模型时的估计体重：180～240g)的大鼠而言，推荐用量为0.01mg/kg(0.0096mg/kg)。
2.摘除卵巢的方法
在2％异氟烷的吸入麻醉的情况下，将大鼠的左右的腹侧部(手术部)剃毛，切开一侧腹侧部的皮肤。剥离肌层后，用牵开器牵开肌层，包括卵巢周围的脂肪组织在内向体外突出，用丝线(灭菌后的缝合线)将输卵管的部位结扎后，包括脂肪组织在内摘除卵巢。用丝线(灭菌后的缝合线)缝合剥离的肌层以及腹膜的一个部位，在手术部添加作为抗生素的卡那霉素溶液(明治制果药业株式会社(Meiji Seikaファルマ株式会社)，用注射用水将硫酸卡那霉素注射液1000mg“明治”稀释为5mg/mL而得到的溶液)。切开的皮肤用丝线(灭菌后的缝合线)缝合。另外，相反侧的卵巢也同样地摘除。此外，在施行手术时使用灭菌手套，手术工具使用通过高压灭菌器以及珠灭菌器灭菌后的工具。手术部位用电剪刀剃毛后，用碘酒消毒，用灭菌敷布和覆布覆盖。
3.E2处置
从摘除卵巢日的摘除卵巢后2周，每天在大鼠的背部皮下给药E2(β-***，3μg/mL·只)。另外，从模型制造日的模型制造后，同样地给药E2(3μg/mL·只)4周。
[2]分组以及制造模型
1.分组
从摘除卵巢日(从0天起算)13天后，以使在分组日的体重在各组内均匀的方式分为4组(N＝8)。另外，将除了分组以外的动物全部分到空白对照组。
2.制造模型的方法
在分组的第二天，按照将弗农(Vernon)等的方法改变了一部分而成的“Uchiide”等的方法，进行制造模型。使大鼠处于2％异氟烷的吸入麻醉的状态下，沿正中线打开腹部，摘除右侧的子宫角，除去摘除的子宫角的脂肪组织，沿纵轴二等分。沿横轴切开子宫角，切出两个约5mm×5mm的切片。对于切出的子宫切片而言，将腹腔的浆膜面与子宫内膜面合起来，用可吸收线(6-0，PDS-II，美国强生爱惜康公司(ETHICON))缝合四角，在左右腹壁各移植一个子宫切片。为了防止腹腔内粘连，用生理盐水溶液(大冢制药株式会社工厂)洗涤。接着，用可吸收线(4-0，单乔，美国强生爱惜康公司(ETHICON))缝合腹壁筋膜，用丝线(4-0，可吸收缝合线(MONOCRYL)，美国强生爱惜康公司(ETHICON))缝合皮肤。
[3]空白对照组的组织采取以及湿重测定
1.解剖
在制造模型日的前一天(分组日)，在2％异氟烷的吸入麻醉的情况下，切开腹部。然后，用注射筒从腹部大静脉采取约5mL血，将采取的血液5mL置于泰尔茂无菌真空采血管(EDTA-2K)中，采取后，切开腹部大动脉以及腹部大静脉，放血致死。然后，摘除右子宫角，制备两个切片(约5mm×5mm)，从位于移植部位的左右腹壁(肌层和腹膜)摘除切片(约5mm×5mm)。接着，测定各切片和腹壁的湿重。然后，摘除下垂体、肾上腺(两侧)、左子宫角、乳腺(包括***在内均摘除，下腹部的3个，其中，RNA测定用样品的直径约为3mm)以及大腿骨(左侧)。
2.加EDTA的血液的处置
在4℃、1800×g的条件下将采取的加EDTA的血液离心10分钟，从而得到血浆(2mL以上)。将采取的血浆冷冻保存在超低温冰箱中。
3.摘除的脏器的重量
测定下垂体、肾上腺(两侧)、左子宫角以及大腿骨的湿重。需要说明的是，测定湿重后的大腿骨废弃。
4.摘除的脏器的处理
将下垂体、肾上腺(右)、子宫角切片(约5mm×5mm)以及位于移植部位的腹壁(肌层和腹膜，约5mm×5mm)(各1个)、左子宫角(采取以上脏器的一部分)、乳腺(直径约为3mm)分别浸渍在RNAlater液中，冷藏保存1天后，除去RNAlater液，在超低温冰箱中保存(RNA测定用样品)。肾上腺(右)的剩余部分废弃，肾上腺(左)、乳腺(1个)以及各脏器的剩余部分在液氮中冷冻。
5.病理标本
将乳腺、剩余的子宫角切片(约5mm×5mm)以及位于移植部位的腹壁(肌层和腹膜，约为5mm×5mm)(各1个)分别浸渍在10％中性缓冲***液中并固定，制造石蜡块包埋标本。
＜药剂的制备以及给药＞
[1]制备方法(给药原液)
称量需要量的SR16234，使用玛瑙制的乳钵和乳棒进行粉碎后，混悬在0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，制备2mg/mL溶液，作为给药原液。用容量瓶进行制备。制备后，将得到的给药原液在待测物质保管室J009的冰箱中冷处(容许范围：1～15℃)保存，将制备日作为0天，在7天以内使用。此外，剩余的给药原液废弃。
[2]制备方法(给药液)
用0.5％CMC-Na水溶液梯度稀释给药原液(2mg/mL液)，分别制备0.2、0.06以及0.02mg/mL溶液。另外，作为介质对照组的给药液，使用0.5％CMC-Na水溶液。使用量筒或容量瓶进行制备。此外，剩余的给药原液废弃。
[3]药剂的给药
给药途径为口服给药，使用柔性经口管以及注射筒以1次/天的频率强制性地向胃内连续给药28天。
＜抑制子宫内膜异位症的作用的评价＞
[1]解剖
在最终给药的第二天，在2％异氟烷的吸入麻醉的情况下，切开腹部，摘除移植子宫片(2个)，用数码相机拍照。然后，用注射筒从腹部大静脉采取约5mL血，将采取的血液5mL置于泰尔茂无菌真空采血管(EDTA-2K)中，采取后，切开腹部大动脉以及腹部大静脉，放血致死。然后，摘除下垂体、肾上腺(两侧)、移植子宫片(2个)、左子宫角、乳腺(包括***在内均摘除，下腹部的3个，其中，RNA测定用样品的直径约为3mm)以及大腿骨(左侧)。
[2]照片拍摄
添加标尺并用数码相机对各移植子宫片进行拍照。
[3]加EDTA的血液的处置
在4℃、1800×g的条件下将采取的加EDTA的血液离心10分钟，从而得到血浆(2mL以上)。将采取的血浆冷冻保存在超低温冰箱中。
[4]摘除的脏器的重量
测定下垂体、肾上腺(两侧)、移植子宫片(2个)、左子宫角以及大腿骨的湿重。需要说明的是，测定湿重后的大腿骨废弃。
[5]摘除的脏器的处理
将下垂体、肾上腺(右)、移植子宫片(1个)、左子宫角(采取以上脏器的一部分)、乳腺(直径约为3mm)分别浸渍在RNAlater液中，冷藏保存1天后，除去RNAlater液，在超低温冰箱中保存(RNA测定用样品)。肾上腺(右)的剩余部分废弃，肾上腺(左)、乳腺(1个)以及各脏器的剩余部分在液氮中冷冻，在超低温冰箱中冷冻保存。
[6]病理标本
将乳腺以及剩余的移植子宫片(1个)浸渍在10％中性缓冲***液中并固定，制造石蜡块包埋标本。
[7]数据解析
1.移植子宫片的湿重的计算
分别减去空白对照组的左右腹壁的湿重的平均值来计算各移植子宫片的湿重(左右)。
2.移植子宫片重量的抑制率(％)的计算
移植子宫片重量的抑制率基于左右的移植子宫片的湿重的总计的平均值来计算。此处，以介质对照组的移植子宫片的湿重的平均值为基准，基于下式计算介质对照组和待测物质组的移植子宫片重量的抑制率(％)。将计算结果示于表1中。
移植子宫片重量的抑制率(％)＝(介质对照组的移植子宫片的湿重的平均值－各个体的移植子宫片的湿重)×100/(介质对照组的移植子宫片的湿重的平均值)
[表1]
组 抑制率(％±SE)
介质对照组 0.0±19.0
SR16234 0.1mg/kg口服 36.4±25.2
SR16234 0.3mg/kg口服 63.2±17.7
SR16234 1.0mg/kg口服 97.7±21.2
3.移植子宫切片重量的抑制率
将口服给药0.5w/v％羧甲基纤维素钠水溶液(0.5％CMC-Na水溶液)28天的介质对照组的移植子宫片重量的抑制率设为0％，计算SR16234的0.1、0.3以及1.0mg/kg组的移植子宫片重量的抑制率(平均值)，结果分别为26％、45％以及68％。
[表2]
组 抑制率(％)
介质对照组 0.0
SR16234 0.1mg/kg口服 26.0
SR16234 0.3mg/kg口服 45.0
SR16234 1.0mg/kg口服 69.0
如表2所示，SR16234给药组的移植子宫片重量的增加的抑制率随着用量的增加而增加。特别是，1.0mg/kg给药组表现出与介质对照组相比特别显著的移植子宫片重量的抑制率。根据以上情况，确认了本发明的妇科疾病治疗剂对子宫内膜异位症的改善作用。
(试验例2：确认抑制子宫内膜异位症模型的子宫内膜异位症的作用)
＜移植子宫片以及腹壁的湿重的总计＞
空白对照组的左右的子宫切片以及腹壁的湿重总计为0.2596g。另外，介质对照组、SR16234的0.1、0.3以及1.0mg/kg组的左右的移植子宫片(包括腹壁)的湿重总计分别为0.4785g、0.3988g、0.3401g以及0.2647g。
摘除卵巢后，以每天3μg/mL/只的用量皮下给药E2(β-***)，使用维持激素平衡的大鼠，研究SR16234给药对将右子宫角移植到左右的腹壁的“子宫内膜异位症模型”的改善作用。将SR16234给药设定0.1、0.3以及1.0mg/kg三个用量，从子宫内膜异位症模型制造日开始，按每天一次的口服给药实施28天。
[表3]
如表3所示，SR16234给药组的移植子宫片(包括腹壁)的湿重的总计随着用量的增加而降低。特别是，1.0mg/kg给药组表现出与介质对照组相比特别显著的抑制率。根据以上情况，基于该摘除卵巢的大鼠的子宫内膜异位症模型也确认了本发明的妇科疾病治疗剂对子宫内膜异位症的改善作用。
(试验例3：对骨重量、子宫重量、下垂体重量的作用的确认)
＜各脏器的湿重＞
[1]空白对照组
空白对照组的下垂体、肾上腺(左)、肾上腺(右)、肾上腺(左右的总计)、左子宫角以及大腿骨(左侧)的湿重分别为0.0186g、0.0353g、0.0296g、0.0649g、0.1751g以及0.7083g。
[2]介质对照组
介质对照组的下垂体、肾上腺(左)、肾上腺(右)、肾上腺(左右的总计)、左子宫角以及大腿骨(左侧)的湿重分别为0.0271g、0.0468g、0.0425g、0.0893g、0.1428g以及0.7589g。
[3]SR16234的0.1mg/kg给药组
SR16234的0.1mg/kg给药组的下垂体、肾上腺(左)、肾上腺(右)、肾上腺(左右的总计)、左子宫角以及大腿骨(左侧)的湿重分别为0.0226g、0.0438g、0.0400g、0.0838g、0.1261g以及0.7597g。
[4]SR16234的0.3mg/kg给药组
SR16234的0.3mg/kg给药组的下垂体、肾上腺(左)、肾上腺(右)、肾上腺(左右的总计)、左子宫角以及大腿骨(左侧)的湿重分别为0.0187g、0.0398g、0.0381g、0.0779g、0.1119g以及0.7598g。
[5]SR16234的1.0mg/kg给药组
SR16234的1.0mg/kg给药组的下垂体、肾上腺(左)、肾上腺(右)、肾上腺(左右的总计)、左子宫角以及大腿骨(左侧)的湿重分别为0.0174g、0.0375g、0.0357g、0.0732g、0.1016g以及0.7301g。
[6]结果
在任一湿重的情况下，均确认了与介质对照组相比，SR16234给药组表现出随着用量的增加而减少的倾向。另外，还确认了与介质对照组相比，SR16234的0.3和1.0mg/kg给药组在第14天以后表现出极轻度但抑制体重的倾向。
(试验例3：对子宫内膜异位症模型的基因表达的作用)
＜子宫内膜移植片的基因表达解析＞
[1]摘要
对来自大鼠的子宫内膜移植片(27样品)8目的基因提取总RNA后，通过分光光度计和生物分析仪进行RNA的品质检查，接着进行RNA的反转录反应，通过TaqMan法对基因表达进行解析。
1.试验中使用的主要设备
·NanoDrop 1000(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)制)
·安捷伦2100生物分析仪(安捷伦科技有限公司(Agilent)制)
·Step One Plus Real-Time PCR System(美国生命技术公司(LifeTechnologics)制)
2.试验中使用的主要试剂和工具
＜RNA提取试剂＞
·RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit(德国凯杰公司(QIAGEN))
＜反转录酶＞
·SuperScript VILO Master Mix(美国生命技术公司(Life Technologies)制)
＜TaqMan试剂＞
·TaqMan Gene Express Assay(美国生命技术公司(Life Technologies)制)
[表4]
索引 基因名称 TaqMan Assay ID
1 Era Rn01640372_ml
2 Erb Rn00562610_ml
3 PR-A Rn01448227_ml
4 PR-B Rn01448227_ml
5 芳香化酶 Rn01422546_ml
6 VEGF Rn01511601_ml
7 IL-6 Rn01410330_ml
8 MCP-1 Rn00580555_ml
9 PEDF Rn00709999_ml
- GAPDH Rn01775763_ml
[2]试验的实施方法
1.提取总RNA
使用RNeasy纤维组织提取迷你套件(RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit)对来自大鼠的子宫角切片以及移植子宫片进行RNA提取。
2.通过分光光度计和生物分析仪对RNA进行品质试验
通过NanaoDrop对提取后的RNA进行浓度测定。另外，通过生物分析仪(6000纳米试剂盒)实施RNA完整性计数(RIN)的测定。此外，使用6000Pico试剂盒对回收量少的两个样品(样品ID：202、507)进行生物分析测定。
3.反转录反应
(A)标准物质
使用由市售大鼠组织通用对照总RNA(目录编号：PR-UR-100；亚杰公司(ZYAGEN社))1000ng/uL通过“SuperScript VILO Master Mix”的反转录反应而得到的cDNA(以下为标准品)作为标准物质。
(B)样品
基于分光光度计的浓度测定结果，通过“Super Script VILO Master Mix”对样品进行反转录反应以得到50ng/uL的cDNA(以下为样品)。此外，对回收量少的样品ID：202、502、507进行反转录反应以分别得到25ng/uL、25ng/uL、12.5ng/uL的cDNA。
4.TaqMan反应
使用标准品250、62.5、15.625、3.9、0.98ng/孔或样品5.0ng/孔，使用“Step OnePlus Real-Time PCR System”进行TaqMan反应。对于反应而言，将如下反应进行40循环，即，在50℃条件下反应2分钟并在95℃条件下反应10分钟后，在95℃条件下反应15秒钟，在60℃条件下反应1分钟。在60℃条件反应后，实时测定荧光值FAM。另外，将其加入到8种目的基因中，作为内源性对照基因来测定GAPDH基因。此外，全部标准品、样品均平行测定三次。
5.通过相对标准曲线法对基因表达进行定量
根据从标准品得到的两种标准曲线(目的基因、GAPDH基因)分别计算与样品相关的目的基因、GAPDH基因的表达量。接着，通过作为内源性对照基因的GAPDH基因的表达量对目的基因的表达量进行补正。进一步地，计算样品中表达量的各组平均值后，以两组的表达量的平均值为标准，与其他各组作比较。
[3]实验结果
目的基因表达解析结果
[表5]
与E2给药对照组相比，没有发现SR16234对Era/Erb的***受体基因表达的作用，对PR表现出略增加的倾向。另外，没有发现其对与促进血管生成相关的VEGF的基因表达造成影响，如图2所示，对作为抑制血管生成的物质的PEDF的基因表达表现出增加倾向。而且，如图3所示，用量依赖性地抑制作为炎症相关细胞因子的IL-6的基因表达。这些基因表达结果表示本制剂具有抑制伴随子宫内膜异位症的炎症、抑制血管生成的效果。
工业实用性
由于本发明的***受体α抑制β部分激动剂能够口服给药，毒性弱，安全性优异且具有抑制异位性子宫内膜增殖的作用，因此，能够广泛且有效地作为用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症等***依赖性的妇科疾病的药剂利用。

Claims (3)

1.一种***受体α抑制β部分激动剂，其特征在于，
由下述结构式(a)表示，
化学式1：
2.一种妇科疾病治疗剂，其特征在于，
含有权利要求1所述的***受体α抑制β部分激动剂、其药学上可接受的盐或这些物质的水合物作为有效成分。
3.如权利要求2所述的妇科疾病治疗剂，其特征在于，
所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫肌瘤和/或子宫腺肌症。
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