CN113651762B - 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113651762B CN113651762B CN202111033100.0A CN202111033100A CN113651762B CN 113651762 B CN113651762 B CN 113651762B CN 202111033100 A CN202111033100 A CN 202111033100A CN 113651762 B CN113651762 B CN 113651762B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- triazole
- carboxylic acid
- bromo
- trimethylsilyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NKPPQSVPTZHGMA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=CN(C)N=1 NKPPQSVPTZHGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAELOVNAGOMSBP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(Br)N(C)N=1 QAELOVNAGOMSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 5-trimethylsilyl-1-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 5
- ZYLIOXAULQKGII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1N=CN=C1Br ZYLIOXAULQKGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLECHTFIXMMMJQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)N=C1Br YLECHTFIXMMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEBYPOGIEREEOF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)silane Chemical compound Cn1ncnc1[Si](C)(C)C LEBYPOGIEREEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 abstract description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
本发明公开了一种1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。以1,2,4‑三氮唑为原料，首先与氯甲烷在强碱氢氧化钾条件下亲核取代得到1‑甲基‑1,2,4‑三氮唑，随后在锂试剂作用下在5位进行保护，随后在非极性强碱LDA作用下在3位与二氧化碳反应得到3位羧酸，随后与二氯亚砜和甲醇合成3位羧酸甲酯，随后脱掉5位保护得到1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酸甲酯。本发明提供了一种新的制备方法，原料易得，从源头避免了N‑甲基异构化和过度季铵化反应问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，CAS：57031-66-0，1,2,4-三氮唑及其衍生物具备较强生物活性的亚结构，由于1,2,4-三氮唑有较强形成非共价键π-π共轭、络合金属离子或形成氢键的能力，在药物化学及合成领域中备受关注。
对于1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成方法通常会用得1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯为原料，随后对N-H进行N-甲基化反应。其中1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯合成方法较多选择重氮化脱胺基方法[Russian J.Bioorg.Chem.,2013,39,53-71；Bioorganicheskaya Khimi ya,2013,39,61-80]。但是随着N-烷基化反应时会出现烷基化互变异构体副产物，可能是存在由氢质子迁移导致的互变异构现象。三氮唑类农药如三环唑等，三氮唑类药物如来曲唑等均为1,2,4-三氮唑的衍生物，在合成中就会出现1,2,4-三氮唑衍生物的异构体副产物。
采用1H-1,2,4-***-3-甲酸甲酯与碘甲烷进得N-甲基化反应，收率52％[Chemandbiodiv 2017,14,E1700351]。收率低原因在于生存异构体副产物。反应方程式如下：
本发明采有全新的合成方法制备1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯为避免1,2,4-三氮唑类的N-甲基化反应的选择性控制以及异构体副产物的分离纯化等问题，选择从根本上解决其异构化的合成方法，可得到优质的产品。
发明内容
本发明公开了一种1-甲基-1H-1,2,4-***-3-甲酸甲酯的制备方法。以1,2,4-三氮唑为原料，首先与氯甲烷在强碱氢氧化钾条件下亲核取代得到1-甲基-1,2,4-三氮唑，随后在锂试剂作用下在5位进行保护，随后在非极性强碱LDA作用下在3位与二氧化碳反应得到3位羧酸，随后与二氯亚砜和甲醇合成3位羧酸甲酯，随后脱掉5位保护得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本发明从源头避免N-甲基异构化的问题，得到产物品质高。
本发明所述一种1-甲基-1H-1,2,4-***-3-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将1,2,4-三氮唑、氢氧化钾和乙醇混合，缓慢加入氯甲烷，升温回流得到1-甲基-1,2,4-***；
第二步：将1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氢呋喃和TMEDA中，降温后加入正丁基锂，随后加二溴甲烷反应得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***；或将1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氢呋喃中，降温后加入LDA，随后加入三甲基氯硅烷反应得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑；
第三步：将5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑与四氢呋喃混合，降温后加入LDA，通入二氧化碳反应得到5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸；
第四步：将5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与甲醇混合，滴加二氯亚砜反应得到5-溴/(三甲硅基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯；
第五步：将5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯、5％Pd/C、当量DBU与甲醇混合，通入氢气加压脱掉溴得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或将5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与醋酸混合，分批加入锌粉反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或将5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与四丁基氟化铵在2-甲基四氢呋喃反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案第一步中，1,2,4-三氮唑、氢氧化钾与氯甲烷摩尔比例为1：1.4-1.5：1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、TMEDA、正丁基锂与二溴甲烷摩尔比为1：0.20-0.25：1.15-1.20：1.35-2.35。
进一步地，在上述技术方案第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、LDA与三甲基氯硅烷摩尔比为1：1.10-1.20：1.20-1.30。
进一步地，在上述技术方案第三步中，5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑、LDA与二氧化碳摩尔比为1：1.10-1.20：2.00-7.00。
进一步地，在上述技术方案第四步中，所述5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与二氯亚砜摩尔比为1：1.20-1.30。
进一步地，在上述技术方案第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与DBU摩尔比为1：1.0-1.05；加氢压力为0.1-0.3Mpa，温度选自25-35℃。
进一步地，在上述技术方案第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与锌粉摩尔比为1：1.50-1.65；温度选自15-35℃。
进一步地，在上述技术方案第五步中，5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与TBAF摩尔比为1：1.10-1.15，温度选自0-25℃。
发明有益效果
1、原料易得。避免了使用毒性强、挥发快、原子利用率低和价格贵的碘甲烷。
2、从根本上解决了甲基化产物中的区域化学选择性问题，避免了N-甲基异构化和过度季铵化反应问题。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
向密闭反应釜内，加入1,2,4-三氮唑(69.1g,1.0mol)、氢氧化钾(81.3g,1.45mol)和300mL无水乙醇。室温下通入氯甲烷(50g,1.01mol)，随后缓慢升温至75℃，反应6小时，降温至室温，物料减压浓缩至不流液，降温至0℃，加入水和二氯甲烷萃取，分层后用水洗涤pH＝7～8，有机相浓缩至不流液，通过蒸馏得到1-甲基-1,2,4-三氮唑油状物73.2g。GC纯度99.4％，收率88.1％。
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内加入1-甲基-1,2,4-三氮唑(41.5g,0.5mol)、TMEDA(14.2g,0.125mol)和300mL四氢呋喃，降温至-40℃，缓慢滴加2.5M正丁基锂正已烷溶液240mL，升温至-10℃，保温1-1.5小时，随后降温至-25℃，滴加二溴甲烷(130.4g,0.75mol)/四氢呋喃溶液，滴加完成反应5小时，随后自然升温至10-20℃，加入2N盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至不流液，随后加入正庚烷替换，过滤，得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***64.5g，GC98.5％，收率79.6％。
实施例3
氮气保护下，向反应瓶内加入1-甲基-1,2,4-三氮唑(41.5g,0.5mol)和200mL四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢滴加1.0M LDA四氢呋喃溶液550mL，滴加三甲基氯硅烷(70.6g,0.65mol)的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2小时，随后自然升温至10-20℃，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至不流液，随后加入正庚烷替换，过滤，得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]***66.8g，HPLC98.5％，收率86.1％。
实施例4
氮气保护下，向反应瓶内加入5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑(32.4g,0.2mol)和四氢呋喃100mL，降温至-78℃，缓慢滴加1.0M LDA四氢呋喃溶液220mL，缓慢通入二氧化碳(52.8g,1.2mol)，通入完成反应2小时，随后自然升温至10-20℃，加入饱和氯化铵淬灭，甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相加入氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，除去甲苯层，水层用2N盐酸调节pH＝4.0-4.5，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，有机相硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至不流液，随后加入正庚烷替换，过滤，得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸29.9g，HPLC99.2％，收率72.5％。
实施例5
氮气保护下，向反应瓶内加入5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑(31.1g,0.2mol)/四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢滴加1.0M LDA四氢呋喃溶液215mL，缓慢通入二氧化碳(61.6g,1.4mol)，通入完成反应2小时，随后自然升温至10-20℃，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相有机相硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，随后加入MTBE替换，降温有大量固体析出，过滤得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸30.2g，HPLC 98.4％，收率75.7％。
实施例6
向反应瓶内，加入5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸(20.6g,0.1mol)和110g甲醇，控制温度20-35℃，缓慢滴加二氯亚砜(14.3g,0.12mol)，滴加结束升温至60℃，反应5小时，减压浓缩蒸馏掉甲醇，加入水析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-羧酸甲酯20.3g，HPLC98.9％，收率92.3％。
实施例7
向反应瓶内，加入5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸(19.9g,0.1mol)和100g甲醇，控制温度20-35℃，缓慢滴加二氯亚砜(14.3g,0.12mol)，滴加结束升温至60℃，反应5小时，减压浓缩蒸馏掉甲醇，加入甲苯替换，随后加入正庚烷，过滤得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-羧酸甲酯20.1g，HPLC 95.6％，收率94.2％。
实施例8
向反应釜内，加入5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-羧酸甲酯(20g,0.0908mol)、5％Pd/C(6g)、DBU(13.8g,0.0908mol)和200mL甲醇，氮气和氢气置换，随后通入氢气并保持压力在0.1Mpa，反应16小时后压力不掉，氮气置换，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷和水，有机相用饱和氯化铵洗涤，有机相浓缩至不流液，加入甲醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯11.7g，HPLC 99.5％，收率91.3％。HNMR和HPLC出峰与标准品一致。
实施例9
向反应瓶内，加入5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-羧酸甲酯(20g,0.0908mol)和100g醋酸，温度控制在15-20℃分批加入锌粉(9.2g,0.141mol)，随后升温至50-55℃反应8小时，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入甲醇溶解，过滤掉不溶物，减压浓缩，重结晶得到得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯10.9g，HPLC 99.1％，收率85.1％。HNMR和HPLC出峰与标准品一致。
实施例10
向反应瓶内，加入5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-羧酸甲酯(20g,0.0938mol)、四正丁基氟化铵(24.5g,0.1032mol)和四氢呋喃，氮气保护下室温反应24小时，减压浓缩，加入二氯甲烷和水，有机相用水涤，有机相浓缩至不流液，加入甲醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯10.8g，HPLC 99.4％，收率81.3％。HNMR和HPLC出峰与标准品一致。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将1,2,4-三氮唑、氢氧化钾和乙醇混合，缓慢加入氯甲烷，升温回流得到1-甲基-1,2,4-***；
第二步：将1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氢呋喃和TMEDA中，降温后加入正丁基锂，随后加二溴甲烷反应得到5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]***；或将1-甲基-1,2,4-三氮唑溶于四氢呋喃中，降温后加入LDA，随后加入三甲基氯硅烷反应得到5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑；
第三步：将5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑与四氢呋喃混合，降温后加入LDA，通入二氧化碳反应得到5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸；
第四步：将5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与甲醇混合，滴加二氯亚砜反应得到5-溴/(三甲硅基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯；
第五步：将5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯、5％Pd/C、当量DBU与甲醇混合，通入氢气加压脱掉溴得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或将5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与醋酸混合，分批加入锌粉反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；或将5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与四丁基氟化铵在2-甲基四氢呋喃反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，1,2,4-三氮唑、氢氧化钾与氯甲烷摩尔比例为1：1.4-1.5：1.0-1.5。
3.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、TMEDA、正丁基锂与二溴甲烷摩尔比为1：0.20-0.25：1.15-1.20：1.35-2.35。
4.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，1-甲基-1,2,4-三氮唑、LDA与三甲基氯硅烷摩尔比为1：1.10-1.20：1.20-1.30。
5.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第三步中，5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑、LDA与二氧化碳摩尔比为1：1.10-1.20：2.00-7.00。
6.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第四步中，所述5-溴/三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸与二氯亚砜摩尔比为1：1.20-1.30。
7.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与DBU摩尔比为1：1.0-1.05；加氢压力为0.1-0.3Mpa，温度选自25-35℃。
8.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第五步中，5-溴-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与锌粉摩尔比为1：1.50-1.65；温度选自15-35℃。
9.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：第五步中，5-三甲硅基-1-甲基-1H-[1,2,4]三氮唑-3-羧酸甲酯与TBAF摩尔比为1：1.10-1.15，温度选自0-25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111033100.0A CN113651762B (zh) | 2021-09-03 | 2021-09-03 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111033100.0A CN113651762B (zh) | 2021-09-03 | 2021-09-03 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113651762A CN113651762A (zh) | 2021-11-16 |
| CN113651762B true CN113651762B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=78493511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111033100.0A Active CN113651762B (zh) | 2021-09-03 | 2021-09-03 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113651762B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5117004A (en) * | 1988-02-13 | 1992-05-26 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of imidazole-2-carboxylic acids |
| ES2049663A1 (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de fluconazol. |
| CN101142217A (zh) * | 2005-03-21 | 2008-03-12 | 伊莱利利公司 | 咪唑并哒嗪化合物 |
| WO2012011592A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| CN110023304A (zh) * | 2016-09-28 | 2019-07-16 | 布莱德治疗公司 | 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途 |
-
2021
- 2021-09-03 CN CN202111033100.0A patent/CN113651762B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5117004A (en) * | 1988-02-13 | 1992-05-26 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of imidazole-2-carboxylic acids |
| ES2049663A1 (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de fluconazol. |
| CN101142217A (zh) * | 2005-03-21 | 2008-03-12 | 伊莱利利公司 | 咪唑并哒嗪化合物 |
| WO2012011592A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| CN110023304A (zh) * | 2016-09-28 | 2019-07-16 | 布莱德治疗公司 | 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Baillie Sharon E 等.Potassium-alkyl magnesiates:synthesis,structures and Mg-H exchange applications of aromatic and heterocyclic substrates.《Chemical Communications》.2014,第50卷(第85期),第12859-12862页. * |
| Bulger Paul G等.An investigation into the alkylation of 1,2,4-triazole.《Tetrahedron Letters》.2000,第41卷(第8期),第1297-1301页. * |
| I.D.Konstantinova等.Chemoenzymatic Method of 1,2,4-Triazole Nucleoside Synthesis: Possibilities and Limitations.《Russian Journal of Bioorganic Chemistry》.2013,第39卷(第1期),第53-71页. * |
| 张闰扬等.1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯.《科技成果 工程科技I辑》.2011,第1-5页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113651762A (zh) | 2021-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| AU2013225123B2 (en) | Process for the preparation of phenyl substituted 3 - difluoromethyl - 1 -methyl - 1H - pyrazole - 4 - carboxylic n-methoxy- [1 -methyl- 2 - phenylethyl] amides | |
| CN106905314A (zh) | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 | |
| JP2020526476A (ja) | オメカムティブメカルビルの合成 | |
| CN108069831B (zh) | 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| KR20080000621A (ko) | 항암 약물의 제조 방법 | |
| CN113651762B (zh) | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN101155820B (zh) | 6,7,8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备方法 | |
| CN110845401B (zh) | 一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法 | |
| US8664417B2 (en) | Process for the synthesis of 4-(dimethylsilyl) butylferrocene | |
| TW572880B (en) | Novel process for the preparation of alpha-(2,4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN103554041B (zh) | 一种制备阿那曲唑的合成工艺 | |
| CN115819251B (zh) | 一种(1r)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法 | |
| CN113372281A (zh) | 一种特硝唑的合成方法 | |
| JP2022523986A (ja) | 中間体化合物２－クロロ－５－メチル－４－ピリジナミンを使用した、２－クロロ－５－メチル－４－ニトロ－ピリジン－１－オキシドからの４－アミノ－５－メチル－１ｈ－ピリジン－２（１ｈ）－オン（ｍｒアンタゴニストフィネレノンを合成するための中間体化合物）の合成 | |
| TW436474B (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
| NO20025652L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer | |
| CN104926847B (zh) | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 | |
| WO2006053116A2 (en) | Rizatriptan process | |
| CN115417859B (zh) | 一种苯甲酸利扎曲坦的合成方法 | |
| CN114773279B (zh) | 一种叶菌唑的新合成方法 | |
| JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| CN108191878B (zh) | 一种制备夏无碱b的新方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |