CN113277993B - 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾的作用下由6‑氨基间甲酚和醛类化合物制备Tafamidis及其衍生物的合成方法。在这一方法中，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题；反应步骤少、总产率较高；甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为Tafamidis及其衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径，具有巨大的应用价值。

Description

一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Tafamidis及其衍生物的合成方法。
【背景技术】
Tafamidis是FDA批准的第一种用于治疗由转甲状腺素介导的淀粉样变性病(ATTR-CM)引起的心肌病药物。该药物由辉瑞公司申请并于2019年在美国获准使用。据临床试验评估，该药物将患者的死亡风险降低了30％，还将药物服用者心血管相关疾病住院率降低了32％。相关的药效学表明，Tafamidis可以与甲状腺素转运蛋白(TTR)四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其解离成单体，从而阻止TTR淀粉样蛋白生成级联反应。
关于Tafamidis代表性的合成方法是将4-氨基-3-羟基苯甲酸用二氯苯甲酰氯酰化，所得产物用对甲苯磺酸一水合物处理，生成的残余物用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷酯化，环化，最后水解产生Tafamidis。这一过程反应步骤多，总收率较低，所需要的不易得的原料、强酸强碱及添加剂等使该方法的成本大大提高，对环境也造成了极大地压力。【参考文献：(a)Sancar,F.J.Am.Med.Assoc.2019,321,2274.321.(b)Müller,M.L.；Butler,J.；Heidecker,B.Eur.J.Heart Fail.2020,22,39.(c)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.(d)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.；Bingham,R.；Uings,I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J.Med.Chem.2019,62,8274.(e)Zhang,Y.；Ji,M.Eur.J.Org.Chem.2019,2019,7506.(f)Kandula,M.2013.WO 2013168014.(g)Kandula,M.2015.US 20150126567.(h)Yuan,S.；Yu,B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.】
针对上述方法的不足，开发一种以简单原料和简单的反应条件合成Tafamidis及其衍生物的有效方法具有重要意义和巨大的应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是开发一种以6-氨基间甲酚和醛类化合物为原料，在氧化剂高碘酸钠和高锰酸钾的作用下高转化率地合成Tafamidis及其衍生物的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，所述Tafamidis衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠(NaIO4)、高锰酸钾。
所述Tafamidis衍生物具有以下结构式(I)：
所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立的选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。
在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。
在一种实施方式中，优选的，一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，包含以下步骤：
(1)取6-氨基间甲酚、醛类化合物1、NaIO4和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
其中，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(1.8～2.2)；
优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(1.9～2.1)；
更优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:2:2；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
所述反应的温度为80-100℃；
优选的，所述反应的温度为100℃；
所述反应的时间为3-4h；
优选的，所述反应的时间为3h；
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；
其中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
所述反应的温度为90-100℃；
所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾的作用下由6-氨基间甲酚和醛类化合物制备Tafamidis及其衍生物的合成方法。在这一方法中，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题；反应步骤少、总产率较高；甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为Tafamidis及其衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径，具有巨大的应用价值。
【附图简要说明】
图1为制备Tafamidis及其衍生物的反应式。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，所述Tafamidis衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠(NaIO4)、高锰酸钾。
在一种实施方式中，所述Tafamidis衍生物具有以下结构式(I)：
在一种实施方式中，所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立的选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。
在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。
在一种实施方式中，优选的，一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，包含以下步骤：
(1)取6-氨基间甲酚、醛类化合物1、NaIO4和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
在一种实施方式中，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(1.8～2.2)；
在一种实施方式中，优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(1.9～2.1)；
在一种实施方式中，更优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和NaIO4之间的摩尔比为1:2:2；
在一种实施方式中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
在一种实施方式中，所述反应的温度为80-100℃；
在一种实施方式中，优选的，所述反应的温度为100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为3-4h；
在一种实施方式中，优选的，所述反应的时间为3h；
在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；
在一种实施方式中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
在一种实施方式中，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
在一种实施方式中，所述反应的温度为90-100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾作用下由6-氨基间甲酚和醛类化合物制备Tafamidis及其衍生物的合成方法。该方法主要避免了强酸强碱及添加剂的使用，具体表现为：(1)在这一方法中，以廉价易得的6-氨基间甲酚和醛类化合物为原料，经由NaIO4氧化缩合和高锰酸钾氧化甲基两步合成Tafamidis及其衍生物的方法实现，甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受，(2)避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，(3)解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题，(4)反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为该新型Tafamidis衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径。
下面是具体的合成例。
如图1所示：
合成例1
Tafamidis的合成
(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol6-氨基间甲酚、2mmol 3,5-二氯苯甲醛、2mmol NaIO4，10mL EA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率91％。
(2)合成Tafamidis：然后将0.4mmol 2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1MHCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的Tafamidis，收率为65％。
合成例2
2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成
(1)制备6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol6-氨基间甲酚、2mmol 4-甲氧基苯甲醛、2mmol NaIO4，10mL EA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87％。
(2)合成2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸：然后将0.4mmol 6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸，收率为65％。
合成例3
2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成
(1)制备6-甲基-2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol 6-氨基间甲酚、2mmol 4-溴苯甲醛、2mmol NaIO4，10mL EA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80％。
(2)合成2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸：然后将0.4mmol 6-甲基-2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸，收率为56％。

Claims (10)

1.一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述Tafamidis及其衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠、高锰酸钾，所述Tafamidis衍生物具有以下结构式I：
；
包含以下步骤：
（1）取6-氨基间甲酚1、醛类化合物、高碘酸钠和溶剂置于反应容器中，在惰性气体氛围下，混合，加热搅拌反应，即得苯并噁唑类化合物2；反应式如下：
；
（2）取苯并噁唑类化合物2、高锰酸钾和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热，反应完成后，即得Tafamidis衍生物；反应式如下：
；
所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立地选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。
2.如权利要求1所述的 Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述醛类化合物选自苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。
3.如权利要求1所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：（1）取6-氨基间甲酚1、醛类化合物、高碘酸钠和溶剂置于反应容器中，在惰性气体氛围下，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物；
；
（2）取苯并噁唑类化合物2、高锰酸钾和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾，反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；
。
4.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中6-氨基间甲酚、醛类化合物和高碘酸钠之间的摩尔比为1 :（1.8~2.2）:（1.8~2.2）。
5.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种。
6.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中反应的温度为100 °C；所述反应的时间为3-4 h。
7.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
8.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中苯并噁唑类化合物2和高锰酸钾之间的摩尔比为1 :（4~6）。
9.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中溶剂为吡啶和水的混合溶剂。
10.如权利要求3所述的Tafamidis及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中反应的温度为90-100 °C；所述反应的时间为5-6 h。
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