CN108295316B - 一种肠道支架及其制作方法 - Google Patents
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Abstract
一种肠道支架及其制作方法,其从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1‑0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸‑羟基乙酸共聚体的混合物丝状体;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn‑Cu‑Li合金,该网格状结构层的厚度为5‑10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜。由本发明的方法制备的肠道支架具备优良的生物相容性、可降解性,该肠道支架不仅可以支撑病变肠道,缓解患者的肠道梗阻,而且与肠道梗阻部位贴合的支架表面载有抗肿瘤药物,可以达到靶向性治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及胃肠外科医学的组织工程技术领域,具体地,涉及一种肠道支架及其制作方法。
背景技术
肠道支架置入术已经越来越多地用作肠道狭窄患者或肠道梗阻患者的非手术姑息性治疗。尽管具有简单圆桶状结构的传统肠道支架适合大部分食管、肠道较平坦的部位进行应用,但是,在胃-十二指肠或肠-肠转折等弯曲部位,传统支架与肠道的实际结构契合较差,非常容易造成滑动失败。
肠-肠转折等弯曲部位,例如结肠右曲,当传统肠道支架植入这种解剖结构时,因为需要发生弯曲,导致消化道支架本身产生了过大的内应力,随着肠道的蠕动,支架本身会容易脱落到平坦的肠道部位,造成了短时期内支架失败率高达50%以上。
近年来,已经对于肠道支架的材料,包膜和携带药物等发面进行了各种研究,理想的支架应具有良好组织相容性、可吸收、可局部靶向治疗病变部位等性能。采用支架覆药物薄膜的技术,是将靶向***技术应用到肠道支架上,使支架不仅可以起到扩张肠道,恢复人体正常排便;同时,支架表面的药物薄膜可以靶向***部位。例如现有的中外专利中均公开了一些载药支架,是在自膨胀金属支架外层覆盖药物涂层的技术。但这些公开的支架主体仍然是金属记忆合金。金属自膨胀支架,由于支架本身应力过大,对本身病变部位造成二次损伤,直接导致肠瘘,间接导致腹膜炎,难以治愈。另外,组成支架的金属丝头端刺入肠壁,导致肉芽增生;肿瘤透过支架空隙重新向内伸长,导致支架再狭窄;而且,金属支架硬度过大,为永久非降解型材料。手术后,病人会感到不适,尤其是处于运动状态,疼痛感加剧,这也降低了病人的生存质量;甚至,由于疼痛、再堵塞、穿孔、滑移和感染,造成二次手术率高,而且不能使肠道支架契合个体解剖结构,也不能降低支架内应力,容易在复杂解剖区域失败。因此,需要提供更加适合个体解剖结构的肠道支架,满足患者的临床需要。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种肠道支架及其制作方法。由本发明的方法制备的肠道支架具备优良的生物相容性、可降解性,该肠道支架不仅可以支撑病变肠道,缓解患者的肠道梗阻,恢复患者正常排便;而且与肠道梗阻部位贴合的支架表面载有抗肿瘤药物,可以达到靶向性治疗效果。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是一种肠道支架,从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1-0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体的混合物丝状体,其重量份比为3-3.5∶2.2-2.5∶1-1.6,所述纺织结构是该混合物丝状体通过编织规律形成的网状表面;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn-Cu-Li合金,其各组分的重量比为Cu:1.5-2.5,Li:7-8,其余为Zn,该网格状结构层的厚度为5-10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜,该高分子材料为聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物,其重量比为70∶15∶15;
该肠道支架是通过以下步骤制备的:
1)建立个体对象的包含肠道狭窄或梗阻部分的肠道结构的三维模型,对其进行调整,选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分,将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张5-7mm后作为虚拟支架本体,并将所述虚拟支架本体的两端各延长12-15mm,由此完成虚拟肠道支架的设计;
2)以所述虚拟肠道支架的设计为基础,使用3D打印方法制造出肠道支架的模具;收集用于制备肠道支架的原材料,包括所用到的混合物丝状体以及可降解医用合金丝;该混合物丝状体是将聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体按所述的重量份比混合,采用静电纺丝技术制得混合物膜,在制得的混合物膜表面接枝I型胶原蛋白进行改性,得到改性后的混合物共聚薄膜;再将其制成丝状体,最终得到所述混合物丝状体;所述混合物丝状体的直径为0.3-0.5mm、拉伸强度为500-600N/mm2、断裂强度为650-680Mpa;
3)使用所述混合物丝状体编织出所述支架本体的纺织结构,采用编织机进行编织,弯纱深度为3-4mm,编速为2.5-3.5m/min,经向混合物丝状体密度为0.2-0.3mm,纬向混合物丝状体密度为0.4-0.5mm,采用2/2交织结构,上机编织角为40-50°,然后将编织出的纺织结构均匀缠绕在肠道支架的模具上;
4)制备金属结构层,取一根可降解医用合金丝,将其在缠绕在肠道支架的模具上的纺织结构表面上绕制成第一段螺旋线,该第一段螺旋线的行程是从肠道支架的模具的第一端直至相对的第二端;加大导程并继续绕制出第二段螺旋线,第二段螺旋线的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相反,其行程是从所述第二端返回至所述第一端;减小导程并继续绕制第三段螺旋线,第三段螺旋线的的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相同,其行程是从所述第一端直至相对的第二端;继续取其它的可降解医用合金丝,重复绕制第一段至第三段螺旋线的步骤,直至形成网格状结构层;
5)将步骤4)中得到的产物置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置30-50分钟,氮气保护烘干定型;拆下肠道支架的模具,得到预定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;接下来采用己二酸作为洗涤剂,对该支架本体和金属结构层清洗,再用净水冲洗数次,以清除表面的化学溶液,最后在蒸馏水中超声波清洗25-30分钟,确保进一步的清洁,完成清洁后将该支架本体和金属结构层置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置5-10分钟,再次氮气保护烘干定型,得到最终定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;
6)在所述支架本体的内腔上涂覆内附着层:首先将医用级聚氨基甲酸酯和聚L-谷胺酸混合均匀制得第一混合液,再将第一混合液与脱乙酰甲壳素按3.5∶1.5的体积比例混合,搅拌均匀并超声分散1h得到混合溶液;再用细毛刷将所述混合溶液均匀涂覆到所述支架本体的内腔上,然后将其置于75-85℃的真空烘箱内烘干30-35分钟,重复上述操作4-5次,得到所述内附着层;
7)制备覆药层,将熔融状态下的聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物在旋转涂膜机中旋涂于模板基底上成薄膜,所述模板基底是经等离子体处理的,该旋转涂膜机的转速为2000-4000rpm,旋涂时间是40-45s,之后再在90-95℃下烘烤10-15min反应固化交联成弹性薄膜,将其直接贴覆在金属结构层上,即得到所述覆药层;
8)采用高压静电纺丝技术,制备药物膜;该药物膜为50-70nm的纳米结构,制备时的电压为20-22KV,极距150-200mm,溶剂为丙酮、氯仿或98%浓度甲酸,流速为5-7ml/h,喷丝口口径大小为0.5-0.7mm,药物浓度10%-12%,最终成型的药物膜厚度在1000-1100μm,最后终得到所需要的肠道支架。
优选的,所述内附着层的厚度为0.13mm;所述支架本体为混合物丝状体通过编织方法,采用不同的工艺参数得到径向压缩力为80-120cN的管状支架。
在上述任一方案中优选的是,所述可降解医用合金丝是通过以下方法制得:
a.根据合金配比称取Zn、Cu、Li原料;
b.将Zn、Cu、Li原料加热熔化,搅拌均匀,形成合金熔体;
c.所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却,得到合金铸锭,对其进行均匀化处理,以及热挤压或轧制变形加工的处理,得到Zn-Cu-Li合金材料;
d.通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Cu-Li合金材料加工成合金丝。
在上述任一方案中优选的是,所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法,所述支架本体具有变化的外径和/或弯曲形状,其外径变化率为1-2。
本发明是根据多年的实际应用实践和经验所得,采用最佳的技术手段和措施来进行组合优化,得到了本发明的最优技术方案,获得了预料不到的技术效果,并非是技术特征的简单叠加和拼凑,因此本发明具有显著的意义。
本发明的有益效果:
1.本发明的肠道支架相对于传统肠道支架而言,和肠道的契合性更优异,大大降低了滚动发生的可能性,多层结构的相互组合设置显著提高了肠道支架的整体强度和稳定性。可实现支撑患者病变肠道,缓解梗阻,达到过渡治疗的效果。
2.本发明采用的各种组分及配比来控制材料的降解速率以及力学性能,使得肠道支架具有与伤口愈合时间相对应的降解周期,在降解过程中具有与治疗或组织再生功能相对应的的力学性能;各种高分子材料的组合加入能改善材料结晶性能、各组分间的相容性以及产品的理化性能和加工性能。
3.本发明的合金材料选用锂元素作为主要的合金化元素,可以显著提高锌合金的强度和塑性,弥补纯锌在综合力学性能上的不足;同时锂元素本身也是人体必需的微量元素之一;合金中通过添加有益的低微合金化组元,可进一步优化合金的组织,从而改善锌合金的综合力学性能及生物相容性能,并可以适当调控合金的腐蚀速率。
4.本发明的制备方法易于控制操作,相比共聚物体系的产品,工艺简单、产率更高、质量更稳定,适合工业化生产;本发明的原材料均采用医用可降解材料,植入后不引起持续的炎症或毒性反应,有效避免了残留物带来的并发症和安全隐患,具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步描述,但要求保护的范围并不局限于此。
实施例1
一种肠道支架,其从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1-0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体的混合物丝状体,其重量份比为3-3.5∶2.2-2.5∶1-1.6,所述纺织结构是该混合物丝状体通过编织规律形成的网状表面;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn-Cu-Li合金,其各组分的重量比为Cu:1.5-2.5,Li:7-8,其余为Zn,该网格状结构层的厚度为5-10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜,该高分子材料为聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物,其重量比为70∶15∶15。
所述内附着层的厚度最佳为0.13mm;所述支架本体为混合物丝状体通过编织方法,采用不同的工艺参数得到径向压缩力为80-120cN的管状支架。
所述可降解医用合金丝是通过以下方法制得:
a.根据合金配比称取Zn、Cu、Li原料;
b.将Zn、Cu、Li原料加热熔化,搅拌均匀,形成合金熔体;
c.所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却,得到合金铸锭,对其进行均匀化处理,以及热挤压或轧制变形加工的处理,得到Zn-Cu-Li合金材料;
d.通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Cu-Li合金材料加工成合金丝。
此外,该肠道支架的制作方法,其包括步骤如下:
1)建立个体对象的包含肠道狭窄或梗阻部分的肠道结构的三维模型,对其进行调整,选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分,将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张5-7mm后作为虚拟支架本体,并将所述虚拟支架本体的两端各延长12-15mm,由此完成虚拟肠道支架的设计;
2)以所述虚拟肠道支架的设计为基础,使用3D打印方法制造出肠道支架的模具;收集用于制备肠道支架的原材料,包括所用到的混合物丝状体以及可降解医用合金丝;
3)使用所述混合物丝状体编织出所述支架本体的纺织结构,采用编织机进行编织,弯纱深度为3-4mm,编速为2.5-3.5m/min,经向混合物丝状体密度为0.2-0.3mm,纬向混合物丝状体密度为0.4-0.5mm,采用2/2交织结构,上机编织角为40-50°,然后将编织出的纺织结构均匀缠绕在肠道支架的模具上;
4)制备金属结构层,取一根可降解医用合金丝,将其在缠绕在肠道支架的模具上的纺织结构表面上绕制成第一段螺旋线,该第一段螺旋线的行程是从肠道支架的模具的第一端直至相对的第二端;加大导程并继续绕制出第二段螺旋线,第二段螺旋线的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相反,其行程是从所述第二端返回至所述第一端;减小导程并继续绕制第三段螺旋线,第三段螺旋线的的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相同,其行程是从所述第一端直至相对的第二端;继续取其它的可降解医用合金丝,重复绕制第一段至第三段螺旋线的步骤,直至形成网格状结构层;
5)将步骤4)中得到的产物置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置30-50分钟,氮气保护烘干定型;拆下肠道支架的模具,得到预定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;接下来采用己二酸作为洗涤剂,对该支架本体和金属结构层清洗,再用净水冲洗数次,以清除表面的化学溶液,最后在蒸馏水中超声波清洗25-30分钟,确保进一步的清洁,完成清洁后将该支架本体和金属结构层置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置5-10分钟,再次氮气保护烘干定型,得到最终定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;
6)在所述支架本体的内腔上涂覆内附着层:首先将医用级聚氨基甲酸酯和聚L-谷胺酸混合均匀制得第一混合液,再将第一混合液与脱乙酰甲壳素按3.5∶1.5的体积比例混合,搅拌均匀并超声分散1h得到混合溶液;再用细毛刷将所述混合溶液均匀涂覆到所述支架本体的内腔上,然后将其置于75-85℃的真空烘箱内烘干30-35分钟,重复上述操作4-5次,得到所述内附着层;该内附着层的存在使得支架内腔有了进一步的光滑处理,有助于内容物的顺利通过以及避免栓塞物产生。
7)制备覆药层,将熔融状态下的聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物在旋转涂膜机中旋涂于模板基底上成薄膜,所述模板基底是经等离子体处理的,该旋转涂膜机的转速为2000-4000rpm,旋涂时间是40-45s,之后再在90-95℃下烘烤10-15min反应固化交联成弹性薄膜,将其直接贴覆在金属结构层上,即得到所述覆药层;
8)采用高压静电纺丝技术,制备药物膜;该药物膜为50-70nm的纳米结构,制备时的电压为20-22KV,极距150-200mm,溶剂为丙酮、氯仿或98%浓度甲酸,流速为5-7ml/h,喷丝口口径大小为0.5-0.7mm,药物浓度10%-12%,最终成型的药物膜厚度在1000-1100μm,最后终得到所需要的肠道支架。
所述混合物丝状体的直径为0.3-0.5mm、拉伸强度为500-600N/mm2、断裂强度为650-680MPa。
所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法,所述支架本体具有变化的外径和/或弯曲形状,其外径变化率为1-2。
实施例2
一种肠道支架,其从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1-0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体的混合物丝状体,其重量份比为3-3.5∶2.2-2.5∶1-1.6,所述纺织结构是该混合物丝状体通过编织规律形成的网状表面;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn-Cu-Li合金,其各组分的重量比为Cu:1.5-2.5,Li:7-8,其余为Zn,该网格状结构层的厚度为5-10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜,该高分子材料为聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物,其重量比为70∶15∶15。该混合物丝状体是将聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体按所述的重量份比混合,采用静电纺丝技术制得混合物膜,在制得的混合物膜表面接枝I型胶原蛋白进行改性,得到改性后的混合物共聚薄膜;再将其制成丝状体最终得到所述混合物丝状体。
所述内附着层的厚度最佳为0.13mm;所述支架本体为混合物丝状体通过编织方法,采用不同的工艺参数得到径向压缩力为80-120cN的管状支架。
所述可降解医用合金丝是通过以下方法制得:
a.根据合金配比称取Zn、Cu、Li原料;
b.将Zn、Cu、Li原料加热熔化,搅拌均匀,形成合金熔体;
c.所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却,得到合金铸锭,对其进行均匀化处理,以及热挤压或轧制变形加工的处理,得到Zn-Cu-Li合金材料;
d.通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Cu-Li合金材料加工成合金丝。
此外,该肠道支架的制作方法,其包括步骤如下:
1)建立个体对象的包含肠道狭窄或梗阻部分的肠道结构的三维模型,对其进行调整,选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分,将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张5-7mm后作为虚拟支架本体,并将所述虚拟支架本体的两端各延长12-15mm,由此完成虚拟肠道支架的设计;
2)以所述虚拟肠道支架的设计为基础,使用3D打印方法制造出肠道支架的模具;收集用于制备肠道支架的原材料,包括所用到的混合物丝状体以及可降解医用合金丝;
3)使用所述混合物丝状体编织出所述支架本体的纺织结构,采用编织机进行编织,弯纱深度为3-4mm,编速为2.5-3.5m/min,经向混合物丝状体密度为0.2-0.3mm,纬向混合物丝状体密度为0.4-0.5mm,采用2/2交织结构,上机编织角为40-50°,然后将编织出的纺织结构均匀缠绕在肠道支架的模具上;
4)制备金属结构层,取一根可降解医用合金丝,将其在缠绕在肠道支架的模具上的纺织结构表面上绕制成第一段螺旋线,该第一段螺旋线的行程是从肠道支架的模具的第一端直至相对的第二端;加大导程并继续绕制出第二段螺旋线,第二段螺旋线的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相反,其行程是从所述第二端返回至所述第一端;减小导程并继续绕制第三段螺旋线,第三段螺旋线的的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相同,其行程是从所述第一端直至相对的第二端;继续取其它的可降解医用合金丝,重复绕制第一段至第三段螺旋线的步骤,直至形成网格状结构层;
5)将步骤4)中得到的产物置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置30-50分钟,氮气保护烘干定型;拆下肠道支架的模具,得到预定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;接下来采用己二酸作为洗涤剂,对该支架本体和金属结构层清洗,再用净水冲洗数次,以清除表面的化学溶液,最后在蒸馏水中超声波清洗25-30分钟,确保进一步的清洁,完成清洁后将该支架本体和金属结构层置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置5-10分钟,再次氮气保护烘干定型,得到最终定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;
6)在所述支架本体的内腔上涂覆内附着层:首先将医用级聚氨基甲酸酯和聚L-谷胺酸混合均匀制得第一混合液,再将第一混合液与脱乙酰甲壳素按3.5∶1.5的体积比例混合,搅拌均匀并超声分散1h得到混合溶液;再用细毛刷将所述混合溶液均匀涂覆到所述支架本体的内腔上,然后将其置于75-85℃的真空烘箱内烘干30-35分钟,重复上述操作4-5次,得到所述内附着层;该内附着层的存在使得支架内腔有了进一步的光滑处理,有助于内容物的顺利通过以及避免栓塞物产生。
7)制备覆药层,将熔融状态下的聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物在旋转涂膜机中旋涂于模板基底上成薄膜,所述模板基底是经等离子体处理的,该旋转涂膜机的转速为2000-4000rpm,旋涂时间是40-45s,之后再在90-95℃下烘烤10-15min反应固化交联成弹性薄膜,将其直接贴覆在金属结构层上,即得到所述覆药层;
8)采用高压静电纺丝技术,制备药物膜;该药物膜为50-70nm的纳米结构,制备时的电压为20-22KV,极距150-200mm,溶剂为丙酮、氯仿或98%浓度甲酸,流速为5-7ml/h,喷丝口口径大小为0.5-0.7mm,药物浓度10%-12%,最终成型的药物膜厚度在1000-1100μm,最后终得到所需要的肠道支架。
所述混合物丝状体的直径为0.3-0.5mm、拉伸强度为500-600N/mm2、断裂强度为650-680MPa。
所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法,所述支架本体具有变化的外径和/或弯曲形状,其外径变化率为1-2。
实施例3
一种肠道支架,其从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1-0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体的混合物丝状体,其重量份比为3-3.5∶2.2-2.5∶1-1.6,所述纺织结构是该混合物丝状体通过编织规律形成的网状表面;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn-Cu-Li合金,其各组分的重量比为Cu:1.5-2.5,Li:7-8,其余为Zn,该网格状结构层的厚度为5-10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜,该高分子材料为聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物,其重量比为70∶15∶15。该混合物丝状体是将聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体按所述的重量份比混合,采用静电纺丝技术制得混合物膜,在制得的混合物膜表面接枝I型胶原蛋白进行改性,得到改性后的混合物共聚薄膜;再将其制成丝状体最终得到所述混合物丝状体。
所述内附着层的厚度最佳为0.13mm;所述支架本体为混合物丝状体通过编织方法,采用不同的工艺参数得到径向压缩力为80-120cN的管状支架。
所述可降解医用合金丝是通过以下方法制得:
a.根据合金配比称取Zn、Cu、Li原料;
b.将Zn、Cu、Li原料加热熔化,搅拌均匀,形成合金熔体;具体为将纯锌加热至425℃-430℃保温熔化后,待熔体温度上升至530-540℃时加入纯Cu,待其完全熔化后,并在熔体温度上升至590-600℃时加入LiCl和LiF的混合熔剂,待该混合熔剂完全覆盖在熔体表面后,在氮气的保护下加入纯锂;
c.所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却,得到合金铸锭,对其进行均匀化处理,以及热挤压或轧制变形加工的处理,得到Zn-Cu-Li合金材料;其中,所述精炼采用六氯化碳进行精炼,精炼温度为530-535℃,六氯化碳的量为合金熔体总重量的0.25%,所述静置的时间为15-20分钟;所述均匀化处理温度为350-360℃,处理时间7-8h;所述热挤压加工的形变温度为200-220℃,挤压比为22-25∶1;所述轧制变形加工的形变温度为280-300℃,每道次轧制量为15-20%;
d.通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Cu-Li合金材料加工成合金丝。
此外,该肠道支架的制作方法,其包括步骤如下:
1)建立个体对象的包含肠道狭窄或梗阻部分的肠道结构的三维模型,对其进行调整,选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分,将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张5-7mm后作为虚拟支架本体,并将所述虚拟支架本体的两端各延长12-15mm,由此完成虚拟肠道支架的设计;
2)以所述虚拟肠道支架的设计为基础,使用3D打印方法制造出肠道支架的模具;收集用于制备肠道支架的原材料,包括所用到的混合物丝状体以及可降解医用合金丝;
3)使用所述混合物丝状体编织出所述支架本体的纺织结构,采用编织机进行编织,弯纱深度为3-4mm,编速为2.5-3.5m/min,经向混合物丝状体密度为0.2-0.3mm,纬向混合物丝状体密度为0.4-0.5mm,采用2/2交织结构,上机编织角为40-50°,然后将编织出的纺织结构均匀缠绕在肠道支架的模具上;
4)制备金属结构层,取一根可降解医用合金丝,将其在缠绕在肠道支架的模具上的纺织结构表面上绕制成第一段螺旋线,该第一段螺旋线的行程是从肠道支架的模具的第一端直至相对的第二端;加大导程并继续绕制出第二段螺旋线,第二段螺旋线的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相反,其行程是从所述第二端返回至所述第一端;减小导程并继续绕制第三段螺旋线,第三段螺旋线的的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相同,其行程是从所述第一端直至相对的第二端;继续取其它的可降解医用合金丝,重复绕制第一段至第三段螺旋线的步骤,直至形成网格状结构层;
5)将步骤4)中得到的产物置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置30-50分钟,氮气保护烘干定型;拆下肠道支架的模具,得到预定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;接下来采用己二酸作为洗涤剂,对该支架本体和金属结构层清洗,再用净水冲洗数次,以清除表面的化学溶液,最后在蒸馏水中超声波清洗25-30分钟,确保进一步的清洁,完成清洁后将该支架本体和金属结构层置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置5-10分钟,再次氮气保护烘干定型,得到最终定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;
6)在所述支架本体的内腔上涂覆内附着层:首先将医用级聚氨基甲酸酯和聚L-谷胺酸混合均匀制得第一混合液,再将第一混合液与脱乙酰甲壳素按3.5∶1.5的体积比例混合,搅拌均匀并超声分散1h得到混合溶液;再用细毛刷将所述混合溶液均匀涂覆到所述支架本体的内腔上,然后将其置于75-85℃的真空烘箱内烘干30-35分钟,重复上述操作4-5次,得到所述内附着层;该内附着层的存在使得支架内腔有了进一步的光滑处理,有助于内容物的顺利通过以及避免栓塞物产生。
7)制备覆药层,将熔融状态下的聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物在旋转涂膜机中旋涂于模板基底上成薄膜,所述模板基底是经等离子体处理的,该旋转涂膜机的转速为2000-4000rpm,旋涂时间是40-45s,之后再在90-95℃下烘烤10-15min反应固化交联成弹性薄膜,将其直接贴覆在金属结构层上,即得到所述覆药层;
8)采用高压静电纺丝技术,制备药物膜;该药物膜为50-70nm的纳米结构,制备时的电压为20-22KV,极距150-200mm,溶剂为丙酮、氯仿或98%浓度甲酸,流速为5-7ml/h,喷丝口口径大小为0.5-0.7mm,药物浓度10%-12%,最终成型的药物膜厚度在1000-1100μm,最后终得到所需要的肠道支架。
所述混合物丝状体的直径为0.3-0.5mm、拉伸强度为500-600N/mm2、断裂强度为650-680MPa。
所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法,所述支架本体具有变化的外径和/或弯曲形状,其外径变化率为1-2。
对上述实施例中的肠道支架进行体外细胞毒性测试。
上述实施例根据GB/T 16886.5-2003对锌合金进行了体外细胞毒性测试,得到上述锌合金降解产物对细胞活性没有明显影响,细胞毒性为1级,显示出优良的细胞相容性。
本发明的肠道支架相对于传统肠道支架而言,和肠道的契合性更优异,大大降低了滚动发生的可能性,多层结构的相互组合设置显著提高了肠道支架的整体强度和稳定性。可实现支撑患者病变肠道,缓解梗阻,达到过渡治疗的效果。
本发明采用的各种组分及配比来控制材料的降解速率以及力学性能,使得肠道支架具有与伤口愈合时间相对应的降解周期,在降解过程中具有与治疗或组织再生功能相对应的的力学性能;各种高分子材料的组合加入能改善材料结晶性能、各组分间的相容性以及产品的理化性能和加工性能。
本发明的合金材料选用锂元素作为主要的合金化元素,可以显著提高锌合金的强度和塑性,弥补纯锌在综合力学性能上的不足;同时锂元素本身也是人体必需的微量元素之一;合金中通过添加有益的低微合金化组元,可进一步优化合金的组织,从而改善锌合金的综合力学性能及生物相容性能,并可以适当调控合金的腐蚀速率。
本发明的制备方法易于控制操作,相比共聚物体系的产品,工艺简单、产率更高、质量更稳定,适合工业化生产;本发明的原材料均采用医用可降解材料,植入后不引起持续的炎症或毒性反应,有效避免了残留物带来的并发症和安全隐患,具有良好的应用前景。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (4)
1.一种肠道支架,其特征在于,从内向外依次包括内附着层、支架本体、金属结构层以及覆药层;所述内附着层的厚度为0.1-0.15mm;所述支架本体具有纺织结构,材质为聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体的混合物丝状体,其重量份比为3-3.5∶2.2-2.5∶1-1.6,所述纺织结构是该混合物丝状体通过编织规律形成的网状表面;所述金属结构层为由可降解医用合金丝编织而成的网格状结构层,所述合金为Zn-Cu-Li合金,其各组分的重量比为Cu:1.5-2.5,Li:7-8,其余为Zn,该网格状结构层的厚度为5-10mm;所述覆药层由可降解的高分子材料制成,其表面覆有药物膜,该高分子材料为聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物,其重量比为70∶15∶15;
该肠道支架是通过以下步骤制备的:
1)建立个体对象的包含肠道狭窄或梗阻部分的肠道结构的三维模型,对其进行调整,选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分,将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张5-7mm后作为虚拟支架本体,并将所述虚拟支架本体的两端各延长12-15mm,由此完成虚拟肠道支架的设计;
2)以所述虚拟肠道支架的设计为基础,使用3D打印方法制造出肠道支架的模具;收集用于制备肠道支架的原材料,包括所用到的混合物丝状体以及可降解医用合金丝;该混合物丝状体是将聚乙醇酸、聚甘醇碳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚体按所述的重量份比混合,采用静电纺丝技术制得混合物膜,在制得的混合物膜表面接枝I型胶原蛋白进行改性,得到改性后的混合物共聚薄膜;再将其制成丝状体,最终得到所述混合物丝状体;所述混合物丝状体的直径为0.3-0.5mm、拉伸强度为500-600N/mm2、断裂强度为650-680MPa;
3)使用所述混合物丝状体编织出所述支架本体的纺织结构,采用编织机进行编织,弯纱深度为3-4mm,编速为2.5-3.5m/min,经向混合物丝状体密度为0.2-0.3mm,纬向混合物丝状体密度为0.4-0.5mm,采用2/2交织结构,上机编织角为40-50°,然后将编织出的纺织结构均匀缠绕在肠道支架的模具上;
4)制备金属结构层,取一根可降解医用合金丝,将其在缠绕在肠道支架的模具上的纺织结构表面上绕制成第一段螺旋线,该第一段螺旋线的行程是从肠道支架的模具的第一端直至相对的第二端;加大导程并继续绕制出第二段螺旋线,第二段螺旋线的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相反,其行程是从所述第二端返回至所述第一端;减小导程并继续绕制第三段螺旋线,第三段螺旋线的的绕制行进方向与第一段螺旋线的绕制行进方向相同,其行程是从所述第一端直至相对的第二端;继续取其它的可降解医用合金丝,重复绕制第一段至第三段螺旋线的步骤,直至形成网格状结构层;
5)将步骤4)中得到的产物置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置30-50分钟,氮气保护烘干定型;拆下肠道支架的模具,得到预定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;接下来采用己二酸作为洗涤剂,对该支架本体和金属结构层清洗,再用净水冲洗数次,以清除表面的化学溶液,最后在蒸馏水中超声波清洗25-30分钟,确保进一步的清洁,完成清洁后将该支架本体和金属结构层置于真空烘箱中,75-85℃条件下放置5-10分钟,再次氮气保护烘干定型,得到最终定型的所述肠道支架的支架本体和金属结构层;
6)在所述支架本体的内腔上涂覆内附着层:首先将医用级聚氨基甲酸酯和聚L-谷胺酸混合均匀制得第一混合液,再将第一混合液与脱乙酰甲壳素按3.5∶1.5的体积比例混合,搅拌均匀并超声分散1h得到混合溶液;再用细毛刷将所述混合溶液均匀涂覆到所述支架本体的内腔上,然后将其置于75-85℃的真空烘箱内烘干30-35分钟,重复上述操作4-5次,得到所述内附着层;
7)制备覆药层,将熔融状态下的聚羟基乙酸、聚丙交酯和二醋碘苯酸钠的共混物在旋转涂膜机中旋涂于模板基底上成薄膜,所述模板基底是经等离子体处理的,该旋转涂膜机的转速为2000-4000rpm,旋涂时间是40-45s,之后再在90-95℃下烘烤10-15min反应固化交联成弹性薄膜,将其直接贴覆在金属结构层上,即得到所述覆药层;
8)采用高压静电纺丝技术,制备药物膜;该药物膜为50-70nm的纳米结构,制备时的电压为20-22kV,极距150-200mm,溶剂为丙酮、氯仿或98%浓度甲酸,流速为5-7mL /h,喷丝口口径大小为0.5-0.7mm,药物浓度10%-12%,最终成型的药物膜厚度在1000-1100μm,最后终得到所需要的肠道支架。
2.根据权利要求1所述的肠道支架,其特征在于,所述内附着层的厚度为0.13mm;所述支架本体为混合物丝状体通过编织方法,采用不同的工艺参数得到径向压缩力为80-120cN的管状支架。
3.根据权利要求2所述的肠道支架,其特征在于,所述可降解医用合金丝是通过以下方法制得:
a.根据合金配比称取Zn、Cu、Li原料;
b.将Zn、Cu、Li原料加热熔化,搅拌均匀,形成合金熔体;
c.所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却,得到合金铸锭,对其进行均匀化处理,以及热挤压或轧制变形加工的处理,得到Zn-Cu-Li合金材料;
d.通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Cu-Li合金材料加工成合金丝。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法,所述支架本体具有变化的外径和/或弯曲形状,其外径变化率为1-2。
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