CN108245482A - 一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备 - Google Patents
一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备，该聚合物复合微针包括能够溶解的生物相容性聚合物针体，位于该针体上的包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖，以及位于该聚合物复合微针表层的、且包含有第二药物的药物涂层；其中，第一药物对应需要缓慢释放的药物，第二药物对应需要快速释放的药物。本发明通过对该聚合物复合微针的组成、结构，以及相应制备方法的整体工艺流程设计、各个步骤的条件及参数(包括聚合物的类型、药物的类型等)进行改进，与现有技术相比能够有效解决微针无法程序性释放药物的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物递送领域，更具体地，涉及一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备方法，可程序性释放多种药物，或分阶段程序性释放同一种药物。
背景技术
临床上治疗某些疾病时，经常需要联用多种药物进行治疗。由于这些药物的作用机理以及体内代谢情况不同，经常需要首先快速释放一种药物，使其发挥药效；然后再逐渐释放另一种药物，从而发挥作用增强或者巩固前者的治疗效果。例如，在肿瘤免疫检测点疗法中，首先需要使CpG寡核苷酸(一种核酸类药物)发挥作用，引起免疫抑制；随后使aPD-1缓慢释放并逐步发挥作用，才能更好地发挥aPD-1的免疫治疗效果。然而，目前传统的口服给药方式和注射给药方式都很难以一种简单有效的方式来实现多种药物的程序性释放。近年来，随着微机电加工技术的发展，微针作为一种新型的药物递送方式受到了人们的重视。微针一般是指由金属、硅、聚合物等材料组成的具有微米级的三维阵列结构的针，其负载目标药物后可以穿过皮肤表皮层从而达到皮肤内定位给药的目的。微针可以克服皮肤角质层对药物的屏障作用，给药效率高。微针的长度一般为25–2000μm，刺入皮肤后基本不会触及神经组织和血管，因此病人一般不会产生疼痛感，对机体的损伤程度也很小。同时，微针给药不需要专门的医护人员进行操作，患者可自行给药，使用方便，且患者可以结合自身实际情况随时中断给药，因此微针给药方式可大大提高患者的依从性。因此，微针给药方式在药物递送领域具有巨大的应用前景。
微针一般可分为涂层微针、固体微针、中空微针和可溶性微针四种类型。固体微针、中空微针等类型的微针由于结构和制备方法上的缺陷，存在制备条件苛刻、制备技术要求高、给药量低、操作复杂、易造成感染等缺陷。相比而言，可溶性微针一般由生物相容性好的生物可溶解或生物可降解的聚合物材料制备而成，具有载药量大、制备条件温和、操作简便、生物安全性高等优点。包埋在可溶性微针里的药物随着可溶性材料在皮肤中的溶解而逐渐释放出来，从而被人体组织吸收代谢。可溶性微针溶解速度快，微针施加时间短，但现有技术无法根据不同药物的不同需求控制所担载药物的释放速度。同时，现有的可溶性聚合物微针可实现多种药物的同步释放，但无法实现多种药物的程序性释放，大大地限制了可溶性微针在药物递送领域的应用。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种可程序性释放药物的聚合物复合微针及其制备方法，其中通过对该聚合物复合微针的组成、结构，以及相应制备方法的整体工艺流程设计、各个步骤的条件及参数(包括聚合物的类型、药物的类型等)进行改进，与现有技术相比，能够有效解决微针无法程序性释放多种药物的问题，本发明中的聚合物复合微针可负载释放速率要求不同的几类药物(或者同时要求有两种及以上释放速率要求的同一种药物)，可通过一次施针实现药物的程序性先后控制释放，实现药物的程序性释放，而且微针施加时间短、病人依从性高，聚合物复合微针针体材料为生物安全性好的可降解材料，可被组织消化吸收，对人体无害，适用于药物递送领域；并且，本发明提供的可程序性释放药物的聚合物复合微针制备过程简易，机械强度高。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，该聚合物复合微针包括能够溶解的生物相容性聚合物针体，位于该针体上的包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖，以及位于该聚合物复合微针表层的、且包含有第二药物的药物涂层；其中，所述第一药物对应需要缓慢释放的药物，所述第二药物对应需要快速释放的药物。
作为本发明的进一步优选，所述能够溶解的生物相容性聚合物针体所采用的能够溶解的生物相容性聚合物具体包括透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、硫酸软骨素钠、海藻酸钠、支链淀粉、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、玻尿酸、糊精、聚γ-谷氨酸、聚乙烯吡咯烷酮及它们衍生物中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖所采用的生物可降解的难溶性聚合物包括壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚碳酸酯、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚羧基乙酸、几丁质及它们衍生物中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述第一药物包括单克隆抗体、表皮生长因子、aPD1、干扰素、生长激素、牛血清蛋白、胰岛素、疫苗、降血压药、阿霉素、紫杉醇等及其衍生物中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述第二药物包括***、白介素、利多卡因、止痛药、艾拉、核酸等及其衍生物中的一种或多种；或者，所述第二药物与所述第一药物两者的组成成分及各组成成分所占比例相同。
作为本发明的进一步优选，所述聚合物复合微针为从针体底面到针尖尖端的各个截面面积不断减小形成的立体形状，所述聚合物复合微针优选呈棱锥体形、或圆锥体形，所述聚合物复合微针的针体底面距针尖尖端的距离为25–2000μm，该针体底面的最大宽度满足50–800μm；优选的，所述聚合物复合微针为聚合物复合微针阵列，该聚合物复合微针阵列中相邻针尖间距为100–5000μm，该聚合物复合微针阵列整体的边长为1–60mm，微针数量为(1–30)×(1–30)根。
按照本发明的另一方面，本发明提供了一种可程序性释放药物的聚合物复合微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体注入微针模具中，通过真空处理或离心处理使所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体填入微针模具尖端；
(2)接着，将能够溶解的聚合物的溶液注入经所述步骤(1)处理后的微针模具中，通过真空处理或离心处理使所述能够溶解的聚合物的溶液填满整个微针模具，干燥后剥离所述微针模具，即得到载有所述第一药物的聚合物微针；
(3)将所述步骤(2)得到的所述聚合物微针通过蘸取或喷涂的方法在该复合物微针表面覆盖包含有第二药物的药物溶液，干燥后即得到可程序性释放药物的聚合物复合微针；
所述第一药物对应需要缓慢释放的药物，所述第二药物对应需要快速释放的药物。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体中，可降解的难溶性聚合物的质量百分浓度为1％–99.99％，第一药物的质量百分浓度为0.01％–50％；
所述步骤(2)中，所述能够溶解的聚合物的溶液中，能够溶解的聚合物的质量百分浓度为1％–60％；
所述步骤(3)中，所述包含有第二药物的药物溶液中，第二药物的质量百分浓度为0.01％–50％。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体填入微针模具尖端的高度与整个微针模具的高度之比为1:99–99:1。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，选用组织液(主要含水)中溶解能力不同的两类聚合物，即能够溶解的生物相容性聚合物(该聚合物在水中溶解度高)和生物可降解的难溶性聚合物(该聚合物在水中溶解度低)，能够溶解的生物相容性聚合物其溶解度高于生物可降解的难溶性聚合物，并通过在生物可降解的难溶性聚合物中包埋第一药物构成微针针尖，以能够溶解的生物相容性聚合物构成针体，并在微针的表层直接设置包含有第二药物的药物涂层，由于第二药物的释放快于第一药物，因此第一药物可对应于需要缓慢释放的药物，第二药物可对应于需要快速释放的药物，从而实现聚合物复合微针程序性的释放多种药物；当然，第一药物与第二药物可以完全相同，此时可满足同一种药物同时要求有两种及以上释放速率要求的应用情形。
本发明综合可溶解微针、可降解微针和涂层微针等多种技术，设计得到的聚合物复合微针可实现临床上多种药物的程序性地控制释放。本发明中的聚合物复合微针，主要由如下几部分组成：可快速溶解的生物相容性聚合物针体(该聚合物复合微针还包括基座，该基座位于针体的下方，而针尖位于针体的上方；该基座也为能够溶解的生物相容性聚合物，尤其是可快速溶解的生物相容性聚合物)；包埋有药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖；另一种药物形成的药物涂层；针尖内包埋的药物为需缓慢释放的药物，涂层的药物为需快速释放的药物。该聚合物复合微针可实现不同药物的程序性先后释放，刺入皮肤后，针体快速溶解，而难溶解的针尖继续留在皮肤中，涂层药物快速地溶解并释放，针尖内包埋的药物随着难溶性聚合物针尖的降解而逐步释放，从而实现程序性释放多种药物。
本发明还通过优选控制聚合物复合微针及微针阵列的形貌参数(如单个聚合物复合微针的高度、底面的最大宽度，微针阵列中相邻微针的间距等)，制备包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖时所采用的聚合物的种类、聚合物溶液或熔体的浓度、第一药物的浓度，制备能够溶解的生物相容性聚合物针体时所采用的聚合物的种类、聚合物溶液的浓度，制备包含有第二药物的药物涂层时所采用的药物溶液浓度，以及包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖与聚合物复合微针整体的高度之比等，从而进一步调控微针针尖所载的第一药物和涂层所载的第二药物的程序性释放行为。
附图说明
图1为聚合物复合微针示意图。
图2为聚合物复合微针的制备方法示意图。
图3为聚合物复合微针实体显微照片。
图4为聚合物复合微针刺透猪皮后的光学显微镜图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
如图1所示，本发明中可程序性释放药物的聚合物复合微针具有如下结构：微针的基座及针体由可快速溶解的生物相容性聚合物组成，微针的尖端由载有需要缓慢释放的药物(即第一药物)的生物可降解难溶性聚合物组成，微针的表面涂层由需要快速释放的药物(即第二药物)涂层组成。
该可程序性释放药物的聚合物复合微针，扎入皮肤后，表面涂层中的第二药物在组织液的作用下，迅速溶解释放，发挥作用；随后，在较短的时间内，微针可快速溶解的针体在组织液的作用下迅速溶解，使包埋了需要缓慢释放药物(即第一药物)的可降解难溶性的针尖与基座脱离，继续留在皮肤中；随着针尖中可降解难溶性聚合物的逐渐降解，包埋的药物从针尖中缓慢释放出来，并发挥作用，从而实现多种药物或同一种药物的程序性释放。
以下为具体实施例：
实施例1
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS(聚二甲基硅氧烷，Sylgard 184)和固化剂按质量比10:1混合均匀，超声数分钟去除气泡，将去除气泡的含固化剂的液态PDMS注入放有微针阳模的表面皿中，置于80摄氏度烘箱中加热2–3小时，待PDMS完全固化后将其与微针阳模分离，即可得到PDMS微针模具。其中，所用微针高度为25μm，底部宽度为50μm，针尖间距为100μm，阵列边长为1mm，微针数目为1×1。
2、将壳聚糖溶于1％乙酸溶液中，在水中透析48小时左右除去多余的乙酸分子，得到pH＝6左右的壳聚糖溶液，加热、浓缩，得到质量浓度为8％的壳聚糖浓缩液。将牛血清蛋白加入壳聚糖浓缩液中并混合均匀。将包埋有牛血清蛋白的壳聚糖浓缩液(牛血清蛋白质量分数为50％)加入到PDMS微针模具中，在真空辅助下将溶液填入微针尖端(可通过控制真空度/离心力的大小和作用时间调整填充高度)，随后离心数分钟，使包埋有牛血清蛋白的聚合物溶液完全填满尖端部分。
3、将透明质酸粉末溶于水中，磁力搅拌半小时，得到混合均匀的透明质酸溶液。在上述尖端已载有含药物的壳聚糖溶液的PDMS模具上加入质量分数为30％的透明质酸溶液，在真空辅助下使其完全填充满模具剩余部分。
4、将上述载有聚合物溶液的PDMS模具置于干燥器中，干燥过夜，随后将微针与模板脱离，即得到尖端包埋牛血清蛋白的聚合物微针，所得微针的尖端高度与整个微针模具的高度之比为1:99。
5、将得到的聚合物微针蘸取另一种药物白介素的溶液(白介素质量分数为15％)，干燥，即得到尖端包埋药物牛血清蛋白、涂层为白介素的聚合物复合微针。
实施例2
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS(聚二甲基硅氧烷，Sylgard 184)和固化剂按质量比10:1混合均匀，超声数分钟去除气泡，将去除气泡的含固化剂的液态PDMS注入放有微针阳模的表面皿中，置于80摄氏度烘箱中加热2–3小时，待PDMS完全固化后将其与微针阳模分离，即可得到PDMS微针模具。其中，所用微针高度为1000μm，底部宽度为400μm，针尖间距为2500μm，阵列边长为30mm，微针数目为15×15。
2、将紫杉醇与聚己内酯在70℃下混合熔融得到含有紫杉醇的聚己内酯熔体(紫杉醇质量分数为0.01％，聚己内酯质量分数99.99％)，将所述熔体加入PDMS微针模具中，在真空辅助下将所述熔体填入微针尖端，使包埋有紫杉醇的聚己内酯熔体完全填满尖端部分。
3、将羧甲基纤维素粉末溶于水中，磁力搅拌半小时，得到混合均匀的羧甲基纤维素溶液。在上述尖端已载有包埋紫杉醇的聚己内酯熔体的PDMS模具上加入质量分数为30％的羧甲基纤维素溶液，在真空辅助下使其完全填充满模具剩余部分。
4、将上述载有聚合物溶液的PDMS模具置于干燥器中，干燥过夜，随后将微针与模板剥离，即得到尖端包埋紫杉醇的聚合物微针，所得微针的尖端高度与整个微针模具的高度之比为99:1。
5、将另一种药物艾拉的水溶液(艾拉质量分数为50％)喷涂到得到的聚合物微针表面，干燥，即得到尖端包埋药物紫杉醇、涂层为艾拉的聚合物复合微针。
实施例3
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS(聚二甲基硅氧烷，Sylgard 184)和固化剂按质量比10:1混合均匀，超声数分钟去除气泡，将去除气泡的含固化剂的液态PDMS注入放有微针阳模的表面皿中，置于80摄氏度烘箱中加热2–3小时，待PDMS完全固化后将其与微针阳模分离，即可得到PDMS微针模具。其中，所用微针高度为2000μm，底部宽度为800μm，针尖间距为5000μm，阵列边长为60mm，微针数目为30×30。
2、将几丁质溶于1％乙酸溶液中，在水中透析48小时左右除去多余的乙酸分子，得到pH＝6左右的几丁质溶液，加热、浓缩，得到质量浓度为8％的几丁质浓缩液。将aPD-1抗体加入几丁质浓缩液(aPD1质量分数为20％)中混合均匀。将包埋有aPD-1抗体的几丁质浓缩液加入PDMS微针模具中，在真空辅助下将溶液填入微针尖端。随后离心数分钟，使包埋有aPD1抗体的几丁质溶液完全填满尖端部分。
3、将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，磁力搅拌半小时，得到混合均匀的聚乙烯吡咯烷酮溶液。在上述尖端已载有aPD-1抗体的几丁质溶液的PDMS模具上加入60％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，在真空辅助下使其完全填充满模具剩余部分。
4、将上述载有聚合物溶液的PDMS模具置于干燥器中，干燥过夜，随后将微针与模板剥离，即得到尖端包埋aPD-1抗体的聚合物微针，所得微针的尖端高度与整个微针模具的高度之比为50:50。
5、将CpG寡核苷酸(一种核酸类药物)的溶液(CpG质量分数为0.01％)喷涂至上述微针表面，干燥后即得到尖端包埋aPD-1抗体、表面涂层为CpG的聚合物复合微针。
实施例4
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS(聚二甲基硅氧烷，Sylgard 184)和固化剂按质量比10:1混合均匀，超声数分钟去除气泡，将去除气泡的含固化剂的液态PDMS注入放有微针阳模的表面皿中，置于80摄氏度烘箱中加热2–3小时，待PDMS完全固化后将其与微针阳模分离，即可得到PDMS微针模具。其中，所用微针高度为800μm，底部宽度为300μm，针尖间距为500μm，阵列边长为10mm，微针数目为10×10。
2、将羧甲基壳聚糖溶于水得到质量浓度为1％的羧甲基壳聚糖溶液。将阿霉素加入壳聚糖浓缩液中并混合均匀。将包埋有阿霉素的羧甲基壳聚糖溶液(阿霉素质量分数为15％)加入到PDMS微针模具中，在真空辅助下将溶液填入微针尖端(可通过控制真空度/离心力的大小和作用时间调整填充高度)，随后离心数分钟，使包埋有牛血清蛋白的聚合物溶液完全填满尖端部分。
3、将支链淀粉粉末溶于水中，磁力搅拌半小时，得到混合均匀的支链淀粉溶液。在上述尖端已载有含药物的壳聚糖溶液的PDMS模具上加入质量分数为1％的支链淀粉溶液，在真空辅助下使其完全填充满模具剩余部分。
4、将上述载有聚合物溶液的PDMS模具置于干燥器中，干燥过夜，随后将微针与模板脱离，即得到尖端包埋阿霉素的聚合物微针，所得微针的尖端高度与整个微针模具的高度之比为20:80。
5、将得到的聚合物微针蘸取另一种药物利多卡因的溶液(利多卡因质量分数为10％)，干燥，即得到尖端包埋药物阿霉素、涂层为利多卡因的聚合物复合微针。
实施例5
尖端包埋牛血清蛋白、涂层为白介素的聚合物复合微针的离体透皮测试
取脱毛、清洁过的新鲜猪皮，将实施例1所述的尖端包埋牛血清蛋白、涂层为白介素的聚合物复合微针尖端对准猪皮表层垂直刺入，用手指按压聚合物复合微针的基底部分，按压5分钟左右，至可溶性微针针体部分完全溶解，只剩余可降解的微针尖端在皮肤中。将施加微针后的猪皮置于光学显微镜下观察，如附图4所示，可看到施加微针的猪皮部位有清晰的孔洞，刺穿率达100％，表明该聚合物复合微针具有足够的机械强度，可有效刺穿猪皮表层。
实施例6
尖端包埋紫杉醇、涂层为艾拉的聚合物复合微针的两种药物的释放速率测试
将实施例2所述的尖端包埋紫杉醇、涂层为艾拉的聚合物复合微针置于装有10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液，pH＝7.4)的离心管中，置于37摄氏度水浴摇床中，按一定的时间间隔取出1mL溶液，并加入1mL的新鲜PBS溶液，测定取出溶液中紫杉醇和艾拉的含量，分别计算出不同时间点紫杉醇和艾拉的释放速率。实验结果表明，艾拉在十分钟内即快速地释放完全，而紫杉醇在一周内均维持缓慢的释放速率。说明所述的可程序性释放药物的聚合物复合微针实现了药物的程序性药物释放。
本发明中的微针为从针体底面到针尖尖端的各个截面面积不断减小形成的立体形状，截面可以为圆形、多边形(如三角形、四边形等)，也可以是一些不规则的形状(比如花瓣状、十字状等)，相应的微针模具也可以设置相对应的形状。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，该聚合物复合微针包括能够溶解的生物相容性聚合物针体，位于该针体上的包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖，以及位于该聚合物复合微针表层的、且包含有第二药物的药物涂层；其中，所述第一药物对应需要缓慢释放的药物，所述第二药物对应需要快速释放的药物。
2.如权利要求1所述可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，所述能够溶解的生物相容性聚合物针体所采用的能够溶解的生物相容性聚合物具体包括透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、硫酸软骨素钠、海藻酸钠、支链淀粉、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、玻尿酸、糊精、聚γ-谷氨酸、聚乙烯吡咯烷酮及它们衍生物中的一种或多种。
3.如权利要求1所述可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，所述包埋有第一药物的生物可降解的难溶性聚合物针尖所采用的生物可降解的难溶性聚合物包括壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚碳酸酯、聚己内酯、聚乙丙交酯、聚羧基乙酸、几丁质及它们衍生物中的一种或多种。
4.如权利要求1所述可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，所述第一药物包括单克隆抗体、表皮生长因子、aPD1、干扰素、生长激素、牛血清蛋白、胰岛素、疫苗、降血压药、阿霉素、紫杉醇等及其衍生物中的一种或多种。
5.如权利要求1所述可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，所述第二药物包括***、白介素、利多卡因、止痛药、艾拉、核酸等及其衍生物中的一种或多种；或者，所述第二药物与所述第一药物两者的组成成分及各组成成分所占比例相同。
6.如权利要求1所述可程序性释放药物的聚合物复合微针，其特征在于，所述聚合物复合微针为从针体底面到针尖尖端的各个截面面积不断减小形成的立体形状，所述聚合物复合微针优选呈棱锥体形、或圆锥体形，所述聚合物复合微针的针体底面距针尖尖端的距离为25–2000μm，该针体底面的最大宽度满足50–800μm；优选的，所述聚合物复合微针为聚合物复合微针阵列，该聚合物复合微针阵列中相邻针尖间距为100–5000μm，该聚合物复合微针阵列整体的边长为1–60mm，微针数量为(1–30)×(1–30)根。
7.一种可程序性释放药物的聚合物复合微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体注入微针模具中，通过真空处理或离心处理使所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体填入微针模具尖端；
(2)接着，将能够溶解的聚合物的溶液注入经所述步骤(1)处理后的微针模具中，通过真空处理或离心处理使所述能够溶解的聚合物的溶液填满整个微针模具，干燥后剥离所述微针模具，即得到载有所述第一药物的聚合物微针；
(3)将所述步骤(2)得到的所述聚合物微针通过蘸取或喷涂的方法在该复合物微针表面覆盖包含有第二药物的药物溶液，干燥后即得到可程序性释放药物的聚合物复合微针；
所述第一药物对应需要缓慢释放的药物，所述第二药物对应需要快速释放的药物。
8.如权利要求7所述可程序性释放药物的聚合物复合微针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体中，可降解的难溶性聚合物的质量百分浓度为1％–99.99％，第一药物的质量百分浓度为0.01％–50％；
所述步骤(2)中，所述能够溶解的聚合物的溶液中，能够溶解的聚合物的质量百分浓度为1％–60％；
所述步骤(3)中，所述包含有第二药物的药物溶液中，第二药物的质量百分浓度为0.01％–50％。
9.如权利要求7所述可程序性释放药物的聚合物复合微针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述混有第一药物的可降解的难溶性聚合物溶液或熔体填入微针模具尖端的高度与整个微针模具的高度之比为1:99–99:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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