CN108324680A - 用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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CN108324680A CN201810235530.2A CN201810235530A CN108324680A CN 108324680 A CN108324680 A CN 108324680A CN 201810235530 A CN201810235530 A CN 201810235530A CN 108324680 A CN108324680 A CN 108324680A
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殷以华
杨梦丹
潘茜
郑丽敏
吴杰
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Abstract

本发明涉及一种用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶及其制备方法，该凝胶的有效成分为二硫键交联的羧甲基壳聚糖衍生物，采用如下方法制备：先以羧甲基壳聚糖为原料与经EDC活化的对巯基苯甲酸反应制得巯基化羧甲基壳聚糖，然后取其水溶液在室温下利用空气氧化巯基交联形成多重响应性智能水凝胶。该方法反应条件温和，不需要交联剂，制得的智能水凝胶具有独特pH敏感、酶敏感和还原敏感性，在结肠靶向药物传递领域具有潜在应用价值。

Description

用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及结肠靶向药物传递载体，特别是涉及一种用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶及其制备方法。
背景技术
口服结肠靶向给药***在医药学界一直备受关注，其主要原因一是能将药物靶递送到结肠提高结肠疾病的治疗率，并降低药物的毒副作用；二是在上消化道吸收较差、易被降解的肽和蛋白质类药物送达到结肠可促进其更好地吸收，提高其生物利用度。目前结肠靶向给药***设计所依赖的方法中,基于胃肠道pH变化的pH敏感水凝胶，大多只能将药物送达到小肠；利用肠道内微生物浓度梯度，设计的微生物酶可降解水凝胶虽然可将药物送达到结肠内释放,但由于凝胶的降解速度很慢，导致药物不能及时释放出来。
羧甲基壳聚糖(CMCS)是一种具有良好水溶性和生物相容性的天然多糖衍生物。由于其多糖结构及部分单元结构上带有羧基，它不仅具有微生物酶可降解性，而且具有pH敏感性。目前制备CMCS环境敏感水凝胶最广泛使用的方法是戊二醛交联法。这种方法存在三个缺陷：其一，由于戊二醛与CMCS上氨基发生交联反应极为迅速，导致戊二醛与CMCS水溶液很难混合均匀。其二，由于溶液黏度很大，难以在体系交联反应发生之前除去溶液中大量的气泡，导致凝胶内部存在大量的气孔，凝胶的均匀性变差，溶胀过程中极易发生破碎。其三，载药成型过程中，戊二醛极易与药物(如酶、多肽等)分子上的氨基反应，导致药物失活。
二硫键交联是一种巯基氧化形成二硫键的交联过程。它具有反应条件温和、可在空气中自动氧化交联、无需使用有毒交联剂等优点被广泛用于细胞等物质的植入支架、组织修复等生物工程中。在本发明中，利用CMCS的优点与巯基氧化形成二硫键交联的特性，以CMCS为原料，设计制备多重响应性CMCS水凝胶，研究其pH敏感行为、酶降解性及还原敏感性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：为了解决现有技术中存在的问题，提供一种新型的用作结肠靶向的多重响应性智能凝胶及其制备方法。该方法反应条件温和，不需要交联剂，制得的智能凝胶具有独特pH敏感、酶敏感和还原敏感性，在结肠靶向药物传递领域具有潜在应用价值。
本发明解决其技术问题采用以下的技术方案：
本发明提供的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶，其有效成分为二硫键交联的羧甲基壳聚糖衍生物，由巯基化羧甲基壳聚糖水溶液于室温下经空气氧化或过氧化氢氧化巯基交联制得。
所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰度为75％～95％，羧甲基的取代度为60％～80％。
本发明提供的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，具体是采用包括以下步骤方法：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
按质量比例为1:9～11将壳聚糖与异丙醇在室温下搅拌6h后过滤，再与质量浓度为50％NaOH溶液混合均匀，冷藏过夜，滴加质量浓度为50％氯乙酸的异丙醇溶液，冰浴搅拌反应20h，过滤，去离子水复溶离心，透析冷冻干燥得羧甲基壳聚糖；
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取羧甲基壳聚糖的水溶液，按照质量比例为1:0.5～2加入经EDC活化后的对巯基苯甲酸，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物；
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，于室温搅拌均匀，然后在室温下经空气氧化或过氧化氢氧化交联，即得多重响应性智能水凝胶。
上述方法中，所述空气氧化方法具体为：室温下磁力搅拌10h。
上述方法中，所述过氧化氢氧化方法具体为：滴加质量比例为30％过氧化氢溶液适量，密封搅拌30min。
上述方法中，所述的巯基化羧甲基壳聚，由以下方法制成：先取羧甲基壳聚糖的水溶液，按一定比例加入经EDC活化后的对巯基苯甲酸，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物。
上述方法中，所述巯基化羧甲基壳聚糖与对巯基苯甲酸的质量比例为2～4:1。
上述方法中，所述的对巯基苯甲酸为巯基化试剂，采用EDC与对巯基苯甲酸的质量比例为1:0.5～2的方式活化。
上述方法所制备的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶，其用于结肠靶向的药物传递***领域。
本发明制备的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶具有独特pH敏感、酶敏感和还原敏感性，在结肠靶向药物传递领域具有潜在应用价值。与现有技术相比具有诸多优点，其采用空气氧化巯基的方法，来实现凝胶的交联，不需要交联剂，反应条件简单、温和。该智能水凝胶能有效将药物靶向传递至结肠，减少药物在非结肠部位降解，增大结肠疾病治疗效率，降低了药物毒副作用。
附图说明
图1为本发明制备的智能水凝胶的红外吸收光谱图。
图2为本发明制备的智能水凝胶在37℃下，pH 2.2～8.0缓冲溶液中的平衡溶胀度随pH变化的曲线图。
图3为本发明制备的智能水凝胶在pH 7.4大鼠盲结肠酶介质中的降解率随培育时间的变化曲线图。
图4为本发明制备的智能水凝胶G-1和G-2在pH 7.4、含有不同浓度GSH的缓冲溶液中的相对质量随培育时间的变化曲线图。图中，G1,2mM GSH；G2,10mM GSH；(▼)G2,2mM GSH；(▲)G2,100μM GSH；(●)G2,2μM GSH；(■)G2,0μM GSH。
具体实施方式
本发明利用羧甲基壳聚糖的酶可降解性、pH敏感性以及巯基氧化形成二硫键交联的特性，设计制备了多重响应性羧甲基壳聚糖水凝胶。此反应条件温和，可在空气中自动氧化交联，避免了有毒交联剂的使用。本专利制备的水凝胶具有多重响应性，更能起到结肠靶向定位给药的作用。
下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明，但不限定本发明。
实施例1：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
往250mL三口瓶中加入100mL异丙醇(分析纯)，称10g壳聚糖加入其中，在室温下搅拌6h后过滤，取出滤渣导入烧杯中，再往烧杯中加入60g的NaOH溶液(50wt％)，充分搅拌均匀，放入冷藏箱中过夜，第二天取出待自然融解后，转移至500mL三口瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌均匀。取30g的氯乙酸的异丙醇溶液(50wt％)向三口瓶内滴加，约2h滴完，此时，三口瓶呈现白色乳化状态，继续搅拌反应20h，反应冰浴下进行，控制反应温度10℃以下，过滤，滤饼溶解在250mL去离子水中，然后离心除去不溶性杂质，将离心液透析、浓缩至150mL。冷冻干燥，备用，即得脱乙酰度(DD)为95％，羧甲基取代度为60％的羧甲基壳聚糖。
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取0.1g制备的羧甲基壳聚糖溶于10mL去离子水中，搅拌均匀。在氮气保护下，另取一定量对巯基苯甲酸和EDC溶于2mL DMSO中(按质量计，对巯基苯甲酸：EDC＝1:0.5)，活化1h后，将其缓慢滴加至羧甲基壳聚糖水溶液中(按质量计，羧甲基壳聚糖：对巯基苯甲酸＝4:1)，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物，其巯基含量(μmol/g)为458.4±1.52。
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖衍生物0.01g溶于10mL去离子水中，于室温搅拌均匀，然后室温放置24h，即得多重响应性智能水凝胶，命名为G-1。
实施例2：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
往250mL三口瓶中加入100mL异丙醇(分析纯)，称10g壳聚糖加入其中，在室温下搅拌6h后过滤，取出滤渣导入烧杯中，再往烧杯中加入60g的NaOH溶液(50wt％)，充分搅拌均匀，放入冷藏箱中过夜，第二天取出待自然融解后，转移至500mL三口瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌均匀。取30g的氯乙酸的异丙醇溶液(50wt％)向三口瓶内滴加，约2h滴完，此时，三口瓶呈现白色乳化状态，继续搅拌反应20h，反应冰浴下进行，控制反应温度10℃以下，过滤，滤饼溶解在250mL去离子水中，然后离心除去不溶性杂质，将离心液透析、浓缩至150mL。冷冻干燥，备用，即得脱乙酰度(DD)为82.5％，羧甲基取代度为70.5％的羧甲基壳聚糖。
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取0.1g制备的羧甲基壳聚糖溶于10mL去离子水中，搅拌均匀。在氮气保护下，另取一定量对巯基苯甲酸和EDC溶于2mL DMSO中(对巯基苯甲酸：EDC＝1:1)，活化1h后，将其缓慢滴加至羧甲基壳聚糖水溶液中(羧甲基壳聚糖：对巯基苯甲酸＝3:1)，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物，其巯基含量(μmol/g)为352.11±1.05。
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖衍生物0.01g溶于10mL去离子水中，于室温搅拌均匀，然后室温放置24h，即得多重响应性智能水凝胶，命名为G-2。
实施例3：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
往250mL三口瓶中加入100mL异丙醇(分析纯)，称10g脱乙酰度75％壳聚糖加入其中，在室温下搅拌6h后过滤，取出滤渣导入烧杯中，再往烧杯中加入60g的NaOH溶液(50wt％)，充分搅拌均匀，放入冷藏箱中过夜，第二天取出待自然融解后，转移至500mL三口瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌均匀。取30g的氯乙酸的异丙醇溶液(50wt％)向三口瓶内滴加，约2h滴完，此时，三口瓶呈现白色乳化状态，继续搅拌反应20h，反应冰浴下进行，控制反应温度10℃以下，过滤，滤饼溶解在250mL去离子水中，然后离心除去不溶性杂质，将离心液透析、浓缩至150mL。冷冻干燥，备用，即得脱乙酰度(DD)为75％，羧甲基取代度为80％的羧甲基壳聚糖。
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取0.1g制备的羧甲基壳聚糖溶于10ml去离子水中，搅拌均匀。在氮气保护下，另取一定量对巯基苯甲酸和EDC溶于2mlDMSO中(对巯基苯甲酸：EDC＝1:2)，活化1h后，将其缓慢滴加至羧甲基壳聚糖水溶液中(羧甲基壳聚糖：对巯基苯甲酸＝2:1)，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物，其巯基含量(μmol/g)为277.55±1.13。
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖衍生物0.01g溶于10mL去离子水中，于室温搅拌均匀，然后室温放置24h，即得多重响应性智能水凝胶，命名为G-3。
实施例4：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
往250mL三口瓶中加入100mL异丙醇(分析纯)，称10g聚糖加入其中，在室温下搅拌6h后过滤，取出滤渣导入烧杯中，再往烧杯中加入60g的NaOH溶液(50wt％)，充分搅拌均匀，放入冷藏箱中过夜，第二天取出待自然融解后，转移至500mL三口瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌均匀。取30g的氯乙酸的异丙醇溶液(50wt％)向三口瓶内滴加，约2h滴完，此时，三口瓶呈现白色乳化状态，继续搅拌反应20h，反应冰浴下进行，控制反应温度10℃以下，过滤，滤饼溶解在250mL去离子水中，然后离心除去不溶性杂质，将离心液透析、浓缩至150mL。冷冻干燥，备用，即得脱乙酰度(DD)为86.7％，羧甲基取代度为64.3％的羧甲基壳聚糖。
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取0.1g制备的羧甲基壳聚糖溶于10mL去离子水中，搅拌均匀。在氮气保护下，另取一定量对巯基苯甲酸和EDC溶于2mL DMSO中(对巯基苯甲酸：EDC＝1:1)，活化1h后，将其缓慢滴加至羧甲基壳聚糖水溶液中(羧甲基壳聚糖：对巯基苯甲酸＝3:1)，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物，其巯基含量(μmol/g)为349.23±1.41。
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖衍生物0.01g溶于10mL 1％过氧化氢溶液中，于室温搅拌均匀，然后室温放置2h，即得多重响应性智能水凝胶，命名为G-4。
实施例5：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
往250mL三口瓶中加入100mL异丙醇(分析纯)，称10g聚糖加入其中，在室温下搅拌6h后过滤，取出滤渣导入烧杯中，再往烧杯中加入60g的NaOH溶液(50wt％)，充分搅拌均匀，放入冷藏箱中过夜，第二天取出待自然融解后，转移至500mL三口瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌均匀。取30g的氯乙酸的异丙醇溶液(50wt％)向三口瓶内滴加，约2h滴完，此时，三口瓶呈现白色乳化状态，继续搅拌反应20h，反应冰浴下进行，控制反应温度10℃以下，过滤，滤饼溶解在250mL去离子水中，然后离心除去不溶性杂质，将离心液透析、浓缩至150mL。冷冻干燥，备用，即得脱乙酰度(DD)为77.5％，羧甲基取代度为76.6％的羧甲基壳聚糖。
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取0.1g制备的羧甲基壳聚糖溶于10mL去离子水中，搅拌均匀。在氮气保护下，另取一定量对巯基苯甲酸和EDC溶于2mL DMSO中(对巯基苯甲酸：EDC＝1:1)，活化1h后，将其缓慢滴加至羧甲基壳聚糖水溶液中(羧甲基壳聚糖：对巯基苯甲酸＝3.5:1)，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物，其巯基含量(μmol/g)为365.23±1.64。
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖衍生物0.01g溶于10mL 1％过氧化氢溶液中，于室温密封均匀搅拌30min，然后室温放置2h，即得多重响应性智能水凝胶，命名为G-5。
1、多重响应性智能水凝胶羧甲基取代度的测定：
取实施例1至实施例5制备的羧甲基壳聚糖各0.15g溶解在15mL 0.1mol/L的HCl溶液中，用0.1mol/L的NaOH溶液进行滴定，测定滴定过程中溶液pH值的变化情况，以消耗的NaOH溶液体积为横坐标，pH值为纵坐标绘出滴定曲线，确定拐点处的碱用量。按照下列公式计算取代度(DS):
DS＝Mcts A/(1-58A)
其中，A＝(V2-V1)*10-3*CNa OH/m
V1为滴定曲线的第一个拐点处的碱用量(mL)，V2为第二个拐点处的碱用量(mL)，V3为第三个拐点处的碱用量(mL)，Mcts为氨基葡萄糖单元的摩尔质量，m是CMCS的质量(g)。
2、多重响应性智能水凝胶巯基含量的测定：
取实施例1至实施例4制备的巯基化羧甲基壳聚糖10mg溶于10mL上述pH8.0的Tris-甘氨酸缓冲液中，再向其中加入0.1m L0.5％十二烷基磺酸钠(SDS)和0.02mLEllman's试剂，于37℃水浴条件下静置3h。以N-乙酰半胱氨酸为巯基标准溶液，在最大吸收波长处，分别测取不同巯基标准液浓度的吸光度，然后以吸光度为纵轴，巯基浓度为横轴绘制标准工作曲线。根据得到的拟合方程计算智能水凝胶巯基含量。
3、多重响应性智能水凝胶的平衡溶胀程度测定：
溶胀度是指单位质量的干凝胶溶胀后网络吸收水分的质量，一般采用称重法测量。取圆片干凝胶样品，称重(m0)后浸入37℃不同pH值的缓冲溶液中，直到凝胶溶胀达到平衡(溶胀凝胶的重量经三次连续称重质量不变)。取出溶胀凝胶，用滤纸擦去表面多余的水分，称重(m)。根据下列方程计算凝胶的平衡溶胀程度：
Q∞＝(m∞-m0)/m0
4、多重响应性智能水凝胶的酶降解性测定：
取上述实施例1至实施例5制备的智能水凝胶真空干燥后，在37℃、pH＝7.4的0.1M磷酸盐缓冲液中溶胀至平衡，取出后浸入含有确定酶含量的0.1mol/L pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，在37℃的恒温旋转振荡器中温育。在设定的时间内取出凝胶，用蒸馏水洗净，干燥称量(W)。
凝胶的酶降解性用干凝胶重量损失的百分率来评价，即采用R的平均值±其标准误差表达凝胶的降解程度。
R(％)＝100(W0-W)/W0
Mr＝Wt/Wo×100％
5、多重响应性智能水凝胶的还原敏感性研究：
取圆片状干凝胶(W0)于37℃、pH7.4的缓冲液中溶胀达到平衡；然后将其移至10mL含有不同浓度GSH(0，2μM,100μM,2mM和10mM)的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，在37℃的恒温箱中培养，在设定的时间段取出凝胶，用蒸馏水洗净，干燥称重(Wt)。采用相对质量的百分率表征凝胶的还原敏感性。
图1显示了凝胶的红外光谱分析
图2显示了凝胶在37℃下，pH 2.2～8.0缓冲溶液中的平衡溶胀度随pH变化的曲线，结果显示三种水凝胶都显示S-型的pH敏感性。pH＝3.0时，每种凝胶均显示出最低的平衡溶胀程度，而在pH<3.0和pH>3.0的范围内，平衡溶胀程度都有所增加。在pH＝7.0～8.0时，水凝胶的溶胀达到最大平衡溶胀。同时，从图中还可以看出，水凝胶的敏感性大小依次是G-1>G-2>G-3。
图3显示了凝胶在pH 7.4大鼠盲结肠酶介质中的降解率随培育时间的变化曲线。结果显示了有着最高亲水基团/疏水基团摩尔比和最低交联度程度的G-1有着最大的平衡溶胀成度，其降解速率也最快；G-2次之；G-3最慢。
图4显示了凝胶G-1和G-2在pH 7.4含有不同浓度GSH的缓冲溶液中的相对质量随培育时间的变化曲线，结果显示在不含GSH的缓冲液中，凝胶G-2的溶胀平衡保持不变，18小时内质量不变；而在含有2μM和100μM的GSH缓冲液中，凝胶G-2前12小时内其质量几乎不变，但12小时后，凝胶的剩余质量开始降低，当缓冲液中GSH的浓度增加到2mM和10mM时，2小时后凝胶G-2的相对质量就开始快速降低。在相同的GSH浓度(2mM)下，凝胶G-1与G-2相比，相对质量降低更快。

Claims (9)

1.一种用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶，其特征是该凝胶的有效成分为二硫键交联的羧甲基壳聚糖衍生物，由巯基化羧甲基壳聚糖水溶液于室温下经空气氧化或过氧化氢氧化巯基交联制得。
2.根据权利要求1所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶，其特征在于所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰度为75％～95％，羧甲基的取代度为60％～80％。
3.一种用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征是采用包括以下步骤方法：
(1)羧甲基壳聚糖的制备：
按质量比例为1:9～11将壳聚糖与异丙醇在室温下搅拌6h后过滤，再与质量浓度为50％NaOH溶液混合均匀，冷藏过夜，滴加质量浓度为50％氯乙酸的异丙醇溶液，冰浴搅拌反应20h，过滤，去离子水复溶离心，透析冷冻干燥得羧甲基壳聚糖；
(2)巯基化羧甲基壳聚糖衍生物的制备：
先取羧甲基壳聚糖的水溶液，按照质量比例为1:0.5～2加入经EDC活化后的对巯基苯甲酸，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物；
(3)用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备：
取上述巯基化羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，于室温搅拌均匀，然后在室温下经空气氧化或过氧化氢氧化交联，即得多重响应性智能水凝胶。
4.根据权利要求3所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述空气氧化方法具体为：室温下磁力搅拌10h。
5.根据权利要求3所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述过氧化氢氧化方法具体为：滴加质量比例为30％过氧化氢溶液适量，密封搅拌30min。
6.根据权利要求3所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的巯基化羧甲基壳聚，由以下方法制成：
先取羧甲基壳聚糖的水溶液，按一定比例加入经EDC活化后的对巯基苯甲酸，室温条件下反应4h，然后液氮保护下透析，冷冻干燥得巯基化羧甲基壳聚糖衍生物。
7.根据权利要求6所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征在于巯基化羧甲基壳聚糖与对巯基苯甲酸的质量比例为2～4:1。
8.根据权利要求7所述的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的对巯基苯甲酸为巯基化试剂，采用EDC与对巯基苯甲酸的质量比例为1:0.5～2的方式活化。
9.根据权利要求3至8中任一所述方法制备的用作结肠靶向的多重响应性智能水凝胶，其特征是用于结肠靶向的药物传递***领域。
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