CN108218872A - 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾代拉利司晶型C及其制备方法。具体地，本发明所述晶型C纯度高，相对于4分子水合物及0.7分子的水合物，具有更好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，并且静电作用小，适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。此外，本发明的晶型C的制备工艺简单，可操作性强，工艺条件温和，产率高，质量稳定，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。

Description

一种艾代拉利司晶型C及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种艾代拉利司晶型C及其制备方法。

背景技术

艾代拉利司，英文名Idelalisib，其化学名为：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，商品名为：Zydelig，分子式为：C₂₂H₁₈FN₇O，分子量为：415.42，CAS号为：870281-82-6，化学结构式为：

该药是由Gilead公司开发的一种磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂(简称PI3Kδ抑制剂)，用于慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病及血液***恶性肿瘤的治疗，于2014年7月23日获得FDA的批准上市。

WO2005113556公开了艾代拉利司及其制备方法，后来研究表明：采用所述制备方法得到的是艾代拉利司含0.4分子乙醇的溶剂化物(在WO2015014315国际专利申请中称为晶型I)，WO2015014315陈述其存在下列缺陷：在20-80％相对湿度范围内重量变化约0.95％，具有一定的吸湿性，且稳定性较差。

WO2013134288公开了艾代拉利司多晶型I、多晶型Ⅱ、多晶型III、多晶型Ⅳ、多晶型Ⅴ、多晶型Ⅵ、多晶型Ⅶ及其制备方法，其中：多晶型I和多晶型Ⅱ是无水物，多晶型III是异丙醇/水溶剂化物，多晶型Ⅳ是N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，多晶型Ⅴ是二甲亚砜溶剂化物，多晶型Ⅵ是二氯甲烷溶剂化物，多晶型Ⅶ是乙醇/ 水溶剂化物；并且研究表明：多晶型I和多晶型Ⅱ的溶解度较差，不利于人体吸收。其它晶型为溶剂化物，而对于溶剂化物的晶型，由于一般溶剂具有挥发性，在后续制剂工艺中保持晶型的稳定有难度。

WO2015014315公开了艾代拉利司晶型I、晶型Ⅱ、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ及其制备方法，其中：晶型I是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型Ⅴ是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型Ⅶ是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型Ⅹ是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型Ⅵ是4分子水合物，晶型Ⅸ是0.7分子水合物，晶型Ⅱ、晶型III、晶型Ⅳ和晶型Ⅷ是无水物。并且研究表明：艾代拉利司的晶型I、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ和晶型Ⅹ均易转晶为晶型Ⅱ；晶型I以及该发明所述的其他晶型(包括晶型Ⅵ和晶型Ⅸ)在竞争反应时均转变成晶型III；而晶型Ⅱ和晶型III均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。

WO 2017093773公开了艾代拉利司乙腈化物Form E-S，和脱溶剂化物Form E。晶型E制备工艺繁琐，不适合工业化生产。

CN 106632337A公开了艾代拉利司晶型R。晶型R的水中溶解度较差，不利于人体吸收利用。

WO 2016188506A1艾代拉利司晶型Form 1(1水物)和2(DMF溶剂化物)。 Form1制备方法为艾代拉利司粗品溶于沸腾的有机溶剂，趁热过滤，滤液置于冰水浴中冷却析晶得到form1，工艺操作难度大，不适合工业化生产。

CN106565716A公开了艾代拉利司晶型A(一水物)。晶型A虽然具有较好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，但是晶型A静电较大，在制剂过程中容易聚结。

综上所述，艾代拉利司存在多种晶型，但晶型或存在稳定性差，或存在溶解性差，或存在静电较大，或存在不适宜工业化生产等问题，所以需要寻找一种既具有良好溶解性和稳定性，又具有较小的静电作用的晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种既具有良好溶解性和稳定性，又具有较小的静电作用的适宜制剂生产的艾代拉利司晶型C及其制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种艾代拉利司的晶体，所述晶体为艾代拉利司一水合物，所述晶体的晶型为晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、 23.1±0.2°、25.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括5个或5个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、 25.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值： 9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在选自下组的2θ值的特征峰相对强度大于50％：9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、 23.1±0.2°、25.6±0.2°、或其组合。

在另一优选例中，所述的相对强度是指相对于所述晶型C中强度最大的特征峰的强度，即强度最大的特征峰(2θ值为18.95±0.2)的相对强度为100％。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：11.7±0.2°、13.7±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、29.8 ±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：11.7±0.2°、13.7±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：19.5±0.2°、29.8±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型C具有选自表1所示的2θ(°)值。

表1

在另一优选例中，所述晶型C具有选自下组的特征：

(1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；和/或

(2)所述晶型C的热重分析图谱基本如图2所表征。

本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述的晶体的方法，所述方法包括步骤：

(a)提供艾代拉利司在有机溶剂中的第一溶液，和

(b)向第一溶液中加入反溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述的晶体。

在另一优选例中，所述有机溶剂包括在15～120℃下能完全溶解艾代拉利司的有机溶剂。

在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯亚砜、或其组合。

在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲醇、乙腈、丙酮、 N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。

在另一优选例中，所述第一溶液中艾代拉利司的浓度为0.005～1.0g/mL，较佳地0.01～0.1g/mL。

在另一优选例中，所述反溶剂为水。

在另一优选例中，所述步骤(a)包括将艾代拉利司溶解在有机溶剂中，得到第一溶液，较佳地，所述溶解在15-120℃下进行，更佳地20-80℃。

在另一优选例中，所述第一溶液为澄清的。

在另一优选例中，所述步骤(a)之后，步骤(b)之前，所述方法还包括；浓缩第一溶液至出现(少量)浑浊。

在另一优选例中，所述浓缩在t1温度下进行，其中所述t1为20-40℃。

在另一优选例中，所述步骤(b)在t2温度下进行，其中所述t2为0-60℃，较佳地0-50℃。

在另一优选例中，所述析晶处理包括对第二溶液进行搅拌，较佳地在0-50℃下进行搅拌。

在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(c)从上一步骤的溶液中分离所述的晶型C。

在另一优选例中，在步骤(c)之后，所述方法还包括：(d)对所述分离的晶型C 进行干燥。

本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)如本发明第一方面所述的晶体，以及(b)药学上可接受的辅料或载体。

本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述的晶体在制备药物中的用途。

在另一优选例中，所述药物为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂。

在另一优选例中，所述药物用于***或癌症。

在另一优选例中，所述药物用于治疗慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病、血液***恶性肿瘤、或其组合。

本发明的第五方面，提供了本发明第四方面所述的药物组合物在制备药物中的用途。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了本发明所述的艾代拉利司晶型C的XRD谱图。

图2显示了本发明所述的艾代拉利司晶型C的TGA谱图。

图3显示了对比例1所得艾代拉利司晶型Ⅵ的XRD谱图。

图4显示了对比例1所得艾代拉利司晶型Ⅵ的DSC谱图。

图5显示了对比例1所得艾代拉利司晶型Ⅵ的TGA谱图。

图6显示了对比例2所得艾代拉利司晶型Ⅸ的XRD谱图。

图7显示了对比例2所得艾代拉利司晶型Ⅸ的DSC谱图。

图8显示了对比例2所得艾代拉利司晶型Ⅸ的TGA谱图。

图9显示了对比例3所得艾代拉利司晶型A的XRD谱图。

图10显示了对比例3所得艾代拉利司晶型A的DSC谱图。

图11显示了对比例3所得艾代拉利司晶型A的TGA谱图。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次研发出究，首次意外地发现艾代拉利司的晶型C、其应用和制备方法。所述晶型C纯度高，相对于4分子水合物及0.7分子的水合物，具有更好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，并且静电作用小，适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。此外，本发明的晶型C的制备工艺简单，可操作性强，工艺条件温和，产率高，质量稳定，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、….)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7 个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、等范围。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、等范围。

艾代拉利司

艾代拉利司，英文名Idelalisib，其化学名为：(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，商品名为：Zydelig，分子式为：C₂₂H₁₈FN₇O，分子量为：415.42，CAS号为：870281-82-6，化学结构式为：

该药是由Gilead公司开发的一种磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂(简称PI3Kδ抑制剂)，用于慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病及血液***恶性肿瘤的治疗，于2014年7月23日获得FDA的批准上市。

多晶型物

固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。

化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度、生物活性和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。

WO2005113556公开了艾代拉利司及其制备方法，后来研究表明：采用所述制备方法得到的是艾代拉利司含0.4分子乙醇的溶剂化物(在WO2015014315国际专利申请中称为晶型I)，WO2015014315陈述其存在下列缺陷：在20-80％相对湿度范围内重量变化约0.95％，具有一定的吸湿性，且稳定性较差。

WO2013134288公开了艾代拉利司多晶型I、多晶型Ⅱ、多晶型III、多晶型Ⅳ、多晶型Ⅴ、多晶型Ⅵ、多晶型Ⅶ及其制备方法，其中：多晶型I和多晶型Ⅱ是无水物，多晶型III是异丙醇/水溶剂化物，多晶型Ⅳ是N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，多晶型Ⅴ是二甲亚砜溶剂化物，多晶型Ⅵ是二氯甲烷溶剂化物，多晶型Ⅶ是乙醇/ 水溶剂化物；并且研究表明：多晶型I和多晶型Ⅱ的溶解度较差，不利于人体吸收。其它晶型为溶剂化物，而对于溶剂化物的晶型，由于一般溶剂具有挥发性，在后续制剂工艺中保持晶型的稳定有难度。

WO2015014315公开了艾代拉利司晶型I、晶型Ⅱ、晶型III、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ及其制备方法，其中：晶型I是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型Ⅴ是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型Ⅶ是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型Ⅹ是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型Ⅵ是4分子水合物，晶型Ⅸ是0.7分子水合物，晶型Ⅱ、晶型III、晶型Ⅳ和晶型Ⅷ是无水物。并且研究表明：艾代拉利司的晶型I、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ和晶型Ⅹ均易转晶为晶型Ⅱ；晶型I以及该发明所述的其他晶型(包括晶型Ⅵ和晶型Ⅸ)在竞争反应时均转变成晶型III；而晶型Ⅱ和晶型III均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。

WO 2017093773公开了艾代拉利司乙腈化物Form E-S，和脱溶剂化物Form E。晶型E制备工艺繁琐，不适合工业化生产。

CN 106632337A公开了艾代拉利司晶型R。晶型R的水中溶解度较差，不利于人体吸收利用。

WO 2016188506A1艾代拉利司晶型Form 1(1水物)和2(DMF溶剂化物)。 Form1制备方法为艾代拉利司粗品溶于沸腾的有机溶剂，趁热过滤，滤液置于冰水浴中冷却析晶得到form1，工艺操作难度大，不适合工业化生产。

CN106565716A公开了艾代拉利司晶型A(一水物)。晶型A虽然具有较好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，但是晶型A静电较大，在制剂过程中容易聚结。

如本文所用，“晶体”、“本发明晶体”、“晶型C”可互换使用，指本发明第一方面所述的晶体，其晶型为晶型C，晶型C为艾代拉利司的一水合物(艾代拉利司与水的摩尔比为1:1)。

本发明所述的艾代拉利司晶型C，为艾代拉利司的1分子水合物，在粉末X 射线衍射下，在2θ为9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。

进一步说，在粉末X射线衍射下，在2θ为9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、15.3±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。

更进一步说，本发明所述的艾代拉利司晶型C，在粉末X射线衍射下，在2θ为9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、22.8±0.2°、15.3±0.2°、 18.3±0.2°、19.0±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。

更进一步说，本发明所述的艾代拉利司晶型C，在粉末X射线衍射下具有如表1所示的特征峰及其相对强度。

结晶

可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节 pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。

假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。

结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。

溶剂合物

化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。化合物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。

水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。在

示差扫描量热分析

又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。

制备方法

本发明使用如本发明第二方面所述的方法制备本发明晶型C。具体地包括反向溶析结晶法。本发明的方法简便易行，可操作性强，工艺条件温和，产率高，质量稳定，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。

在本发明的一个优选例中，所述制备方法包括如下步骤：

a)将艾代拉利司原料溶解于有机溶剂中，溶解温度为15～120℃(以20℃～ 80℃较佳)，得到澄清的溶液；

b)将上述溶液20-40℃进行浓缩至出现少量浑浊；

c)在0～60℃(优选为0～50℃)下，向步骤a)所得溶液中滴加反溶剂水析晶；

d)保温搅拌；

e)降温至室温，过滤，干燥，即得所述的艾代拉利司晶型C。

所述艾代拉利司原料的晶型不限，可以是无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。

所述的溶剂是指在15～120℃，能使艾代拉利司原料完全溶解于其中的溶剂，包括但不限于甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯亚砜等有机溶剂，或由几种有机溶剂形成的混合溶剂。

作为优选方案，所述适宜的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙腈，丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，或由它们中的几种形成的混合溶剂。

步骤a)所得溶液的浓度可以为0.005～1.0g/mL，优选为0.01～0.1g/mL。

本发明的主要优点在于：

(1)所述的晶型C相对于已知的各种溶剂化物，不存在溶剂毒性问题；

(2)所述的晶型C相对于4分子水合物及0.7分子的水合物，具有更好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，对后续制剂的制备及存储具有重要意义；

(3)所述的晶型C现对于现有的1分子水合物具有静电作用小，适宜制剂生产的优势；

(4)所述的晶型C的制备工艺简单，可操作性强，工艺条件温和，产率高，质量稳定，成本低廉，生产周期短，易于实现规模化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指20℃-28℃。

原料和通用方法

1)下述实施例和对比例所得XRD图的测定条件如下：

在具有1.5460埃的波长α₁、1.54439埃的波长α₂的辐射源，强度比α₁/α₂为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120设备中测定。

2)下述实施例和对比例所得DSC图的测定条件如下：

在密闭容器中，通入50mL/min氮气流，于20～450℃范围内，加热速率为 10℃/min，在DSC Q 2000(美国TA公司)设备中测定。

3)下述实施例和对比例所得TGA图的测定条件如下：

在20～450℃范围内，加热速率为10℃/min，氮气流速为50mL/min，在美国 TA公司的SDT Q600型设备中测定。

4)下述实施例和对比例所得HPLC纯度的测定条件如下：

色谱柱：YMC-Pack Pro C18 4.6*150mm，3μm；波长：270nm；柱温：35℃；流速：1.0mL/min；稀释剂：50％乙腈；进样量：10μL；

流动相A：含0.1wt％三氟乙酸的水与乙腈(体积比为95:5)

流动相B：乙腈

梯度如下表所示：

实施例1：艾代拉利司晶型C的制备

实施例1.1

在40℃下，将1g艾代拉利司原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型 I)溶解于30mL四氢呋喃中，得到澄清的溶液；在25℃下对溶液进行浓缩至出现浑浊；在40℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水，析出固体后保温搅拌使析晶2 小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.90g晶体；产率为90％，HPLC纯度为99.2％。

图1为所得晶体的XRD谱图，由图1可见：该晶体在粉末X射线衍射下，2θ在9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、15.3±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、23.1±0.2°、 25.6±0.2°处具有特征峰。

进一步说，本发明所述的艾代拉利司晶型C，在粉末X射线衍射下，在2θ为 9.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、22.8±0.2°、15.3±0.2°、18.3±0.2°、 19.0±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。

具体地，艾代拉利司晶型C在粉末X射线衍射下具有下表1所示的特征峰及相对强度：

表1

图2为所得晶体的TGA谱图，由图2可见：该晶体在80～130℃失重3.977％，说明所得晶体为艾代拉利司的1分子水合物。

综上分析可见：该实施例所得晶体即为本发明的艾代拉利司晶型C。

实施例1.2

在55℃下，将1g艾代拉利司原料(不论何种型态)溶解于40mL甲醇/乙腈(体积比为1:1)混合溶剂中，得到澄清的溶液；将上述溶液在30℃进行浓缩至出现浑浊；在30℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水，固体析出后保温搅拌使析晶2 小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.85g晶体；产率为85％，HPLC纯度为99.3％。

经测定分析，所得晶体具有图1所示的XRD谱图特征及图2所示的TGA谱图特征，说明本实施例所得晶体也为本发明的艾代拉利司晶型C。

对比例1

参照WO2015014315A1中实施例15制备艾代拉利司晶型Ⅵ(即：艾代拉利司的4分子水合物晶体)：

向1g艾代拉利司原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型Ⅰ)中加入 22mL水和22mL异丙醇，超声5min得到悬浮液；然后在室温下搅拌8天使析晶，过滤，干燥，得到0.76g晶体，产率76％，HPLC纯度为99.53％。

图3为所得晶体的XRD谱图。由图3可见，该晶体的XRD谱图与WO 2015014315A1中所示的晶型Ⅵ的XRD谱图具有误差范围内的一致性。

图4为所得晶体的DSC谱图。由图4可见，该晶体在60～126℃处有一溶剂峰，在187～221℃处有一放热转晶峰，放热转晶后的熔程为241～248℃，与 WO2015014315A1中所示的晶型Ⅵ的DSC谱图具有一致性。

图5为所得晶体的TGA谱图。由图5可见，该晶体在127.5℃之前失重约15％，说明所得晶体为艾代拉利司的4分子水合物。

对比例2

参照WO2015014315A1中实施例21制备艾代拉利司晶型Ⅸ(即：艾代拉利司的0.7分子水合物晶体)：

向1g艾代拉利司原料(WO2015014315国际专利申请中所称的晶型Ⅰ)中加入 32mL水和8mL乙醇，超声5min得到悬浮液；然后在室温下搅拌8天使析晶，过滤，干燥，得到0.65g晶体，产率65％，HPLC纯度为99.64％。

图6为所得晶体的XRD谱图。由图6可见，该晶体的XRD谱图与WO 2015014315A1中所示的晶型Ⅸ的XRD谱图具有误差范围内的一致性。

图7为所得晶体的DSC谱图。由图7可见，该晶体在37～96℃和96～128℃处均有一溶剂峰，在184～210℃处有一放热转晶峰，放热转晶后的熔程为241～ 247℃，与WO2015014315A1中所示的晶型Ⅸ的DSC谱图具有一致性。

图8为所得晶体的TGA谱图。由图8可见，该晶体在100℃之前失重约3.3％，说明所得晶体为艾代拉利司的0.7分子水合物。

对比例3

参照CN106565716中实施例1.1制备艾代拉利司晶型A(即：艾代拉利司的1 分子水合物晶体)：

在30℃下，将1g艾代拉利司原料(不论何种型态)溶解于30mL丙酮中，得到澄清的溶液；在30℃下，向以上溶液中缓慢滴加反溶剂水至初现浑浊(约100ml)，保温搅拌使析晶2小时，降温至室温；过滤，干燥，得到0.85g晶体；产率为85％， HPLC纯度为99.58％。

图9为所得晶体的XRD谱图。由图9可见，该晶体的XRD谱图与CN106565716 中图1所示的晶型A的XRD谱图具有误差范围内的一致性。

图10为所得晶体的DSC谱图。由图10可见，该晶体在50～75℃和80～100℃处均有一溶剂峰，在197℃左右处放热转晶，在253℃熔融，与CN106565716中图 2所示的晶型A的DSC谱图具有一致性。

图11为所得晶体的TGA谱图。由图11可见，该晶体在100℃之前失重约4％，说明所得晶体为艾代拉利司的1分子水合物。

实施例2：稳定性实验

取上述实施例1.1和1.2制得的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)和对比例 1制得的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)及对比例1制得的艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)样品，将其分别进行如下处理：

①在60℃&20％湿度下放置3个月；

②在25℃、65％湿度下放置3个月；

③在研钵中强力研磨30分钟；

对上述样品在处理期间的0月、1个月、3个月和6个月分别取样进行XRD 和HPLC测定分析，分析结果如表1和表2所示。

表1

表2

备注：以上对比晶型的命名，均参照WO2015014315中命名。

由上述实验结果表明：虽然本发明的艾代拉利司晶型C与WO2015014315中的艾代拉利司晶型Ⅵ和艾代拉利司晶型Ⅸ都为艾代拉利司的水合物晶体。但本发明的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)相对于WO2015014315中的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)和艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)均具有明显的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性。已知的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体) 和艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)在60℃下及25℃、65％湿度下存放1个月均发生了部分转晶行为，在存放2个月后均完全转为艾代拉利司晶型II，而艾代拉利司晶型II是无水物，溶解度较差，不利于人体吸收，会影响制剂的溶出效果。

实施例3：溶解性实验

取上述实施例1.1和1.2制得的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)和对比例 1制得的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)及对比例2制得的艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)样品，进行溶解性实验：

分别称取0.2g上述样品放入试管中，在25℃水浴下，边震荡边向试管中慢慢滴加pH1.2的盐酸水溶液，直至固体完全溶解，各样品的溶解度结果见表3所示。

表3

样品	溶解度(g/mL)
		实施例1.1	0.060
实施例1.2	0.057
		对比例1	0.048
对比例2	0.039

由表3可见：虽然本发明的艾代拉利司晶型C与WO2015014315中的艾代拉利司晶型Ⅵ和艾代拉利司晶型Ⅸ都为艾代拉利司的水合物晶体，但本发明的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)相对于WO2015014315中的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)和艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)在pH1.2的盐酸水溶液中 (相对于人体的胃液环境)具有优良的溶解性，其溶解度分别是晶型Ⅵ和晶型Ⅸ的 1.25倍和1.54倍，非常有利于口服制剂的溶出吸收。

实施例4

分别以艾代拉利司的晶型C、艾代拉利司晶型Ⅵ和艾代拉利司晶型Ⅸ、艾代拉利司晶型A作为药物活性组分，按表4所示的配方制备片剂。

表4艾代拉利司的片剂处方

片剂的制备方法如下：将药物活性组分与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉；将羟丙基纤维素溶于水中，制得8％水溶液后加入到上述混合粉中，制软材；过24目筛制粒，于50～70℃&相对湿度20-30％下干燥，得干颗粒；再将羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀后压片。

对所得片剂在60℃下同时放置3个月，对处理期间的1个月、2个月和3个月分别取样进行XRD分析，分析结果如表5所示。

表

由表5可见：以本发明的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)与晶型A(1分子水合物晶体)作为药物活性组分制得的片剂，在60℃下放置3个月仍未发生晶型变化，而以WO2015014315中的艾代拉利司晶型Ⅵ(4分子水合物晶体)或艾代拉利司晶型Ⅸ(0.7分子水合物晶体)作为药物活性组分制得的片剂，在60℃下放置1个月均发生了部分转晶行为，在存放2个月后均完全转为艾代拉利司晶型II，而艾代拉利司晶型II是无水物，溶解度较差，不利于人体吸收，会影响制剂的溶出吸收；

但是在片剂制备过程中发现：晶型A本身静电力稍大，在片剂制备过程存在易粘附容器和压片机冲头等现象，不易制备，并且造成药物损失，产率低，并且机器不易清洗。而晶型C静电力较小，更易于制成片剂，非常适于制剂的工业化制备，并满足制剂的各种性能要求。

因此，说明本发明的艾代拉利司晶型C(1分子水合物晶体)相对于现有技术更适合作为制剂的药物活性组分，具有明显的工业应用价值，相对于现有技术，具有显著性进步和出乎意料的效果。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种艾代拉利司的晶体，其特征在于，所述晶体为艾代拉利司一水合物，所述晶体的晶型为晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、12.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°。

2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：11.7±0.2°、13.7±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、29.8±0.2°。

3.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型C具有选自下组的特征：

(1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；和/或

(2)所述晶型C的热重分析图谱基本如图2所表征。

4.一种制备权利要求1-3中任一所述的晶体的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(a)提供艾代拉利司在有机溶剂中的第一溶液，和

(b)向第一溶液中加入反溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成权利要求1-3中任一所述的晶体。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯亚砜、或其组合。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一溶液中艾代拉利司的浓度为0.005～1.0g/mL，较佳地0.01～0.1g/mL。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反溶剂为水。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：

(a)如权利要求1-3中任一项所述的晶体，以及(b)药学上可接受的辅料或载体。

9.如权利要求1-3中所述任一所述的晶体在制备药物中的用途。

10.如权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途。