CN108299332A - (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法 - Google Patents

(3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108299332A
CN108299332A CN201810159522.4A CN201810159522A CN108299332A CN 108299332 A CN108299332 A CN 108299332A CN 201810159522 A CN201810159522 A CN 201810159522A CN 108299332 A CN108299332 A CN 108299332A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diketone
benzyl
morpholine
solution
bbpg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810159522.4A
Other languages
English (en)
Inventor
任红霞
刘桐骥
李弘�
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nankai University
Original Assignee
Nankai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nankai University filed Critical Nankai University
Priority to CN201810159522.4A priority Critical patent/CN108299332A/zh
Publication of CN108299332A publication Critical patent/CN108299332A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/44—Polyester-amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

一种(3R,6R和3S,6S)‑吗啉‑2,5‑二酮的合成方法，该合成方法以2‑溴代丙酰氯和γ‑苄基‑L‑谷氨酸为起始试剂首先合成γ‑苄基‑N‑(2‑溴代丙酰)‑L‑谷氨酸(BBPG)；然后将BBPG在一定条件下，经关环反应合成(3R,6R和3S,6S)‑3‑(苄氧羰基‑乙撑基)‑6‑甲基‑吗啉‑2,5‑二酮(BCEM)。本发明工艺简单、操作简便、易于实施，产物纯度高，可用作新型生物降解性医用高分子—聚乳酸‑谷氨酸合成所用单体。

Description

(3R,6R和3S,6S)-吗啉-2,5-二酮的合成方法
技术领域
本发明属于高分子技术领域，涉及生物医用高分子。特别涉及一种(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的合成方法。
背景技术
聚乳酸改性是目前研究的热点：由聚乳酸制成的产品除能生物降解外，同时具有生物相容性、光泽度、透明性、手感和耐热性好，还具有一定的抗菌性、阻燃性和抗紫外性，因此用途十分广泛，可用作包装材料、纤维和非织造物等，主要用于服装(内衣、外衣)、产业(建筑、农业、林业、造纸)和医疗卫生等领域。而将氨基酸链段引入聚乳酸，可以对聚乳酸进行改性，由此制备的共聚物将兼具两类聚合物的优良性能。吗啉二酮是α-羟基酸(乳酸、乙醇酸)与α-氨基酸的分子间环化缩水的产物，吗啉-2,5-二酮衍生物与聚乳酸进行开环共聚，将氨基酸基团引入聚乳酸链中，通过调节氨基酸的组分含量在一定程度上改善聚乳酸的结晶性、调节聚乳酸的降解行为、提高材料的亲水性能，此类共聚物材料可更好地应用于组织工程支架、药物控释载体等方面。因此吗啉二酮的合成越来越受到重视。
虽然制法简单，但是成环时，除分子内环合生成产物外，还存在分子间缩合生成低聚物的副反应，其产率低的缺点极大地限制了这项技术的发展。近年来，有关吗啉-2,5-二酮各类衍生物的合成研究报道较多，合成方法也相对成熟，产率有了较大提高，但对于3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的合成研究却较少。因此，在国家自然科学基金(NO.21204039)的资助下，我们合成了(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEM)。
发明内容
本发明的目的是为解决经催化定向开环聚合制备具有规整分子立构及优异热机械性能的生物降解性聚乳酸-谷氨酸用的单体—纯光学构型(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEM)及其合成的问题。
本发明选择以2-溴代丙酰氯和γ-苄基-L-谷氨酸为起始试剂首先制得γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/三乙胺(NEt3)溶剂中发生分子内环化反应生成3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEM)。将所制得BCEM用三氯甲烷，乙酸乙酯溶解，水、饱和食盐水洗涤，分离得到纯光学构型的(3R,6R和3S,6S)-BCEM单晶对映体，以X射线衍射法测定了BCEM的分子结构。
该工艺简便、易于实施，产物纯度高，为通过开环聚合进一步制备新型生物降解性的、可用于生物医药、组织工程等领域的聚乳酸-谷氨酸奠定了基础。
本发明的技术方案
一种(3R,6R和3S,6S)-吗啉-2,5-二酮——(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的合成方法，该合成方法以2-溴代丙酰氯和γ-苄基-L-谷氨酸为起始试剂首先合成γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)；然后将BBPG在DMF中，经关环反应合成(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEM)，简写成(3R,6R和3S,6S)-BCEM；结构式如下：
合成步骤如下：
1)在0℃以下，通入氩气条件下，将1-4mL 2-溴代丙酰氯溶于5-80mL DMF中，在强烈搅拌下，慢慢滴加到溶有2.5-5.0gγ-苄基-L-谷氨酸的40-100mL DMF白色浊液中，滴加完后，悬浊液逐渐变成淡黄色透明溶液。然后将溶于5-30mL DMF的1.7-3.4mL三乙胺慢慢滴加到上述混合物中，溶液变成乳白色。滴加完后，待溶液温度恢复为室温时继续反应6-10小时。反应结束后滤去沉淀，滤液为微黄色澄清液体γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)，直接用于下一步的反应。
2)在氩气保护下，将1.5-4.5mL三乙胺慢慢滴加到上述含γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)的DMF溶液中，加热至110-130℃反应4-6小时，微黄色澄清溶液颜色逐渐加深，最后为黄棕色。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物用乙酸乙酯和三氯甲烷溶解，分别用水、饱和NaCl溶液洗3次，收集乙酸乙酯有机相，自然挥发后形成晶体，即为(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮，产率为3-34.8％，纯度>99％。
本发明的反应机理
本发明的优点和积极效果：
该(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的制备，工艺简单、操作简便、易于实施，产物纯净度高，可用作生物医用高分子材料的改性剂，增强其可降解性，减弱其毒性等。本发明所论述的方法合成出的产物品质好，可用于新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸合成用单体。
具体实施方式
实施例1：
在0℃以下，通入氩气条件下，将1.0ml(0.01mol)2-溴代丙酰氯溶于5mL DMF(已处理)中，在强烈搅拌下，慢慢滴加到溶有2.5000g(0.011mol)γ-苄基-L-谷氨酸的40mLDMF(已处理)白色浊液中，滴加完后，悬浊液逐渐变成淡黄色透明溶液。然后将溶于5mLDMF的1.7mL(0.012mol)三乙胺慢慢滴加到上述混合物中，溶液变成乳白色。滴加完后，待溶液温度恢复为室温时继续反应6小时。反应结束后滤去沉淀，滤液为微黄色澄清液体，直接用于下一步的反应。
在氩气保护下将1.5mL(0.01mol)三乙胺加到上述DMF溶液中，加热至110℃反应4小时，淡黄色澄清溶液颜色逐渐加深，最后为黄棕色。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物用乙酸乙酯溶解，分别用水、饱和NaCl溶液洗3次，得到棕色有机相。收集有机相，用无水硫酸镁干燥12h，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯，用乙酸乙酯作淋洗液，进行硅胶柱色谱纯化，得到的溶液挥发溶剂后仍为油状物，将此油状物溶于乙酸乙酯中，慢慢滴入正己烷溶液中形成沉淀，得到浅黄色和白色混合固体，用***进行纯化后，得到产物，产率为3.4％。
实施例2：
在0℃以下，通入氩气条件下，将2.0ml(0.02mol)2-溴代丙酰氯溶于80mL DMF(已处理)中，在强烈搅拌下，慢慢滴加到溶有5.0000g(0.022mol)γ-苄基-L-谷氨酸的100mLDMF(已处理)白色浊液中，滴加完后，悬浊液逐渐变成淡黄色透明溶液。然后将溶于30mLDMF的3.4mL(0.024mol)三乙胺慢慢滴加到上述混合物中，溶液变成乳白色。滴加完后，待溶液温度恢复为室温时继续反应10小时。反应结束后滤去沉淀，滤液为微黄色澄清液体，直接用于下一步的反应。
在氩气保护下将4.5mL(0.03mol)三乙胺加到上述DMF溶液中，加热至130℃反应6小时，淡黄色澄清溶液颜色逐渐加深，最后为黄棕色。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物用乙酸乙酯溶解，分别用水、饱和NaCl溶液洗3次，得到棕色有机相。收集有机相，用无水硫酸镁干燥12h，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯，用乙酸乙酯/石油醚作淋洗液，进行硅胶柱色谱分离，得到溶液自然挥发后形成晶体，产率为6.8％。
实施例3：
在0℃以下，通入氩气条件下，将2.0mL(0.02mol)2-溴代丙酰氯溶于10mLDMF中，在强烈搅拌下，慢慢滴加到溶有5.0000g(0.022mol)γ-苄基-L-谷氨酸的80mLDMF白色浊液中，滴加完后，悬浊液逐渐变成淡黄色透明溶液。然后将溶于10mLDMF的3.4mL(0.024mol)三乙胺慢慢滴加到上述混合物中，溶液变成乳白色。滴加完后，待溶液温度恢复为室温时继续反应6小时。反应结束后滤去沉淀，滤液为微黄色澄清液体，直接用于下一步的反应。
在氩气保护下将3.0mL(0.021mol)三乙胺慢慢滴加到上述DMF溶液中，加热至110℃反应4小时，淡黄色澄清溶液颜色逐渐加深，最后为黄棕色。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物用乙酸乙酯和三氯甲烷溶解，分别用水、饱和NaCl溶液洗3次，收集乙酸乙酯有机相，自然挥发后形成晶体。产率为34.8％。

Claims (1)

1.一种(3R,6R和3S,6S)-吗啉-2,5-二酮——(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮的合成方法，该合成方法以2-溴代丙酰氯和γ-苄基-L-谷氨酸为起始试剂首先合成γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)；然后将BBPG在DMF中，经关环反应合成(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮(BCEM)，简写成(3R,6R和3S,6S)-BCEM，结构式如下：
该生成物的具体合成步骤如下：
1)在0℃以下，通入氩气条件下，将1-4mL 2-溴代丙酰氯溶于5-80mL DMF中，在强烈搅拌下，慢慢滴加到溶有2.5-5.0gγ-苄基-L-谷氨酸的40-100mL DMF白色浊液中，滴加完后，悬浊液逐渐变成淡黄色透明溶液；然后将溶于5-30mLDMF的1.7-3.4mL三乙胺慢慢滴加到上述混合物中，溶液变成乳白色；滴加完后，待溶液温度恢复为室温时继续反应6-10小时；反应结束后滤去沉淀，滤液为微黄色澄清液体γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)，直接用于下一步的反应；
2)在氩气保护下，将1.5-4.5mL三乙胺慢慢滴加到上述含γ-苄基-N-(2-溴代丙酰)-L-谷氨酸(BBPG)的DMF溶液中，加热至110-130℃反应4-6小时，微黄色澄清溶液颜色逐渐加深，最后为黄棕色；反应结束后，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物；将粗产物用乙酸乙酯和三氯甲烷溶解，分别用水、饱和NaCl溶液洗涤，收集乙酸乙酯有机相，自然挥发后形成晶体，即为(3R,6R和3S,6S)-3-(苄氧羰基-乙撑基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮，产率为3-34.8％，纯度>99％。
CN201810159522.4A 2018-02-26 2018-02-26 (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法 Pending CN108299332A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810159522.4A CN108299332A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810159522.4A CN108299332A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108299332A true CN108299332A (zh) 2018-07-20

Family

ID=62848792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810159522.4A Pending CN108299332A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108299332A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696099C1 (ru) * 2019-01-14 2019-07-31 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Хемоэнзиматический синтез производных 2,5-дикетоморфолина

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102408389A (zh) * 2011-09-15 2012-04-11 南开大学 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102408389A (zh) * 2011-09-15 2012-04-11 南开大学 一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
庞子博: "有机胍盐催化吗啉二酮活性及立体专一性开环聚合研究", 《南开大学博士学位论文》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696099C1 (ru) * 2019-01-14 2019-07-31 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Хемоэнзиматический синтез производных 2,5-дикетоморфолина

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Datta et al. Multifarious facets of sugar-derived molecular gels: molecular features, mechanisms of self-assembly and emerging applications
Iftime et al. Chiral betulin-imino-chitosan hydrogels by dynamic covalent sonochemistry
CN104672199B (zh) 一种含双碘环碳酸酯化合物及其制备方法
CN108033895A (zh) 一种树枝状四聚阳离子季铵盐型表面活性单体的制备方法
CN105949265B (zh) 20(r)‑人参三醇衍生物的制备方法与应用
CN102875531B (zh) 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法
CN107641201A (zh) 快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物制备方法及其应用
CN107880263A (zh) 一种侧链含寡聚乙二醇的温度响应性聚类肽及其制备方法
CN108299332A (zh) (3r,6r和3s,6s)-吗啉-2,5-二酮的合成方法
CN109824890A (zh) 聚氨基酸、其制备方法及应用
CN111138443A (zh) 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法
CN108641092B (zh) 基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法
CN104592081B (zh) 一种氨曲南主环的合成方法
CN104311641B (zh) 一种抗术后疤痕的可降解多支化糖肽水凝胶及其制备方法
CN105199095B (zh) 一种基于巯基物质检测的两亲性分子探针及其合成方法
CN105920614B (zh) 一种超分子水凝胶药物与基因双重载体材料及其制备方法
CN101357990B (zh) 分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物及其制备方法
CN110408187A (zh) 具有自修复性和高机械强度的可注射壳聚糖基水凝胶及其制备方法与应用
CN110407873A (zh) 一种肿瘤微环境h2o2响应交联型近红外分子探针及其应用
CN105949345A (zh) 一种具鞘微鞘藻胞内多糖的提取方法
CN110054606A (zh) 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN106674177B (zh) 一种7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的合成方法
CN108623711A (zh) 阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用
CN101284896B (zh) 壳寡糖-聚l-色氨酸接枝共聚物的均相合成方法
CN103555590B (zh) 白地霉及其在制备(2r,3s)-苯基环氧丙酸乙酯中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination