CN108324943B - Cd30+癌症的检测和治疗 - Google Patents
Cd30+癌症的检测和治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108324943B CN108324943B CN201810293746.4A CN201810293746A CN108324943B CN 108324943 B CN108324943 B CN 108324943B CN 201810293746 A CN201810293746 A CN 201810293746A CN 108324943 B CN108324943 B CN 108324943B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- antibody
- antibodies
- patient
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 title claims abstract description 207
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 title claims abstract description 207
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 70
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 37
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 30
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 74
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 82
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 54
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 46
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 30
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 14
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 206010073358 Anal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 3
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 3
- 201000007564 anal canal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- -1 e.g. Polymers 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000005645 urethra squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001203868 Autographa californica Species 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710184994 Complement control protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001216 nucleic acid method Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000012988 ovarian serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003709 ovarian serous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N thiazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CN=CS1 GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701366 unidentified nuclear polyhedrosis viruses Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30 CD40 or CD95
Abstract
本发明提供了诊断、预测、预防和治疗CD30+癌症的方法。
Description
分案申请说明
本申请为申请日：2013年02月08日，申请号：201380009027.0，发明名称：CD30+癌症的检测和治疗的发明专利申请的分案申请。
背景技术
CD30为120千道尔顿(KD)的跨膜糖蛋白(可参见：Froese et al.,1987,J.Immunol.139:2081-87)，是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员。CD30是霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)内的恶性细胞成熟的标志。CD30最初是使用单克隆抗体Ki-1在培养的H-R(Hodgkin's-Reed Steinberg)细胞中被鉴定的。
CD30在人体正常组织中表达有限。这使得CD30成为有吸引力的癌症治疗目标。但是，仅在少数癌症中确定CD30表达。此外，对于一些癌症，CD30表达的报告伴随着具有非CD30相关的交叉反应性的抗体，例如，Novocastra(一家英国公司)的NCL-L-CD30抗体，并且是不可靠的。确定表达CD30的癌症和能够利用针对CD30的制剂进行治疗的癌症将是有益的。本发明解决了这个需求和其他需求。
发明内容
本发明尤其提供了卵巢癌(例如卵巢浆液性癌)、皮肤癌(例如黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌)、乳癌(例如三阴性乳腺癌)、甲状腺癌(例如甲状腺未分化癌)、胰腺癌(例如未分化胰癌)、肺癌(例如小细胞和鳞状上皮细胞肺癌)、***癌(例如***鳞状细胞癌)、胸腺癌、子宫内膜癌和原发不明癌的诊断、预后、预防、治疗以及监测治疗的方法。本发明还提供了泌尿生殖鳞状细胞癌、妇科癌肉瘤、尿道鳞状细胞癌、子宫癌肉瘤、***瘤、支持细胞瘤和胰腺癌的诊断、预后、预防、治疗以及监测治疗的方法。
一方面，本发明提供了一种在患者的样品中检测CD30表达的方法。该样品可以来自，例如，卵巢、皮肤、子宫内膜、肺、乳腺、甲状腺、胰腺、***、胸腺或其他肿瘤部位(例如，患者的妇科癌症肿瘤部位或泌尿生殖道癌肿瘤部位)。在一些实施方案中，所述样品是组织样品。一方面，所述组织被固定。一方面，所述固定的组织样品与特异性结合CD30的抗体接触，并且该抗体与固定的组织样品的结合被检测，以确定CD30是否在样本中被表达。固定的组织样品中CD30的表达表明该患者具有表达CD30的癌症(CD30expressing cancer)。在一些实施方案中，所述样品用***固定并且用石蜡包埋。
另一方面，本发明提供了一种对癌症患者进行诊断、预后、确定治疗方案或监测治疗的方法。一方面，患者具有原发性或转移性卵巢癌(例如，原发性或转移性卵巢浆液性癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性皮肤癌(例如原发或转移性黑色素瘤和/或皮肤鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性乳腺癌(例如原发性或转移性三阴性乳腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性甲状腺癌(例如原发性或转移性甲状腺未分化癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胰腺癌(例如原发性或转移性的未分化胰癌或腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性肺癌(例如原发性或转移性小细胞或鳞状细胞肺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性***癌(例如原发性或转移性肛管鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胸腺肿瘤(例如原发性或转移性胸腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性子宫内膜癌。另一方面，患者具有未知原发性癌。另一方面，患者具有原发性或转移性尿道癌(例如尿道鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性子宫癌肉瘤。所述方法包括在取自患者的肿瘤样品细胞中检测CD30的表达，其中可检测的CD30表达的存在被用于患者的诊断、预后、确定治疗方案或监测治疗。样品可以是***固定并且石蜡包埋的样品。如果测定步骤表明有可检测水平的CD30，所述方法还进一步包括给患者施用有效剂量方案的针对CD30的制剂(例如，抗-CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物)。在一些方面，CD30表达以一定水平存在将被作为一个临界值，以确定患者是否有可能受益于针对CD30的制剂。例如，一方面，10％的临界值被将患者归类到有可能从针对CD30的制剂中获益的一员。因此，在这种实施方案中，如果取自患者的肿瘤样品具有至少10％的CD30阳性的肿瘤细胞(例如，样品中恶性和/或异型细胞的至少10％是CD30阳性)时，患者被归类为可能受益于针对CD30的制剂治疗的病人。在一些实施方案中，取自患者的肿瘤样品将具有至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％的CD30阳性的肿瘤细胞(即，样品中恶性和/或异型细胞的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％是CD30阳性)。在优选的实施方案中，当使用特异性结合于CD30的胞外结构域的抗体(例如BerH2抗体)作为检测抗体时，至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％的样品中的肿瘤细胞表达CD30。
另一方面，本发明提供了一种识别能够响应针对CD30的制剂治疗的患者的方法；提供了一种识别可能从针对CD30的制剂治疗中受益的患者的方法；和/或提供了一种预测患者对针对CD30的制剂的反应性的方法，其中，所述患者具有卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、***癌、胸腺癌、子宫内膜癌或未知原发性癌症。所述癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。所有的这些方法包括：在取自患者的肿瘤样品细胞中测定CD30表达，其中可检测的CD30表达的存在被用于确定病人可能响应针对CD30的制剂。在一些方面中，具有较高CD30表达水平的患者被确定为具有更大可能性响应针对CD30的制剂的患者。例如，如果取自患者的肿瘤样品具有至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％的CD30+阳性的肿瘤细胞(即，样品中恶性和/或异型细胞的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％是CD30阳性)时，表明患者有更大的可能性响应针对CD30的制剂。在优选的实施方案中，当使用BerH2抗体或另一种特异性结合于CD30胞外结构域的抗体作为检测抗体时，样品中至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％的肿瘤细胞表达CD30。一方面，本发明提供了一种检测患者组织样品中CD30表达的方法。根据癌症的类型，组织样品可以来自，例如，病人的卵巢、皮肤、肺、乳腺、甲状腺、胰腺、子宫内膜、***、胸腺或其他肿瘤部位。在一些实施方案中，组织被固定。被固定的组织样品与特异性结合CD30的抗体接触，检测抗体与固定的组织样品的结合，以确定样品中CD30是否被表达。固定的组织样品内CD30的表达表明该患者有表达CD30的癌症。在一些实施方案中，所述样品是用***固定并且用石蜡包埋的。
另一方面，本发明提供了一种识别适合针对CD30的制剂的患者的方法。所述方法包括：在取自患者的肿瘤样品中测定CD30的表达水平。一方面，肿瘤样品中CD30的存在足以表明该患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少10％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少15％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少20％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少25％表达CD30时，表明患者适合适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少30％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少35％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少45％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少40％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少50％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少60％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少70％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少75％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少80％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。另一方面，当样品中恶性或异型细胞的至少85％表达CD30时，表明患者适合针对CD30的制剂。患者可以具有原发性或转移性的卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、***癌、胸腺癌、子宫内膜癌以及未知原发性癌中的任意一种。在一些方面，患者可具有原发性或转移性泌尿生殖鳞状细胞癌或妇科癌肉瘤中的任意一种。一方面，患者具有尿道鳞状细胞癌、子宫癌肉瘤、支持细胞瘤、***瘤或胰腺癌。例如，一方面，患者具有卵巢原发或转移性卵巢癌(例如，原发性或转移性卵巢浆液性癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性皮肤癌(例如，原发或转移性黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性乳腺癌(例如，原发性或转移性三阴性乳腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性甲状腺癌(例如，原发性或转移性甲状腺未分化癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胰腺癌(例如，原发性或转移性的未分化胰癌或腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性肺癌(例如，原发性或转移性小细胞肺癌或原发性或转移性鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性***癌(例如，原发性或转移性肛管鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胸腺肿瘤(例如，原发性或转移性胸腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性子宫内膜癌。另一方面，患者具有未知原发性的癌。该方法可能进一步包括使用针对CD30的制剂治疗患者的步骤。
另一方面，本发明提供了一种治疗CD30阳性癌症的方法。该方法包括给具有癌症和具有可检测的CD30表达的患者施用针对CD30的制剂的有效治疗方案。在某些实施方案中，针对CD30的制剂是一种抗体或抗体药物缀合物。该抗体可具有效应子功能。患者可能先前已经接受手术、放疗和/或使用不针对CD30且不能诱发癌症缓解的药剂的化疗治疗。患者可能先前已经接受手术、放疗和/或化疗的治疗，但此后复发。患者可能已被重新诊断为癌症。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合、人源化或人类抗体。一方面，患者具有卵巢原发或转移性卵巢癌(例如，原发性或转移性卵巢浆液性癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性皮肤癌(例如，原发或转移性黑色素瘤或皮肤鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性乳腺癌(例如，原发性或转移性三阴性乳腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性甲状腺癌(例如，原发性或转移性甲状腺未分化癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胰腺癌(例如，原发性或转移性的未分化胰癌或腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性肺癌(例如，原发性或转移性小细胞或鳞状细胞肺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性***癌(例如，原发性或转移性肛管鳞状细胞癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性胸腺肿瘤(例如，原发性或转移性胸腺癌)。另一方面，患者具有原发性或转移性子宫内膜癌。另一方面，患者具有未知原发性的癌。
在一些优选的实施方案中，测定表达水平的分析在组织切片中进行，表达水平是组织切片中CD30阳性的恶性和/或异型细胞的比例。
通过参考以下示例性实施方案的详细描述，结合附图和表格将更好地理解本发明的各方面。
定义
除非另有指明，本文中使用的下述术语和短语旨在具有下述含义。
术语“抗体”指：(a)免疫球蛋白多肽和免疫球蛋白多肽的免疫活性部分，例如，免疫球蛋白家族的多肽或其含有与特异性抗原(例如，CD30)免疫特异性结合的抗原结合位点的片段；或(b)此类免疫球蛋白多肽或片段的保守取代衍生物，其能与抗原(例如，CD30)免疫特异性结合。例如，Harlow&Lane,Antibodies：A Laboratory Manual(Cold SpringHarbor Laboratory Press,1988)对抗体进行了一般性描述。除非上下文另有明显指示，抗体还包括抗体衍生物或药物缀合物，将在下文中对其进行更详细地描述。
“抗体衍生物”表示通过异源分子共价连接(例如，通过异源多肽连接)修饰的或通过正常情况下不与抗体相关的糖基化、去糖基化、乙酞化或磷酸化等修饰的如上文定义的抗体。
术语“单克隆抗体”指源于单个细胞克隆(包括任何真核或原核细胞克隆或噬菌体克隆)并且并非其生产方法的抗体。因此，术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术生产的抗体。
“抗原”是与抗体特异性结合的实体。
术语“抑制”或“对……的抑制”表示降低了可测量的量，或者完全阻止测量。
术语“试剂”表示元素、化合物或分子实体，包括，例如，药物性、治疗性或药理性化合物。试剂可以是天然的或合成的或其组合。“治疗剂”是单独或与另外的试剂组合(例如，前药转化酶与前药组合)对癌细胞发挥治疗性(例如，有益的)效果的试剂。典型地，可用于本文所述的方法和组合物的治疗剂是具有细胞毒性效果的那些治疗剂。
“细胞毒性剂”指对细胞具有细胞毒性效果，从而分别减少(depleting)或抑制细胞群体中细胞生长的试剂。
在CD30抗体对表达CD30的细胞的作用的上下文中，术语“减少(deplete)”表示表达CD30的细胞的数目减少或消失。
术语“治疗”表示：通过在表达CD30的癌症的临床或诊断症状发作之后的任何临床阶段向受试者施用针对CD30的制剂(例如，抗CD30的抗体或抗体药物缀合物)来减慢、停止或逆转患者中表达CD30的癌症的进程，如通过疾病的临床或诊断症状的减少或消失来证实。治疗可能包括，例如，降低症状的严重性、症状的数目或复发频率。
术语“三阴性乳腺癌”是指***受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(HER2/neu)的临床检测均为阴性的乳腺癌。
术语“可药用的”表示联邦或州政府管理机构许可的或美国药典或其它公认药典中列出的用于动物的(更特别地，用于人类的)。术语“药物相容成分”表示与CD30抗体一起施用的可药用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
在施用药物试剂的上下文中，术语“有效量”表示足以在患者中抑制表达CD30的癌症的一种或多种临床或诊断症状出现或减轻所述症状的试剂的量。根据本文所述的方法，在“有效剂量方案”中施用试剂的有效量。术语“有效剂量方案”是足以实现对表达CD30的癌症的治疗的试剂的量和给药频率的组合。
术语“患者”包括接受诊断、预防或治疗性治疗的人和其它哺乳动物受试者。
治疗剂典型地可基本不含不想要的污染物。这意味着试剂典型地至少为大约50w/w(重量/重量)的纯度，以及基本上不含干扰性蛋白质和污染物。有时，试剂至少为大约80％w/w的纯度，更优选为至少90或大约95％w/w的纯度。但是，使用常规的蛋白纯化技术，可获得至少99％w/w的纯度的同质肽。
具体实施方式
I.一般性
本发明尤其提供了卵巢癌(例如卵巢浆液性癌)、皮肤癌(例如黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌)、乳癌(例如三阴性乳腺癌)、甲状腺癌(例如甲状腺未分化癌)、胰腺癌(例如未分化胰癌)、肺癌(例如小细胞和鳞状上皮细胞肺癌)、***癌(例如***鳞状细胞癌)、胸腺癌、子宫内膜癌和原发不明癌的诊断、预后、预防、治疗以及监测治疗的方法。本发明尤其提供了泌尿生殖鳞状细胞癌、妇科癌肉瘤、尿道鳞状细胞癌、子宫癌肉瘤、支持细胞瘤、***瘤和胰腺癌的诊断、预后、预防、治疗以及监测治疗的方法。在一些方面，CD30的抗体被用于诊断、预后、预防、治疗以及监测治疗的方法。这些方法部分基于实施例中所呈现的结果的前提下，即CD30在某些癌症中表达。在来自癌组织的***固定石蜡包埋(FFPE)的样品中，利用结合CD30的抗体检测这种表达。
II.针对CD30的抗体
针对CD30的抗体可用于癌症(例如，卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰脏癌、肺癌、***癌、胸腺癌、子宫内膜癌、原发不明癌)中CD30的检测以及癌症的治疗。取决于抗体的性质，某些抗体优选用于检测，而其他抗体优选用于治疗。
A.针对CD30的抗体的一般性描述
抗CD30的抗体包括单克隆、嵌合(具有人恒定区和小鼠可变区)、人源化、镶饰(veneered)或人抗体；单链抗体等等。免疫球蛋白分子可以是任何类型或类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)的或亚类(例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)的。
抗CD30的抗体可以是结合抗原的抗体片段，例如，Fab、F(ab')、F(ab')2、Fd链，单链Fv(scFv)，单链抗体，二硫键连接的Fv(sdFv)，包含VL或VH结构域的片段，包括纳米抗体或来自骆驼、美洲驼(llamas)等的片段，或Fab表达文库产生的片段，或上文所述的任何抗体的CD30结合片段。结合抗原的抗体片段(包括单链抗体)可包含单独的可变区或与下述全部或部分组合的可变区：铰链区、CH1，CH2，CH3和CL结构域。此外，结合抗原的片段还可包含可变区与铰链区、CH1，CH2，CH3和CL结构域的任何组合。
抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更多特异性的。多特异性抗体可以是对CD30不同的表位特异的，或者可以对CD30以及异源蛋白两者均特异(可参考，例如，WO93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；W092/05793；Tutt et al.,1991,J.Immunol.147:60-69；美国专利号4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920和5,601,819；Kostelny etal.,1992,J.Immunol.148:1547-1553)。可用于实施本文所述的方法的多特异性抗体(包括双特异性和三特异性抗体)是与CD30以及第二细胞表面受体或受体复合物(例如，免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整联蛋白、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织相容性蛋白、凝集素(C型、S型或I型)或补体控制蛋白)二者均免疫特异性结合的抗体。
还可按照它们与CD30的结合亲和力(10-7M,5x 10-8M,10-8M,5x 10-9M,10-9M,5x 10-10M,10-10M,5x 10-11M,10-11M,5x 10-12M,10-12M,5x 10-13M,10-13M,5x 10-14M,10-14M,5x 10- 15M或10-15M)来描述抗CD30抗体。
抗CD30抗体可以是嵌合抗体。嵌合抗体是这样一种分子，该抗体中的不同部分源于不同的动物物种，例如，具有源于鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。用于产生嵌合抗体的方法是本领域己知的(参考，例如，Morrison,Science,1985,229:1202；Oi et al.,1986,BioTechniques 4:214；Gillies et al.,1989,J.Immunol.Methods125:191-202；美国专利号5,807,715；4,816,567和4,816,397)。
抗CD30抗体还可以是人源化抗体，包括镶饰抗体。人源化抗体是这样的一种抗体分子，其结合所期望的抗原，并且具有来自非人物种的一个或多个互补决定区(CDRs)和来自人免疫球蛋白分子的构架和恒定区。通常，人构架区中的构架残基将被来自CDR供体抗体的相应残基取代，以改变，或优选以改善抗原结合。通过本领域公知的方法来鉴定这些构架取代，例如，通过构建CDR和构架残基的相互作用模型来鉴定对于抗原结合来说重要的构架残基，以及通过序列比较以鉴定出具***置上的不寻常的构架残基(可参考，例如Queenetal.，美国专利号5,585,089；Riecbmann et al.,1988,Nature 332:323)。可使用本领域己知的多种技术来对抗体进行人源化，例如CDR移植(EP 0239400；W0 91/09967；美国专利号55,225,539；5,530,101和5,585,089)，镶饰或重塑表面(可参考EP 0592106；EP0519596；Padlan,Molecular Immunology,1991,28(4/5):489-498；Studnicka et al.,1994,Protein Engineering 7(6):805-814；Roguska et al.,1994,PNAS 91:969-973)，以及链改组(chain shuffling)(美国专利号5,565,332)(所有这些参考文献都通过引用并入本文)。
抗CD30抗体还可以是人抗体。可通过本领域己知的多种方法来制造人抗体，例如噬菌体展示方法(见上文)，其使用源于人免疫球蛋白序列的抗体文库。还可参考，例如，美国专利号4,444,887和4,716,111；WO 98/46645，WO 98/50433,WO 98/24893，WO 98/16654，WO 96/34096，WO 96/33735和WO 91/10741。此外，可使用被称为“引导选择(guidedselection)”的技术来产生识别选择的表位的人抗体，其中，使用选择的非人单克隆抗体，例如，小鼠抗体，来引导识别相同表位的完全人抗体的选择(可参考，例如，Jespers eta1.,1994,Biotechnology 12:899-903)。还可使用表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠来产生人抗体。可使用杂交瘤技术，从经免疫的转基因小鼠获得针对抗原的单克隆抗体。关于产生人抗体的技术的综述，参见Lonberg and Huszar,1995,Int.Rev.Immunol.13:65-93。关于产生人抗体和人单克隆抗体的该技术以及用于产生此类抗体的方案的详细讨论，参考，例如，PCT公W098/24893；WO92/01047；WO 96/34096；WO 96/33735；欧洲专利号0598,877和美国专利号5,413,923；5,625,126；5,633,425；5,569,825；5,661,016；5,545,806；5,814,318；5,885,793；5,916,771；和5,939,598。
可通过己知方法测定抗体与CD30的特异性结合，例如，竞争性和非竞争性免疫测定***，使用诸如蛋白质印迹、放射免疫测定、ELISA(酶联免疫吸附测定)、“夹层”免疫测定、免疫沉淀测定、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定、凝集测定、补体固定测定、免疫放射分析测定、荧光免疫测定、蛋白A免疫测定(可参考，例如，Ausubel et al.,eds.,Short Protocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,Inc.,New York,4thed.1999)；Harlow&Lane,Using Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1999)。
此外，可通过竞争性结合测定法来测定抗体与CD30的结合亲和性以及抗体CD30相互作用的解离速率(off-rate)。竞争性结合测定的一个例子是放射免疫测定，包括：在存在增加量的未经标记的CD30的情况下，将经标记的CD30(例如，3H或125I)与目的抗体一起孵育，并且检测与经标记的CD30结合的抗体。然后，可通过Scatchard作图分析的数据来确定抗体对CD30的亲和性和结合解离速率。还可使用放射免疫测定来测定与第二抗体的竞争。在这种情况下，在存在增加量的未经标记的第二抗体的情况下，将CD30与缀合到经标记的化合物(例如，3H或125I)上的目标抗体一起孵育。或者，可通过表面等离振子共振来测定抗体与CD30的结合亲和性以及抗体CD30相互作用的结合和解离速率。
可根据抗体类型，通过标准方法，利用CD30蛋白的含有抗原的片段来制备抗体(可参见，例如，Kohler,et al.,Nature,256:495,(1975)；Harlow&Lane,Antibodies,ALaboratory Manual(C.S.H.P.,NY,1988)；Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)和WO 90/07861；Dower et al.,WO 91/17271和McCafferty et al.,WO92/01047)(出于所有目的，每份文献通过引用并入本文)。例如，可使用多种技术来制备单克隆抗体，包括，例如，使用杂交瘤、重组以及噬菌体展示技术或者它们的组合。杂交瘤技术在例如上文的Harlow et al.,和Hammerling,et al.,In Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas,pp.563-681(Elsevier,N.Y.,1981)中有一般性讨论。可用于制造抗CD30抗体的噬菌体展示方法包括，例如，Briinnan et al.,1995,J.Immunol.Methods 182:41-50；Ames et al.,1995,J.Immunol.Methods 184:177-186；Kettleborough et al.,1994,Eur.J.Immunol.24:952-958；Persic et al.,1997,Gene 187:9-18；Burton et al.,1994,Advances in Immunology57:191-280；PCT申请号PCT/GB91/01 134；PCT公开号WO 90/02809；WO 91/10737；WO 92/01047；WO 92/18619；WO 93/11236；WO 95/15982；WO 95/20401；以及美国专利号5,698,426；5,223,409；5,403,484；5,580,717；5,427,908；5,750,753；5,821,047；5,571,698；5,427,908；5,516,637；5,780,225；5,658,727；5,733,743和5,969,108中公开的那些(这些文献的公开内容全部通过引用并入本文)。
用于产生识别特定表位的抗体片段的技术也是本领域公知的。例如，可通过使用木瓜蛋白酶(以产生Fab片段)或胃蛋白酶(以产生F(ab')2片段)，对免疫球蛋白分子进行蛋白水解切割，来产生Fab和F(ab')2片段。F(ab')2片段含有可变区、轻链恒定区和重链的CH1结构域。还可使用例如WO 92/22324；Mullinax et al.,1992,BioTechniques 12(6):864-869；和Sawai et al.,1995,AJRI 34:26-34；和Better et al.,1988,Science 240:1041-1043(这些文献的公开内容全部通过引用并入本文)中公开的方法，使用重组产生Fab,Fab'和F(ab')2片段的技术。
可用于生产单链Fvs和抗体的技术的例子包括美国专利号4,946,778和5,258,498；Huston et al.,1991,Methods in Enzymology 203:46-88；Shu et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:7995-7999；and Skerra et al.,1988,Science240:1038-1040中描述的那些。
还可通过重组表达技术来生产可用于本发明方法中的抗CD30抗体及其衍生物。与CD30结合和/或减少或抑制表达CD30的细胞增殖的抗体或其衍生物的重组表达需要构建含有编码所述抗体或其衍生物的核酸的表达载体。一旦获得了编码此类蛋白的核酸，即可使用本领域公知的技术，通过重组DNA技术，来制备用于产生蛋白质分子的载体。可使用标准技术，例如Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,3rd ed.,2001)；Sambrook etal.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.,2nd ed.,1989)；Ausubel et al.,Short Protocols inMolecular Biology(John Wiley&Sons,New York,4th ed.,1999)；以及Glick&Pasternak,Molecular Biotechnology:Principles and Applications of Recombinant DNA(ASMPress,Washington,D.C.,2nd ed.,1998)中描述的那些技术，用于重组核酸方法、核酸合成、细胞培养、转基因掺入和重组蛋白质表达。
例如，为重组表达抗CD30抗体，表达载体可编码与启动子有效连接的其重链或轻链或重链或轻链可变区。表达载体可包括，例如，编码抗体分子的恒定区的核苷酸序列(可参考，例如WO 86/05807；W0 89/01036和美国专利号5,122,464)，并且抗体的可变结构域可被克隆进此类载体，用于表达整条重链或轻链。通过己知技术将表达载体转入宿主细胞，然后培养经转染的细胞以产生抗CD30抗体。典型地，为表达双链抗体，编码重链和轻链的载体可在宿主细胞中共表达，以表达整个免疫球蛋白分子。
可利用多种原核和真核宿主表达载体***来表达抗CD30抗体或其衍生物。典型地，真核细胞(特别是对于整个重组的抗CD30抗体分子而言)被用于表达重组蛋白。例如，与载体(例如，来自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件或中国仓鼠卵巢EF-1α启动子)结合的哺乳动物细胞(例如，中国仓鼠卵巢细胞(CHO)(例如DG44或CHO-S))，是生产抗CD30抗体及其衍生物的有效表达***(参考，例如，Foecking et al.,1986,Gene 45:101；Cockett et al.,1990,Bio/Technology 8:2；Allison,U.S.Patent No.5,888,809)。
其它宿主表达***包括：细菌细胞中的基于质粒的表达***(可参考，例如Rutheret al.,1983,EMBO 1,2:1791；Inouye&Inouye,1985,Nucleic Acids Res.13:3101-3109；Van Heeke&Schuster,1989,J.Biol.Chem.24:5503-5509)；昆虫表达***，例如，在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中使用苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核型多角体病毒(AcNPV)表达载体；以及哺乳动物中的基于病毒的表达***，例如，基于腺病毒的***(可参考，例如Logan&Shenk,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:355-359；Bittneret al.,1987,Methods in Enzymol.153:51-544)。
B.用于检测CD30的抗体
本发明中描述的用于检测癌症中CD30的抗体是那些特异性结合CD30的抗体。单克隆抗体与其目标抗原的特异性结合意味着至少为106,107,108,109或1010M-1的亲和力，与至少一种不相关的目标相比，被检测到的数量级更高，且与非特异性结合有区别。特异性结合是特定功能基团或特定空间配合(例如，锁和钥匙模型)之间的键形成的结果，而非特异性结合通过是范德华力的作用。对用于检测方法中的针对CD30的抗体的选择取决于是否通过需要检测变性的CD30或天然CD30(细胞上表达的)的技术来检测CD30。优选用于识别可以从针对CD30的制剂中获益的患者的抗体是那些特异性结合到CD30胞外结构域的抗体。在一些方面，抗体(例如，Ber-H2)将结合到被***固定且被石蜡包埋(FFPE)的癌症样本的CD30上。
C.针对CD30的制剂
针对CD30的制剂包括具有任何针对CD30的细胞毒性剂的试剂。针对CD30的制剂包括抗CD30抗体和抗CD30抗体药物缀合物，以及其他的抗CD30结合试剂和其缀合物。
用于治疗性应用的抗体特异性结合到表达于癌细胞的原始(native)CD30的胞外结构域。尽管本发明的实际应用不依赖于对机制的理解，但我们相信该抗体具有细胞毒性或抑制细胞生长的效果，要么是与CD30结合且内化到细胞内部引起的，要么是与CD30结合且在细胞外面聚集引起的。不管是哪一种情况，细胞毒性效果可以通过将抗体缀合到细胞毒性试剂上而增强。通过抗体结合到CD30而在细胞外展现出的细胞毒性可以通过抗体恒定(效应)功能额外地或选择性地增强。抗体恒定结构域介导多种Ig效应功能，例如，抗体参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。任选地，可通过US2012/0014943中描述的多种方法，增大CD30结合试剂的效应功能。
依据本发明的方法，适用的抗CD30抗体包括任何特异性结合CD30抗原的抗体。本发明的抗CD30抗体优选为单克隆抗体，可能包括，例如，嵌合抗体(例如，具有人恒定区和鼠可变区)，人源化抗体或人抗体。免疫球蛋白分子是IgG型，可以是免疫球蛋白分子的任何亚型(例如，IgG1,IgG2,IgG3,IgG4)及其变体。免疫球蛋白分子优选为IgG1。依据本发明的方法，多特异性抗体也同样适用。本发明的抗体可以通过本领域任何适用的方法产生。抗CD30抗体的具体例子包括但不限于人源化或嵌合AC10抗体。鼠AC10已经保藏，ATCC(美国菌种保藏中心)编号为PTA-6679。在一个具体实施例中，抗CD30抗体是cAC10抗体。在本文中，cAC10抗体是一种具有鼠AC10的重链和轻链可变区、人γ恒定区和人κ恒定区的抗体。
针对CD30的抗体及其衍生物可与细胞毒性或细胞抑制性部分缀合，形成抗体药物缀合物(ADC)。特别适合与抗体或抗体衍生物缀合的部分是化学治疗剂、前体药物转化酶、放射性同位素或化合物或者毒素。例如，抗CD30抗体或其衍生物可与细胞毒性剂，例如，化学治疗剂或毒素(例如，细胞抑制性或杀细胞性试剂，例如，相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素或白喉毒素)缀合。细胞毒性剂的有用类别的例子包括auristatins(一种人工合成的细胞毒素，微管聚合物抑制剂)、喜树碱类、多卡米星类、依托泊普类、美登木素生物碱类和长春花生物碱类。用于将治疗剂与蛋白质(特别是与抗体)缀合的技术是公知的。(可参考，例如，Alley et al.,Current Opinion in Chemical Biology 2010 14:1-9；Senter,Cancer J.,2008,14(3):154-169)
合适的细胞毒性剂包括，例如，auristatins(例如，auristatin E、AFP、MMAF、MMAE)、DNA小沟结合剂(例如，烯二炔类和5-噻唑甲酰胺(lexitropsin))、多卡米星类、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱类、阿霉素、吗琳代-阿霉素和氰基吗琳代-阿霉素。
合适的抗体药物缀合物包括基于auristatin的抗体药物缀合物，意味着药物组分是auristatin药物。Auristatin结合到微管蛋白，已经证明其与微管动力学和细胞核、细胞***相关，且其具有抗癌活性。Auristatin可以是auristatin E或其衍生物。Auristatin是，例如，auristatin E和酮酸之间形成的酯。例如，auristatin E与对乙酰苯甲酸或苯甲酰戊酸反应，分别产生AEB和AEVB。其它典型的auristatins包括MMAF和MMA。示例的auristatin的合成和结构被描述于美国专利公开号7,659,241；7,498,298；2009-
0111756；2009-0018086和7,968,687,8中，出于所有目的，这些专利文献的所有内容以引用的方式并入本文。
基于auristatin的抗体药物缀合物实施例包括如下所示的vcMMAE、vcMMAF和mcMMAF抗体药物缀合物，其中，Ab是抗CD30抗体，“val-cit”代表缬氨酸-瓜氨酸二肽或其药学上可接受的盐：
载药量用p表示，即每个抗体的药物连接分子的数目。根据上下文，p可能代表每个抗体的药物连接分子的平均数目，也指平均药物载药量。P的范围为1～20，优选为1～8。在优选实施例中，当p代表平均载药量时，p的范围为约2～5。在一些实施例中，p约为2，约为3，约为4或约为5。在制备中，每个抗体中药物的平均数目可以用常规手段，例如，质谱、HIC、ELISA和HPLC表征。
在一个特定的优选实施例中，基于auristatin的抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)，一种抗体药物缀合物，具有以下结构：
本妥昔单抗是一种针对CD30的抗体药物缀合物，由三种成分组成：(i)嵌合的IgG1抗体cAC10,对人CD30是特异性的；(ii)微管破坏剂MMAE；以及(iii)将MMAE共价结合到cAC10的蛋白酶可裂解连接分子。在本妥昔单抗结构中，药物与抗体的比例或载药量用p表示，其范围为1～8之间的整数。在药学制备中，平均载药量是3～5。
Ⅲ.检测CD30
用于诊断性应用的待检测组织样品可通过手术程序获得，例如，活组织检查。典型地，通过免疫测定来检测CD30，其中，将含有己知或怀疑来自癌症(例如，卵巢癌(例如卵巢浆液性癌)、皮肤癌(例如黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌)、乳癌(例如三阴性乳腺癌)、甲状腺癌(例如甲状腺未分化癌)、胰腺癌(例如未分化胰癌)、肺癌(例如小细胞和鳞状上皮细胞肺癌)、***癌(例如***鳞状细胞癌))的细胞的样品与抗CD30抗体接触。接触之后，测定样品中抗体与细胞的结合事件的存在与否。结合与在该样品中癌性细胞上表达的抗原的存在与否相关。在一些方面，将样品与能产生可检测信号的抗CD30抗体的经标记特异性结合配偶体接触。在其他方面，抗CD30抗体本身可被标记。标记的类型的例子包括酶标记、聚合物标记、放射性同位素标记、非放射性标记、荧光标记、毒素标记和化学发光标记。对来自标记的信号的检测指示与样品中CD30特异性结合的抗体的存在。
来自患者的组织样品可被固定，冷冻，固定，离心和/或包埋，例如，石蜡包埋。优选地，进行分析的样品被固定或冷冻，以允许进行组织学切片。优选地，在醛固定剂(例如，甲醛、多聚甲醛、戊二醛)或重金属固定剂(例如，氯化汞)中固定经切除的组织样品。更优选地，在与抗体一起孵育之前，在***中固定经切除的组织样品，并且将其包埋于石蜡中。经***固定石蜡包埋(FFPE)的样品的优点是在组织切片中保存了细胞和构造形态细节(可参考，例如，Fox et al.,1985,J.Histochem.Cytochem.33:845-853)。任选地，可用柠檬酸盐、EDTA，酶促消化或热来处理FFPE样品，以增加表位的可及性(可参见，例如Shi etal.,1991,J Histochem Cytochem.39:741-7488)。
在一些实施例中，免疫组化技术被用于检测CD30。免疫组化是指基于特异性抗体和抗原相互作用原理检测组织切片细胞中的抗原的方法。结合的抗体可以通过多种方式被检测，包括，例如，荧光检测方法、酶检测方法和基于聚合物的检测***。
可选择地，可从己知或疑似的癌症细胞中分离蛋白部分，并通过ELISA、蛋白质印迹、免疫沉淀等等进行分析。在另一变型中，可通过流式细胞分析对表达CD30的细胞加以分析，优选与其他癌细胞标记组合。
除了那些利用抗体的方法，也可以用其他方法检测CD30。例如，可从己知或疑似的癌细胞中提取mRNA。然后可通过与结合编码CD30的DNA的核酸探针的杂交，来分析mRNA或源于其的核酸，例如cDNA。
在另一变型中，可通过向患者施用经标记的抗CD30抗体并经由体内成像对抗体加以检测，来对癌症(卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、***癌、胸腺癌或子宫内膜癌或未知原发性癌症)进行体内检测。
对组织样品中CD30的检测可定性或定量进行或者两者均进行。定性检测表示检测CD30表达存在与否。定量表达表示测定CD30的表达水平。可(但不是必须)参照一个或多个标准品来测定所讨论的癌症组织样品中CD30的存在和/或水平。可根据历史纪录或同时测定标准品。标准品可以是，例如，来自不同受试者的己知不是癌的样品、来自患者或其它受试者的己知不表达CD30的组织或者相应细胞系。标准品还可以是在分析下与不与CD30结合的对照抗体接触的患者样品。因为CD30在非癌性的卵巢、胰腺、皮肤、乳腺、子宫内膜、甲状腺、胰腺、小细胞肺、***或胸腺组织中不会以显著程度表达，当用特异性CD30检测方法进行检测时，此类非癌组织可作为零(背景)表达标准品。
相对于标准品(如果使用的话)而言，来自抗CD30抗体与CD30的结合的可检测信号的存在表明组织样品中CD30的存在，可检测到的结合的水平提供了CD30的表达水平的指示。表达水平可以表示为显示出可检测到CD30表达的样品中恶性或非典型细胞的百分比。例如，在对组织切片进行的测定中，表达水平可表示为显示出可检测到CD30表达的组织切片中恶性或非典型细胞的百分比。可选地，或另外地，表达的水平(强度)可用作样品中的总表达的量度(measure)或样品中表达CD30的细胞的量度。
在一些方面，来自抗CD30抗体结合的可检测信号的存在足以识别可以进行针对CD30的制剂治疗的患者。在一些方面，至少10％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少15％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少15％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少20％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少25％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少30％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少35％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少40％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少45％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少50％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少75％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少80％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在一些方面，至少85％的表达水平被用于识别可以进行针对CD30的制剂(例如，具有抗CD30抗体或抗CD30抗体药物缀合物的制剂)治疗的患者，其中表达水平是显示出可检测到CD30表达的样品(例如，组织切片)中恶性和/或非典型细胞的百分比。在任意这些实施例中，表达强度也可以被确定，用于获取样品中总表达的量度或样品中表达CD30的细胞的量度。
在一些方面，在细胞膜、高尔基体和/或细胞质中检测CD30的表达。
Ⅳ.诊断、预后、设计和监测治疗
在来自癌症(例如，卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、***癌、胸腺癌或子宫内膜癌或未知原发性癌症)患者的肿瘤组织样品中检测到CD30的表达可以作为样品是癌性的指示。通过CD30的存在和/或水平提供的对癌症的指示可以与通过医师、X射线、CT扫描(计算机断层扫描)、PET扫描(正电子成像术)、PET/CT扫描、超声波、MRI(核磁共振成像)、内窥镜检查、ERCP(内镜下逆行胰胆管造影术)、组织学检查、细胞遗传学和组织培养对患者的内在或外在检查等诊断手段结合，以实现总体诊断。
可能对医师来说，最相关的是CD30的存在和水平提供了用于为患者设计治疗方案(特别是向患者施用针对CD30的制剂)的有用信息。因为在正常组织中基本上不存在可检测的CD30表达，该受体在癌症中的存在提供了治疗性治疗的靶标。治疗之后，对CD30进行的持续分析提供了监测治疗是否有效的手段，CD30阳性信号水平(即CD30阳性癌细胞存在的代表)的降低表明治疗有效。
V.适于接受治疗的患者
适于通过所述方法来治疗的患者通常在其癌组织或其它组织中具有可检测到的CD30水平，并伴随上文所述的其它癌症病征或症状。在一些实施例中，适于通过本发明方法来治疗的患者仅仅需要在他们的癌组织中具有可检测到的CD30水平。在其他实施例中，适于通过本发明方法来治疗的患者具有至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少60％,至少70％,至少75％,至少80％或至少85％的CD30表达水平，其中表达水平是显示出可检测的CD30的表达的样品中恶性或非典型细胞的百分比。在优选实施例中，当使用CD30特异性的抗CD30抗体作为检测抗体时，样品中至少10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,60％,70％,75％,80％或85％的细胞表达CD30。该样品典型地是来自患者的肿瘤样品。
有时，受本发明的方法治疗的患者此前接受过其它类型的治疗(例如，手术、化疗和/或放疗)，但并没有导致康复或者甚至减缓癌的生长。在一些此类患者中，癌症对一种或多种此类疗法的治疗是顽固的。
有时，受本发明的方法治疗的患者此前接受过其它类型的治疗(例如，手术、化疗和/或放疗)，但是复发了。
有时，受本发明的方法治疗的患者是初次治疗(例如，其癌症没有经历手术、化疗或放疗)。有时，受本发明的方法治疗的患者是新近诊断的。
一些处于癌症风险的患者也可在疾病病征和症状出现之前被预防性治疗。此类个体包括亲属曾经历这些疾病的个体以及通过遗传学或生物化学标记分析确定为具有风险的个体。
Ⅵ.治疗方法
本发明提供了通过针对CD30的制剂(例如，本文公开的抗体和ADC以及其它抗CD30结合试剂)(合称为试剂))来治疗或预防表达CD30的癌症(例如，卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、***癌、胸腺癌、子宫内膜癌以、未知原发性癌、胸腺癌、泌尿生殖器的鳞状细胞癌、妇科癌肉瘤、支持细胞瘤、***瘤以及胰腺癌)的方法。可向患者施用组合物。在一些方面，卵巢癌是卵巢浆液性癌；皮肤癌是黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌；乳癌是三阴性乳腺癌；肺癌是小细胞和鳞状上皮细胞肺癌)；甲状腺癌是甲状腺未分化癌；胰腺癌是恶性或未分化胰腺癌；***癌是***鳞状细胞癌)。
多种递送***可用于施用所述试剂，包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。试剂可例如，通过输注或推注，通过经由上皮或皮肤粘膜内衬(例如，口腔黏膜、直肠和肠黏膜等等)的吸收来施用，并且可与其它生物活性试剂(例如，化学治疗剂)一起施用。施用可以是全身性的或局部性的。
试剂可通过注射、通过导管、通过栓剂或者通过植入物(植入物可以是有孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜，例如sialastic膜，或纤维)施用。
可选择地，试剂可以在控释***中递送。例如，可使用泵(可参见，Langer,1990,Science 249:1527-1533；Sefton,1989,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald etal.,1980,Surgery 88:507；Saudek et al.,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。或者，可使用聚合材料(可参考Medical Applications of Controlled Release(Langer&Wise eds.,CRC Press,Boca Raton,Florida,1974)；Controlled Drug Bioavailability,DrugProduct Design and Performance(Smolen&Ball eds.,Wiley,New York,1984)；Ranger&Peppas,1983,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61.See also Levy et al.,1985,Science 228:190；During et al.,1989,Ann.Neurol.25:351；Howard et al.,1989,J.Neurosurg.71:105.)。其它控释***在，例如，上文提及的Langer中进行了讨论。
试剂可作为包含治疗或预防有效量的试剂和一种或多种药物相容成分的药物组合物施用。例如，药物组合物典型地包括一种或多种药物载体(例如，无菌液体，例如，水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等)。当药物组合物静脉内施用时，水是更典型的载体。盐水溶液和右旋糖和甘油水溶性也可用作为液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括，例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果需要的话，组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂(例如，氨基酸)和/或增溶剂或稳定剂(例如，非离子表面活性剂，例如吐温或糖，例如蔗糖、海藻糖等等)。这些组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、持续释放制剂等等的形式。组合物可与常规粘合剂和载体(例如，甘油三酯)一起配制为栓剂。口服制剂可包括标准载体，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。合适的药物载体的例子被描述于E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”中。此类组合物将含有治疗有效量的核酸或蛋白质(典型地，纯化形式的)以及合适量的载体，以提供对患者适当施用的形式。制剂与施用方式相对应。
典型地，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。如果需要的话，药物还可包括增溶剂和局部麻醉剂，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，成分单独提供或者混合到一起以单位剂量形式提供，例如，作为标出活性剂的量的密封容器(例如，安瓿或小药囊)中的冻干粉或浓缩物。当药物通过输注施用时，可将其分散于含有无菌药物级的水或盐水的输注瓶中。当药物通过注射施用时，可提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿，使得各成分在施用之前被混合。
可通过标准临床技术来测定对于治疗或预防癌症有效的试剂的量。此外，任选地，可利用体外测定法来帮助鉴定最优剂量范围。用于制剂中的精确剂量也取决于施用途径以及癌症的分期，这应当根据执业医师的判断和每位患者的状况来决定。有效剂量可从源于体外或动物模型测试***的剂量反应曲线外推得到。可在动物模型中配制剂量，以获得包括IC50(即，实现对症状的半最大抑制的测试化合物浓度)(如在细胞培养物中测定)的循环血浆浓度范围。
例如，可通过用于测定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的标准药物程序，在细胞培养物或实验动物中测定试剂的毒性和治疗效果。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数，其可表示为LD50/ED50比。显示出大的治疗指数的试剂是优选的。当试剂展示出毒性副作用时，可使用将试剂靶向至受影响的组织位点的递送***，使得对不表达CD30的细胞的潜在危害最小，由此降低副作用。
通常，施用给患有表达CD30的癌症的患者的抗体或ADC为0.01mg/kg至25mg/kg受试者体重或0.1mg/kg至25mg/kg受试者体重。更典型地，施用给受试者的剂量通常为0.lmg/kg至l0mg/kg受试者体重，进一步更典型为0.lmg/kg至5mg/kg，0.lmg/kg至3mg/kg受试者体重。通常，人抗体在人体内具有比来自其它物种的抗体更长的半寿期，这是由于对外来蛋白的免疫应答导致的。因此，包含人源化、嵌合或人抗体的ADCs的较低剂量和较低施用频率通常是可能的。
用于治疗霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤的本妥昔单抗的推荐给药剂量是每三周1.8mg/kg，直到最多16个周期。尽管目前霍奇金淋巴瘤的推荐剂量是1.8mg/kg，对于其他癌症，可以预期其他更高或更低的剂量，例如2.4mg/kg。通过超过30分钟的静脉输注进行给药。在一个具体实施方式中，本妥昔单抗将以每三周1.8mg/kg或2.4mg/kg的给药剂量被提供给本文所述的患者。但是，其他的给药方案或路径也被本发明预期和包含。在一个实施例中，可选择的剂量方案是每4周中有3周的周剂量是约0.8mg/kg～1.2mg/kg。给药频率和剂量取决于许多因素，包括患者的情况和疾病的严重程度。
针对CD30的制剂还可以与一种或多种用于其它治疗剂组合施用(包括按顺序)，以治疗或预防癌症，特别地，针对CD30的制剂可能与其他用于即将治疗特定疾病的医护标准制剂(例如，一线护理标准(front-line standard of care)或二线或三线治疗，或甚至抢救治疗)一起给药。在一些方面，组合疗法可能包括第二种细胞抑制剂或细胞毒性剂(例如，未经缀合的细胞抑制剂或细胞毒性剂，例如，那些常规用于癌症治疗的那些制剂)。组合疗法还可包括，例如，施用靶向表达CD30的癌细胞表面上CD30之外的受体或受体复合物的试剂。典型地。此类抗体或配体与肿瘤中表达CD30的癌细胞或其他细胞上的细胞表面受体结合，通过向表达CD30的癌细胞递送细胞毒性信号或通过减少抗凋亡机制来增强抗CD30抗体的细胞毒性效果。
可与所述试剂一起施用的其它药物包括生长因子抑制剂或者抗血管发生因子。
本发明的方法可与其它治疗手段(例如手术、放疗、靶向疗法、免疫疗法、使用生长因子抑制剂或抗血管发生因子)组合。
手术是优选的治疗，为了获得组织样品以用于经由其组织学进行差异诊断，手术通常是必需的。提高的存活率归因于更精确的疾病分期和更高的肿瘤主动手术切除率。手术类型取决于诊断时癌症扩散的程度(癌症分期)以及癌症的假定类型和级别。
针对CD30的制剂可同时施用给正在经历手术、化疗或放疗治疗的患者。在一些其他实施例中，患者可在施用针对CD30的制剂之前或之后至少1小时至多达数月(例如，在施用ADC之前或之后至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1月或3个月)时经历手术、化疗或放疗。
在以下具体实施例中对本发明进行进一步描述，这些具体实施例并不构成对本发明保护范围的限制。
实施例
利用Ber-H2检测CD30在肿瘤和非肿瘤癌症组织中的表达
肿瘤组织来自于具有卵巢癌(例如卵巢浆液性癌)、皮肤癌(例如黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌)、乳癌(例如三阴性乳腺癌)、甲状腺癌(例如甲状腺未分化癌)、胰腺癌(例如未分化胰癌)、肺癌(例如小细胞和鳞状上皮细胞肺癌)、***癌(例如***鳞状细胞癌)、子宫内膜癌和原发不明癌、胸腺癌、泌尿生殖鳞状细胞癌、妇科癌肉瘤、***瘤和支持细胞瘤的患者。该组织样品依据常规的方法被固定且被包埋在石蜡中。由石蜡块制备组织切片(4～6微米)。
间接IHC技术分析被用于利用抗CD30抗体(商业化购买的克隆Ber-H2)检测CD30。在该方法中，未经缀合的初始抗体(Ber-H2，2ug/ml)被用作初始抗体。通过过氧化酶阻断步骤中和内源性过氧化物酶活性。基于聚合物的EnVisionTM FLEX+***(Dako,格洛斯楚普,丹麦)被用于CD30检测。聚合物技术使用标记有右旋糖酐分子的酶，在右旋糖酐分子上带有平均70个酶分子和10个第二抗体分子。加入底物色素原(例如，3,3-二氨基联苯胺(DAB)或红色检测***)，褐色或红色(分别地)沉淀物附在标记的聚合物上。然后，切片被苏木精复染色，以完成染色过程。由病理学家对切片进行评估。在膜、细胞质、高尔基体或这三种亚细胞位点的组合中检测到CD30信号。在每个染色步骤中，使用阴性对照和合适的阳性对照。基于涉及的肿瘤的百分比，评估CD30的免疫组化(IHC)表达。
所有肿瘤组织的结果如表1所示
CD30+患者的治疗
具有CD30+卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的患者采用本妥昔单抗治疗，以每3周1.8mg/kg的剂量给药4次。治疗了12名患有卵巢癌的患者，5名达到了病情稳定状态。治疗了2名患有乳腺癌的患者，1名达到了病情稳定状态。治疗了1名患有黑色素瘤的患者，达到了病情稳定状态。治疗了1名患有胰腺癌的患者，在第12个周期中实现了部分应答。
本发明并不限于本文所述的特定实施方式的范围。除了本文所述的之外，本领域技术人员从前文的描述和相关附图还显而易见对本发明的多种修改。此类修改也意欲落入所附权利要求的范围内。除非上下文明显另有指明，本发明的任何步骤、要素、实施方式、特征或方面可与任何其它的组合使用。为了所有目的，本申请中提到的所有专利申请和科学出版物、检索号等等都通过引用整体并入本文，并入的程度与单独提到它们一样。
Claims (1)
1.本妥昔单抗在制备用于治疗CD30阳性癌症的制剂中的应用，所述CD30阳性癌症为黑色素瘤或胰腺癌，其中，所述CD30阳性黑色素瘤中CD30阳性肿瘤细胞的百分比为10～50％，所述CD30阳性胰腺癌中CD30阳性肿瘤细胞的百分比为45～60％，所述CD30阳性肿瘤细胞的百分比是肿瘤样品中恶性细胞和/或异型细胞中的CD30阳性的恶性细胞和/或异型细胞所占的百分比比例，其中所述肿瘤样品来自黑色素瘤患者的皮肤肿瘤部位或胰腺癌患者的胰腺肿瘤部位。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810293746.4A CN108324943B (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261597547P | 2012-02-10 | 2012-02-10 | |
| US61/597,547 | 2012-02-10 | ||
| CN201380009027.0A CN104254778A (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
| CN201810293746.4A CN108324943B (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
| PCT/US2013/025392 WO2013119990A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Detection and treatment of cd30+ cancers |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380009027.0A Division CN104254778A (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108324943A CN108324943A (zh) | 2018-07-27 |
| CN108324943B true CN108324943B (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=48948166
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380009027.0A Pending CN104254778A (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
| CN201810293746.4A Active CN108324943B (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380009027.0A Pending CN104254778A (zh) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Cd30+癌症的检测和治疗 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10444241B2 (zh) |
| EP (2) | EP3575794A1 (zh) |
| JP (4) | JP6602012B2 (zh) |
| CN (2) | CN104254778A (zh) |
| AU (1) | AU2013216863B2 (zh) |
| CA (1) | CA2864092C (zh) |
| ES (1) | ES2725569T3 (zh) |
| HK (1) | HK1205253A1 (zh) |
| WO (1) | WO2013119990A2 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013119990A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
| EP3368903A1 (en) * | 2015-10-30 | 2018-09-05 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Prognostic method |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993024135A1 (en) * | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Immunex Corporation | Novel cytokine that binds cd30 |
| CN1500097A (zh) * | 2001-02-12 | 2004-05-26 | 抗Fcα受体(CD89)的人单克隆抗体 | |
| CN1518459A (zh) * | 2001-06-22 | 2004-08-04 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 嗜酸性粒细胞疾病的治疗剂 |
| WO2003104432A3 (en) * | 2002-06-07 | 2004-09-16 | Us Gov Health & Human Serv | ANTI-CD30 ROD AND ANTI-CD30 ANTIBODIES SUITABLE FOR USE IN IMMUNOTOXINS |
| CN1638800A (zh) * | 2002-01-09 | 2005-07-13 | 米德列斯公司 | 抗cd30的人类单克隆抗体 |
| CN101056655A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-10-17 | 米德列斯公司 | 治疗cd30阳性淋巴瘤的方法 |
| CN101128486A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-02-20 | 米德列斯公司 | 缺乏岩藻糖残基的抗cd30单克隆抗体 |
| CN101969970A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-02-09 | 西雅图基因公司 | 用抗体-药物偶联物联合治疗 |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2734287C2 (de) | 1977-07-29 | 1983-02-10 | Manfred 7250 Leonberg Luik | Gerät zum Reinigen von Gegenständen, insbesondere Zahnprothesen |
| EP0137050A1 (de) | 1977-08-31 | 1985-04-17 | Grisebach, Hans-Theodor | Stellgerät mit Kugelschraubengetriebe |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
| US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
| WO1986005807A1 (en) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Celltech Limited | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
| GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
| GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
| US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
| US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
| DE768377T1 (de) | 1988-09-02 | 1998-01-02 | Dyax Corp | Herstellung und Auswahl von Rekombinantproteinen mit verschiedenen Bindestellen |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE69029036T2 (de) | 1989-06-29 | 1997-05-22 | Medarex Inc | Bispezifische reagenzien für die aids-therapie |
| US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
| AU7247191A (en) | 1990-01-11 | 1991-08-05 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
| DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
| ES2129029T5 (es) | 1990-10-05 | 2005-10-16 | Celldex Therapeutics, Inc. | Inmunoestimulacion dirigida con reactivos biespecificos. |
| AU8727291A (en) | 1990-10-29 | 1992-06-11 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
| ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
| DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
| DE69214709T2 (de) | 1991-04-26 | 1997-02-20 | Surface Active Ltd | Neue Antikörper und Verfahren zu ihrer Verwendung |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| AU2238292A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
| ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
| DK1024191T3 (da) | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
| EP0627940B1 (en) | 1992-03-05 | 2003-05-07 | Board of Regents, The University of Texas System | Use of immunoconjugates for the diagnosis and/or therapy of vascularized tumors |
| US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| EP0733070A1 (en) | 1993-12-08 | 1996-09-25 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
| DK0744958T3 (da) | 1994-01-31 | 2003-10-20 | Univ Boston | Polyklonale antistofbiblioteker |
| US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
| ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
| EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
| JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| DK1500329T3 (da) | 1996-12-03 | 2012-07-09 | Amgen Fremont Inc | Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa |
| WO1998046645A2 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh | Method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof |
| US5888809A (en) | 1997-05-01 | 1999-03-30 | Icos Corporation | Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
| EP1392361A4 (en) * | 2001-05-11 | 2009-08-05 | Univ Texas | THERAPY BASED ON ANTI-CD26 MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST DISORDERS ASSOCIATED WITH CELLS EXPRESSING CD26 |
| EP1545613B9 (en) | 2002-07-31 | 2012-01-25 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| KR101520209B1 (ko) | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
| US8288352B2 (en) | 2004-11-12 | 2012-10-16 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
| WO2006065533A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
| WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
| CA2614436C (en) | 2005-07-07 | 2016-05-17 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
| AU2006269940C1 (en) | 2005-07-18 | 2013-11-07 | Seagen Inc. | Beta-glucuronide-linker drug conjugates |
| CA2625998C (en) | 2005-10-06 | 2015-12-01 | Xencor, Inc. | Optimized anti-cd30 antibodies |
| WO2008025020A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Seattle Genetics, Inc. | Cd30 binding agents and uses thereof |
| JPWO2008041594A1 (ja) | 2006-09-26 | 2010-02-04 | オリンパス株式会社 | 抗体医薬感受性検査方法 |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| US8455622B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-06-04 | Seattle Genetics, Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
| HUE031533T2 (hu) | 2007-10-19 | 2017-07-28 | Seattle Genetics Inc | CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk |
| NO2842575T3 (zh) | 2008-03-18 | 2018-02-24 | ||
| CA3150199A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Seagen Inc. | Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates |
| WO2011031441A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Therapy with a chimeric molecule and a pro-apoptotic agent |
| CA3083324A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins |
| WO2013119990A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
-
2013
- 2013-02-08 WO PCT/US2013/025392 patent/WO2013119990A2/en active Application Filing
- 2013-02-08 EP EP19168115.4A patent/EP3575794A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-08 CN CN201380009027.0A patent/CN104254778A/zh active Pending
- 2013-02-08 EP EP13746038.2A patent/EP2812702B1/en active Active
- 2013-02-08 ES ES13746038T patent/ES2725569T3/es active Active
- 2013-02-08 AU AU2013216863A patent/AU2013216863B2/en active Active
- 2013-02-08 CN CN201810293746.4A patent/CN108324943B/zh active Active
- 2013-02-08 JP JP2014556742A patent/JP6602012B2/ja active Active
- 2013-02-08 CA CA2864092A patent/CA2864092C/en active Active
- 2013-02-08 US US14/376,957 patent/US10444241B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-09 HK HK15105475.6A patent/HK1205253A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-14 JP JP2018046117A patent/JP6744885B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-13 US US16/571,035 patent/US11366118B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-30 JP JP2020059264A patent/JP7026158B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-14 JP JP2022020085A patent/JP2022070958A/ja active Pending
- 2022-05-18 US US17/747,591 patent/US20220373553A1/en active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993024135A1 (en) * | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Immunex Corporation | Novel cytokine that binds cd30 |
| CN1500097A (zh) * | 2001-02-12 | 2004-05-26 | 抗Fcα受体(CD89)的人单克隆抗体 | |
| CN1518459A (zh) * | 2001-06-22 | 2004-08-04 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 嗜酸性粒细胞疾病的治疗剂 |
| CN1638800A (zh) * | 2002-01-09 | 2005-07-13 | 米德列斯公司 | 抗cd30的人类单克隆抗体 |
| WO2003104432A3 (en) * | 2002-06-07 | 2004-09-16 | Us Gov Health & Human Serv | ANTI-CD30 ROD AND ANTI-CD30 ANTIBODIES SUITABLE FOR USE IN IMMUNOTOXINS |
| CN101056655A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-10-17 | 米德列斯公司 | 治疗cd30阳性淋巴瘤的方法 |
| CN101128486A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-02-20 | 米德列斯公司 | 缺乏岩藻糖残基的抗cd30单克隆抗体 |
| CN101969970A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-02-09 | 西雅图基因公司 | 用抗体-药物偶联物联合治疗 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Nonlymphoid Tumors;DAVID J. DABBS;《Diagnostic Immunohistochemistry THERANOSTIC AND GENOMIC APPLICATIONS Third Edition》;Elsevir Inc;20101231;第"Nonlymphoid Tumors"部分 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013119990A2 (en) | 2013-08-15 |
| US11366118B2 (en) | 2022-06-21 |
| US10444241B2 (en) | 2019-10-15 |
| AU2013216863A1 (en) | 2014-08-28 |
| EP2812702B1 (en) | 2019-04-17 |
| JP6744885B2 (ja) | 2020-08-19 |
| US20220373553A1 (en) | 2022-11-24 |
| ES2725569T3 (es) | 2019-09-24 |
| JP2018109645A (ja) | 2018-07-12 |
| EP2812702A2 (en) | 2014-12-17 |
| JP2020122793A (ja) | 2020-08-13 |
| HK1205253A1 (zh) | 2015-12-11 |
| AU2013216863B2 (en) | 2018-09-06 |
| EP2812702A4 (en) | 2015-11-04 |
| JP7026158B2 (ja) | 2022-02-25 |
| US20140377286A1 (en) | 2014-12-25 |
| US20200110091A1 (en) | 2020-04-09 |
| WO2013119990A3 (en) | 2014-10-16 |
| JP2015510125A (ja) | 2015-04-02 |
| CN104254778A (zh) | 2014-12-31 |
| CA2864092C (en) | 2021-06-29 |
| JP6602012B2 (ja) | 2019-11-06 |
| CA2864092A1 (en) | 2013-08-15 |
| CN108324943A (zh) | 2018-07-27 |
| JP2022070958A (ja) | 2022-05-13 |
| EP3575794A1 (en) | 2019-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101674097B1 (ko) | 췌장, 난소 및 다른 암의 검출 및 치료 | |
| US20220373553A1 (en) | Detection and treatment of cd30+ cancers | |
| US10221240B2 (en) | Methods for treatment of gastric cancer | |
| AU2015200386A1 (en) | Detection and treatment of pancreatic, ovarian and other cancers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Washington State Applicant after: Sijin Co.,Ltd. Address before: Washington State Applicant before: SEATTLE GENETICS, Inc. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |