CN108136207A - 用于治疗癌症的联合疗法 - Google Patents

用于治疗癌症的联合疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN108136207A
CN108136207A CN201680058309.3A CN201680058309A CN108136207A CN 108136207 A CN108136207 A CN 108136207A CN 201680058309 A CN201680058309 A CN 201680058309A CN 108136207 A CN108136207 A CN 108136207A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
alkyl
cell
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680058309.3A
Other languages
English (en)
Inventor
列扎·法西
德罗尔·本-阿舍
丹妮尔·艾布拉姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Redhill Biopharma Ltd
Original Assignee
Redhill Biopharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Redhill Biopharma Ltd filed Critical Redhill Biopharma Ltd
Publication of CN108136207A publication Critical patent/CN108136207A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了通过将至少一种选自氯法齐明、利福布汀和克拉霉素的抗生素与芳基金刚烷化合物联合施用来治疗患者中癌症的方法。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3‑(4‑氯苯基)‑金刚烷‑1‑羧酸(吡啶‑4‑基甲基)酰胺]或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗癌症的联合疗法
相关申请
本申请要求提交于2015年10月6日的美国临时申请序列号62/237,925的权益和优先权，该专利的整个公开内容全文以引用方式并入。
背景技术
癌症是一类以异常细胞的失控生长和扩散为特征的疾病。存在许多不同类型的癌症治疗，包括传统疗法(诸如外科手术、化学疗法和放射疗法)、更新形式的治疗(靶向疗法)、以及补充和替代疗法。变得越来越显而易见的是，癌症依赖于多种变更的分子途径并且可对采用单一试剂的疗法产生各种不同的抗性机制。因此，联合方案可为具有持久效应的有效治疗提供最佳前景。
发明内容
本文公开了治疗癌症的联合疗法。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗侵入效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗迁移效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗转移效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗增殖效应增强。在一个实施方案中，对癌细胞增强的抗增殖效应是能够使肿瘤细胞、基质细胞、或这两者中的细胞因子的产生或过表达减少或停止的一种或多种化合物的结果。在一个实施方案中，受化合物影响的细胞因子是白介素-6(IL-6)。
在一个实施方案中，本发明的每种试剂单独地有抗侵入效应、抗迁移效应、抗转移效应、抗增殖效应和细胞凋亡中至少一种的能力，并且本发明的两种或更多种试剂的组合协同地抑制细胞生长并增加细胞凋亡。
预期本公开的联合疗法可在细胞毒性方面提供协同有益效果。例如，联合治疗的细胞毒性可优于单独施用的化合物的单个治疗的累加效应。除此之外或另选地，本公开的联合疗法可提供可接受的细胞毒性，但剂量相比于单独化合物的单个治疗有所减小。这可在治疗方案期间导致不良副作用较小，但对被治疗的癌症具有相同或更好的功效。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与至少第二试剂组合的第一试剂，以及药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一试剂和第二试剂选自表1中的试剂或它们的类似物。在具有/不具有标准化治疗(例如，化学疗法、靶向药物和免疫调节剂)的情况下，抗癌剂的潜在组合包括选自表1中的试剂多种排列。
本发明的方法包括将第一试剂与第二试剂以有效治疗患者的量联合施用于患者，所述第一试剂和第二试剂选自表1中的试剂或它们的类似物。在一个实施方案中，该方法还包括施用选自表1中的试剂的第三试剂。在一个实施方案中，该方法还包括施用选自表1中的试剂的第四试剂。在一个实施方案中，该方法还包括施用选自表1中的试剂的第五试剂。在一个实施方案中，该方法还包括施用选自表1中的试剂的第六试剂。在一些实施方案中，本发明的方法包括将选自表1中的试剂或它们的类似物的两种试剂以有效治疗患者的量施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括将选自表1中的试剂或它们的类似物的三种试剂以有效治疗患者的量施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括将选自表1中的试剂或它们的类似物的四种试剂以有效治疗患者的量施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括将选自表1中的试剂或它们的类似物的五种试剂以有效治疗患者的量施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括将选自表1中的试剂或它们的类似物的六种试剂以有效治疗患者的量施用于患者。在本公开中，发明人发现表1中所列的两种或更多种试剂的临床组合可充当单独的单一药物的更有效型式。在一些实施方案中，表1中所列的抗癌剂的组合(包括选自表1的试剂的多种排列)的期望效果显著高于单独施用的各个单一试剂的效果。本公开的联合疗法可被假定为以两种常规方式相互作用：(a)一种试剂可增强另一种试剂的作用，或者(b)两种药物可联合发挥不同于任一单个化合物的作用。
在一个实施方案中，限制患有或怀疑患有胰腺癌的患者中胰腺癌生长和增殖的方法包括向患者共施用至少两种来自表1的药物，组合的药物的量对于实现癌细胞生长和增殖的限制是有效的。在一个实施方案中，施用是同时的。在一个实施方案中，施用是顺序的。
根据本文所示的方面，公开了一种联合癌症疗法，包括向有此类治疗需要的患者施用有效量的利福布汀、氯法齐明和克拉霉素中的两种或更多种。在一个实施方案中，将有效量的利福布汀、氯法齐明和克拉霉素施用给其血清内表达的IL-6水平高于正常IL-6水平的癌症患者，在利福布汀、氯法齐明和克拉霉素的有效治疗期之后，患者中的IL-6血清浓度相对于初始水平减小，从而导致降低或消除癌症的进展。
根据本文所示的方面，公开了一种联合癌症疗法，该联合癌症疗法包括至少一种选自利福布汀、氯法齐明和克拉霉素的抗生素，以及丝氨酸蛋白酶抑制剂、核苷类似物或鞘氨醇激酶抑制剂中的一种或多种。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是芳基金刚烷化合物。
根据本文所示的方面，用于治疗患有癌症的患者的方法包括将氯法齐明、利福布汀、或克拉霉素中的至少一种与upamostat、溴夫定或芳基金刚烷化合物中的至少一种联合施用于有此类治疗需要的受治疗者。在一个实施方案中，施用方法包括向患者每天多次施用治疗有效量的试剂，以达到治疗功效剂量。在一个实施方案中，克拉霉素的治疗有效量为每日约95mg至约1000mg。在一个实施方案中，将克拉霉素作为固体剂型每天口服施用一次或多次。在一个实施方案中，成人的克拉霉素治疗有效量为每日至多1克。在一个实施方案中，使用约2mg/ml的溶液浓度以IV输注施用两次剂量的500mg克拉霉素。可每日将1克的克拉霉素以IV输注施用两天至五天的时段。在一个实施方案中，可每日将1克的克拉霉素以IV输注施用三天的时段。在一个实施方案中，利福布汀的治疗有效量为每日约45mg至约450mg。在一个实施方案中，将利福布汀作为固体剂型每天口服施用一次或多次。在一个实施方案中，氯法齐明的治疗有效量为每日约10mg至约1000mg。在一个实施方案中，将氯法齐明作为固体剂型每天口服施用一次或多次。可将溴夫定作为活性代谢物、盐、或者保护或前药形式施用。在一个实施方案中，BVDU的治疗有效量为至多600mg/天。在一个实施方案中，将600mg作为单一口服剂型每日施用一次。在一个实施方案中，将600mg作为150mg单一口服剂型施用，每日分四次服用。在一个实施方案中，成人的BVDU的治疗有效量为至多500mg/天。在一个实施方案中，将500mg作为单一口服剂型每日施用一次。在一个实施方案中，将500mg作为125mg单一口服剂型施用，每日分四次服用。在本公开的一个实施方案中，将upamostat以约0.5mg/kg至约1.1mg/kg的剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至400mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约150mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约250mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约300mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约350mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约400mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约450mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至500mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至450mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至350mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至300mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至250mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至1000mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约750mg至1000mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至750mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物的治疗有效量为每日0.5克至3.5克。在一个实施方案中，将芳基金刚烷化合物每日以1.5克的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将芳基金刚烷化合物每日以2.0克的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将芳基金刚烷化合物每日以2.5克的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将芳基金刚烷化合物每日以3.0克的日剂量口服施用。
在一个实施方案中，本公开的组合包括结构(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及结构(II)的化合物
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该组合还包括结构(III)的化合物
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该组合还包括结构(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，用于在对其有需要的人中治疗癌症或者预防癌症复发或发展的方法包括向人同时或顺序地施用治疗有效量的至少一种抗生素，以及芳基金刚烷化合物。
附图说明
图1示出在四种肿瘤模型中单一疗法的RHB-104功效。对于所有实验，示出了最小T/C值。作为转折点，选择65％的最小T/C值(边界线抗肿瘤功效的上限)。
图2A和2B示出单一疗法(PDX：PAXF 546)中RHB-104的抗肿瘤功效。图2A示出作为时间函数的中值相对肿瘤体积；图2B示出第28天(最小T/C值当天)的个体相对肿瘤体积(包括LOCF值)。
图3A和3B示出单一疗法(PDX：PAXF 736)中RHB-104的抗肿瘤功效。图3A示出作为时间函数的中值相对肿瘤体积；图3B示出第28天(最小T/C值当天)的个体相对肿瘤体积(包括LOCF值)。
图4A和4B示出单一疗法(PDX：PAXF 1872)中RHB-104的抗肿瘤功效。图4A示出作为时间函数的中值相对肿瘤体积；图4B示出第28天(最小T/C值当天)的个体相对肿瘤体积(包括LOCF值)。
图5A和5B示出单一疗法(PDX：PAXF 1998)中RHB-104的抗肿瘤功效。图5A示出作为时间函数的中值相对肿瘤体积；图5B示出第28天(最小T/C值当天)的个体相对肿瘤体积(包括LOCF值)。
图6A-6E示出治疗对小鼠体重的影响。示出了所有实验中随时间推移的各组中值相对体重(图6A)以及来源于四名不同患者的胰腺癌肿瘤异种移植物中每者的随时间推移的各组中值相对体重(图6B-6E)。
图7是示出在向雌性C57BL/6小鼠施用载体(阴性对照)、***(阳性对照)、或RHB-104，然后进行LPS注射之后，小鼠血清中IL-6浓度的柱形图。
图8是示出在向雌性C57BL/6小鼠施用载体(阴性对照)、***(阳性对照)、或RHB-104，然后进行LPS注射之后，小鼠血清中TNF浓度的柱形图。
图9是示出在向雌性C57BL/6小鼠施用载体(阴性对照)、***(阳性对照)、或RHB-104，然后进行LPS注射之后，小鼠血清中IL-10浓度的柱形图。
具体实施方式
如本文所用，术语“试剂”是指对患者具有药理活性或效应的化合物。术语“试剂”、“活性成分”、“化合物”和“药物”可在本文互换使用。
术语“给药”或“施用”包括将本发明的化合物引入受治疗者以执行其预期功能的途径。可使用的给药途径的示例包括注射(皮下、静脉、非肠道、腹膜内、鞘内注射)、口服、吸入、直肠和透皮。药物制剂可通过适于各个给药途径的形式给予。例如，这些制剂以片剂或胶囊形式施用，通过注射、以及通过栓剂直肠施用。口服是优选的。注射可为推注或者可为连续输注。根据给药途径，本发明的化合物可用所选择的材料包衣或置于所选择的材料中，以保护化合物免受可能不利地影响化合物执行其预期功能的能力的自然条件的影响。可将本发明的化合物与药学上可接受的载体结合施用。此外，本发明的化合物也可以前药形式施用，所述前药转化成其活性代谢物或在体内更具活性的代谢物。
“细胞凋亡”(程序性细胞死亡)是在通过用诱导异常癌细胞凋亡的试剂预防癌症和治疗癌症中发挥重要作用的过程。在一个实施方案中，本发明的一种或多种试剂具有在个体中诱导细胞凋亡的能力。可使用几种体外测定来测试本公开的试剂诱导细胞凋亡的功效，包括但不限于流式细胞术，选自质膜、线粒体、半胱天冬酶、核细胞凋亡、多参数细胞凋亡中的一种；显微镜法，选自胱天蛋白酶活性、DNA断裂和形态、膜联蛋白V染色、膜电位以及其它线粒体测定中的一种；高内涵分析；以及微孔板测定，诸如用于测定胱天蛋白酶活性的基于群体的测定。
如本文所用，术语“抗侵入效应”意指本发明的一种或多种试剂能够防止癌症侵入或降低个体中肿瘤侵入的发生率。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约1％至约99.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约5％至约95.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约10％至约90.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约20％至约80.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约30％至约70.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入的发生率降低约40％至约60.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗侵入效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤侵入发生率降低约50％。
如本文所用，术语“抗迁移效应”意指本发明的一种或多种试剂能够防止癌细胞迁移或降低个体中肿瘤细胞迁移的发生率，一旦肿瘤细胞获取渗入周围组织的能力，侵入过程就被激发，原因是这些移动细胞穿过基底膜和细胞外基质，并在它们渗入淋巴或血管循环时进展为侵入。然后，转移性细胞通过循环***行进，在外渗过程中侵入血管基底膜和细胞外基质。最终，这些细胞将附着于新位置并进行增殖，以产生继发性肿瘤。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约1％至约99.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约5％至约95.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约10％至约90.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约20％至约80.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约30％至约70.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约40％至约60.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗迁移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中肿瘤细胞迁移的发生率降低约50％。
如本文所用，术语“抗转移效应”意指本发明的一种或多种试剂能够在转移过程中防止或降低至少一个以下步骤的发生率：(1)癌细胞从原发位置脱离，(2)诱导和侵入新血管，(3)离开血液循环，并且(4)在远处部位建立新集落。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约1％至约99.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约5％至约95.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约10％至约90.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约20％至约80.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约30％至约70.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约40％至约60.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗转移效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中转移过程的步骤之一的发生率降低约50％。可使用几种体外测定来测试本公开试剂防止或延缓转移进展的功效，包括但不限于刮痕或创伤愈合测定、跨膜迁移性测定(改良Boyden室)、间隙封闭或排斥区测定，以及使用微流体设备(MFD)的迁移测定。
如本文所用，术语“瘤”是指异常生长的细胞或组织，并且理解为包括良性即非癌性生长，以及恶性即癌性生长。术语“赘生性”意指或涉及瘤。术语“抗肿瘤剂”理解为指在组织、***、动物、哺乳动物、人、或其它受治疗者中产生抗肿瘤效应的物质。
如本文所用，术语“抗增殖效应”意指本发明的一种或多种试剂能够抑制癌细胞生长和细胞***或者降低个体中癌细胞生长和细胞***的发生率。在一个实施方案中，本发明的试剂通过影响细胞因子产生而产生抗增殖效应。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约1％至约99.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约5％至约95.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约10％至约90.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约20％至约80.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约30％至约70.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约40％至约60.0％。在一个实施方案中，相比于已知具有抗增殖效应的现有药物，本发明的一种或多种试剂使个体中癌细胞生长和细胞***的发生率降低约50％。可使用几种体外测定来测试本公开的试剂防止或延缓细胞生长和细胞***的功效，包括但不限于：测定DNA合成的细胞增殖测定、测定新陈代谢活性的细胞增殖测定、测定与细胞增殖相关联的抗原的细胞增殖测定、以及测定ATP浓度的细胞增殖测定。
术语“细胞因子”是指在生理条件下控制各种人体组织之内的细胞间通讯的功能性小肽。细胞因子也称为白介素、单核因子、淋巴因子、趋化因子和生长因子。已经观察到，局部组织或循环细胞因子的水平在多种癌症中有所变化，其可影响发展/进展、治疗和预后。升高的细胞因子水平例如与降低各种治疗的抗癌活性相关联。还已经证明细胞因子使化学疗法的毒性效应加剧并影响药物代谢。炎性细胞因子诸如肿瘤微环境中产生的干扰素和白介素在刺激或抑制疾病进展中发挥一定的作用。
可使用本发明的化合物治疗的疾病包括但不限于癌症，诸如癌性肿瘤。“癌症”意指归因于或导致不适当的高水平细胞***、不适当的低水平细胞凋亡、或这两者的任何疾病。在一个实施方案中，癌症是感染性疾病，诸如病毒感染的结果。在一个实施方案中，癌症是感染性疾病，诸如细菌或寄生虫感染的结果。在一个实施方案中，癌症由基因突变引起。可治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、原位癌和白血病。
如本文所用，术语“胰腺癌”是指在胰腺细胞中具有其起源的任何癌症，并且包括转移性和局部形式的胰腺癌。在2012中，所有类型的胰腺癌是癌症死亡的第七种最常见原因，导致全球330,000人死亡。在美国，胰腺癌是因癌症而死亡的第四种最常见原因。在某些实施方案中，患有胰腺癌的特定患者亚群可根据本发明的联合疗法治疗。本发明的试剂的组合可用于增强功效并使需要实现该功效的任一试剂的量减小。
“患者”是指任何动物，诸如灵长类，如人。任何动物均可用本发明的方法和组合物进行治疗。
如本文所用，术语“合适的时段”是指这样的时段：在整个治疗中，起始于受治疗者使用本公开的方法开始治疗进行癌症诊断，直至受治疗者停止治疗。在一个实施方案中，合适的时段是一(1)周。在一个实施方案中，合适的时段介于一(1)周和两(2)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是两(2)周。在一个实施方案中，合适的时段介于两(2)周和三(3)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是三(3)周。在一个实施方案中，合适的时段介于三(3)周和四(4)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是四(4)周。在一个实施方案中，合适的时段介于四(4)周和五(5)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是五(5)周。在一个实施方案中，合适的时段介于五(5)周和六(6)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是六(6)周。在一个实施方案中，合适的时段介于六(6)周和七(7)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是七(7)周。在一个实施方案中，合适的时段介于七(7)周和八(8)周之间。在一个实施方案中，合适的时段是八(8)周。
术语“治疗学上可接受的”是指适于与患者的组织接触而无不适当的毒性、发炎和变应性反应，与适当的效/险比相一致，并且对其预期用途有效的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
“有效量”或“治疗有效量”意指以临床相关的方式治疗患有癌症的患者所需的单独或与另一种治疗方案结合的化合物的量。该量将实现减轻或消除疾病或障碍的目的。用于实施本发明的足以治疗性处理癌症所致的病症的活性化合物的量根据患者的施用方式、年龄、体重和总体健康状态而变化。最终，处方医师将决定适当的量和剂量方案。在本发明的联合疗法中，试剂的有效量可小于试剂以非联合(单一试剂)疗法施用的情况下的有效量。另外，有效量可为本发明联合疗法中试剂的量，该量相比于单独的各试剂而言在治疗患有癌症的患者中是安全和有效的，如由管理机构(例如美国食品与药品管理局(U.S.Foodand Drug Administration))所确定和批准。
“更有效”意指相比于被比较的另一种治疗，治疗表现出更大的功效，或者毒性更小、更安全、更方便、或更廉价。功效可由本领域技术人员使用适于给定指征的任何标准方法进行测定。
术语“最小化”或“降低”或其派生词包括完全或部分抑制特定生物效应(其从使用术语“最小化”的语境中显而易见)。
术语“调节”是指例如在细胞对暴露于本发明的化合物作出响应而增殖的能力中，增大或减小例如动物中至少细胞亚群增殖的抑制，使得实现期望的最终结果，例如治疗结果。在一个实施方案中，调节是抑制。术语“抑制”意指减小、抑制、衰减、减弱、止动、或稳定靶标活性，例如细胞增殖。
术语“联合疗法”意指施用本发明的两种或更多种试剂来治疗癌症。在一个实施方案中，每种试剂靶定癌细胞的信号途径的不同部分。在一个实施方案中，每种试剂靶定癌细胞与组织环境的关系。在一个实施方案中，一种试剂靶定癌细胞的信号途径，并且一种试剂靶定癌细胞与组织环境的关系。此类施用涵盖了这些试剂诸如以具有固定比率(“固定-剂量”)的活性成分的单一胶囊，或者以每种活性成分的多个独立胶囊或片剂按基本上同时的方式共施用。此外，此类施用还涵盖了以顺序方式使用各个类型的试剂。在任一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益效果。在一个实施方案中，本发明的联合疗法包括两种或更多种试剂的至少一种固定剂量组合。固定剂量提供联合疗法的优点，同时减少处方数和管理成本。在一个实施方案中，由于协同或累加效应，本公开的联合疗法使用的各个药物的浓度较低。在一个实施方案中，较低浓度的各个药物的使用(相比于药物的单一治疗方法)导致不良反应降低并且治疗比或指数较高。
“同时”意指(1)在时间上同时，或者(2)在共同治疗方案过程期间不同的时间。
“顺序”是指施用方法中所用的一种活性剂，然后施用另一种活性剂。在施用一种活性剂之后，可在第一活性剂后基本上立即施用下一活性剂，或者可在第一活性剂后有效时间段之后，施用下一活性剂；有效时间段是从施用第一活性剂实现最大有益效果而给出的时间量。
联合疗法可提供“增效”并且提供“协同”，即一起使用活性成分时实现的效应大于独立使用化合物引起的效应总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)同时以组合的单位剂量制剂共配制并施用或递送；(2)作为单独制剂交替或平行递送；或者(3)通过某些其它方案。当以交替疗法递送时，如果化合物例如通过单独注射器中的不同注射剂，通过施用单独药丸或胶囊，或者通过单独输注被顺序施用或递送，可获得协同效应。一般来讲，在交替疗法期间，将有效剂量的各活性成分顺序(即连续)施用，而在联合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
预期本发明的试剂作为联合疗法以及治疗癌症的现有标准化治疗的一部分特别有用。在一个实施方案中，本公开的联合疗法包括施用本发明的至少两种试剂，并且进一步共施用本发明的试剂与标准化治疗的化学治疗剂。在一个实施方案中，本公开的联合疗法包括外科手术去除患病组织，施用本发明的至少两种试剂，并且进一步共施用本发明的试剂与标准化治疗的化学疗法或辐射治疗。现有标准化治疗的化学治疗剂包括但不限于：抗血管生成剂；细胞抑制剂；和抗增殖/抗肿瘤剂以及它们的组合。例如，抗肿瘤剂和用于管理胰腺癌的试剂的组合包括但不限于单独或组合的吉西他滨、吉西他滨/多西他赛/卡培他滨、吉西他滨/卡培他滨、吉西他滨/白蛋白结合的紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、LV5-FU/奥沙利铂/伊立替康、紫杉醇/吉西他滨、厄洛替尼、厄洛替尼/吉西他滨以及卡培他滨。已示出在胰腺癌中此类试剂延长存活率。在一个实施方案中，将本发明的至少两种试剂进一步与一种或多种这些标准化治疗的化学治疗剂共施用。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法包括施用本发明的至少两种试剂，并且进一步共施用本发明的试剂与免疫调节剂。免疫调节剂是用于免疫疗法的活性剂，其改变免疫***的免疫应答，并且可包括一系列不同的重组、合成和天然的制剂。免疫调节剂的示例包括但不限于白介素、细胞因子、趋化因子和酰亚胺免疫调节药物。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法包括施用本发明的至少两种试剂，并且进一步共施用本发明的试剂与免疫检查点抑制剂。抑制/阻断抑制检查点分子的药物或药物候选被称为免疫检查点抑制剂。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法包括施用本发明的至少两种试剂，并且进一步共施用本发明的试剂与基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)。MMPI抑制细胞迁移并且具有潜在的抗血管生成效应。MMPI的示例包括外源MMPI，包括但不限于坦诺司他、普马司他、巴马司他和马立马司他。
术语“共施用”或“共给药”旨在涵盖疗法的同时或顺序施用。例如，共施用可包括将本发明的核苷类似物和丝氨酸蛋白酶抑制剂两者以单一组合物施用。其也可包括多种此类组合物的同时施用。另选地，共施用可包括在同一时间段期间的不同时间施用多种此类组合物。
试剂或其它化学部分的术语“类似物”包括但不限于结构上类似于该试剂或与该试剂的通用化学类别相同的化合物。试剂的类似物保持着相似的试剂的化学和/或物理特性(包括例如功能性)。
短语“药学上可接受的载体”包括参与将一种或多种活性物质从身体的一个器官或部分携带或运送至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或溶媒，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊包封材料。各载体在与制剂中其它成分相容的含义中是“可接受的”，而且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些示例包括但不限于：(1)糖，诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝蔴油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物制剂中所用的其它无毒相容物质。
如本文所用，“治疗癌症”、“治疗”和“处理”包括但不限于防止或减少癌症发展，减轻癌症症状，阻碍或抑制已形成的癌症生长，防止现有癌症的癌细胞转移和/或侵入，促进或诱导癌症消退，抑制或阻碍癌细胞增殖，减少血管新生，杀死恶性或癌性肿瘤细胞，或增加癌细胞凋亡的量。在一些实施方案中，将本发明的化合物施用给处于发展成癌症的风险的受治疗者，目的在于降低发展成癌症的风险。短语癌细胞的“抑制生长”或“抑制增殖”是指减缓、中止、阻止或停止其生长和转移，并且不一定指示完全消除赘生性生长。
如本文所用，“有治疗需要的患者”意指被鉴定为需要治疗的患者。例如，有癌症治疗需要的患者被鉴定为患有癌症或处于发展成癌症风险的患者。可通过保健专家并且/或者通过进行一个或多个诊断测定，将患者诊断为需要治疗。例如，有癌症治疗需要的患者可为被保健专家诊断患有癌症或处于癌症风险的患者。评价患者是否患有癌症或处于发展成癌症的风险的诊断测定在本领域中是已知的。
当方法包括向患者施用多于一种活性剂时，可将试剂在7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内；在24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内，在60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟1分钟内；或基本上同时施用。本发明的方法可包括通过口服、全身、肠胃外、局部、静脉、吸入或肌内给药将一种或多种试剂施用给患者。
本发明的方法包括将第一试剂与第二试剂以有效治疗患者的量联合施用于患者，所述第一试剂和第二试剂选自表1中的试剂或它们的类似物。在一个实施方案中，该方法还包括施用选自表1中的试剂的第三试剂。在本公开中，发明人发现表1所列的试剂通过其而在临床组合中共同作用的机制可充当单独的单一试剂的更有效型式。本公开的联合疗法可被假定为以两种常规方式相互作用：(a)一种试剂可增强另一种试剂的作用，或者(b)两种药物可联合发挥不同于任一单个化合物的作用。
表1
可将表1中的试剂在7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内；在24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内，在60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟1分钟内；或基本上同时施用。本发明的方法可包括通过口服、全身、肠胃外、局部、静脉、吸入、或肌内给药向患者施用表1的试剂。在一个实施方案中，本发明的方法包括通过口服向患者施用表1的试剂。
在一个实施方案中，本公开描述了一种癌症联合疗法，包括选自表1中试剂的两种或更多种试剂。在一个实施方案中，两种或更多种试剂在一起施用于患有癌症的患者时以有效治疗患者的量存在。在一个实施方案中，组合物由活性成分和赋形剂组成，并且活性成分由选自表1中试剂的两种或更多种试剂组成。
可用于本发明的活性成分或试剂包括任何其药学上可接受的形式的本文所述的那些，包括它们的异构体、盐、溶剂化物和多晶型物，以及外消旋的混合物和前药。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗侵入效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗迁移效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗转移效应增强。
在一个实施方案中，相比于仅包括施用组合中单一化合物的疗法，用于治疗癌症的本公开联合疗法提供的优点在于对癌细胞的抗增殖效应增强。在一个实施方案中，对癌细胞增强的抗增殖效应是能够使肿瘤细胞、基质细胞、或这两者中的细胞因子的产生或过表达减少或停止的一种或多种化合物的结果。在一个实施方案中，受化合物影响的细胞因子是白介素-6(IL-6)。已示出IL-6参与各种恶性肿瘤细胞的增殖和分化。此外，已发现IL-6及其受体(IL-6R和sIL-6R)在各种癌症中过表达。已在多种药物抗性细胞系的培养上清液中发现升高水平的IL-6，并且癌症患者血清中升高的IL-6水平与不良临床结果相关联。
在一个实施方案中，本发明的每种试剂单独地有抗侵入效应、抗迁移效应、抗转移效应、抗增殖效应和细胞凋亡诱导中至少一种的能力，并且本发明的两种或更多种试剂的组合协同地抑制细胞生长并增加细胞凋亡。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素和治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素和治疗有效量的核苷类似物。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2))的抑制剂。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素；治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂；以及治疗有效量的核苷类似物。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素；治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2)的抑制剂。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的克拉霉素；治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂；治疗有效量的核苷类似物；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2)的抑制剂。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂和治疗有效量的核苷类似物。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2))的抑制剂。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的核苷类似物；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2))的抑制剂。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的核苷类似物；治疗有效量的丝氨酸蛋白酶；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2)的抑制剂。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。在一个实施方案中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是upamostat。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括施用治疗有效量的核苷类似物；以及治疗有效量的芳基金刚烷化合物，即鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶1(SK1)或鞘氨醇激酶2(SK2))的抑制剂。在一个实施方案中，核苷类似物是溴夫定。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]，也称为“ABC294640”。在一个实施方案中，芳基金刚烷化合物是ABC294735。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含两种或更多种试剂以及一种或多种它们药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体在与制剂中其它成分相容的含义中必须是“可接受的”，而且对其接受者无害。适当的制剂依赖于所选择的给药途径。任何公知的技术，载体和赋形剂均可如适合于本领域并被本领域所理解的那样使用；例如在Remington's Pharmaceutical Sciences中。本公开的药物组合物可以其自身已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、粉碎、乳化、胶囊包封、包埋或压缩工艺。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药物领域公知的任意方法进行制备。所有的方法包括将本公开的试剂或其药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合在一起的步骤。通常，组合物是通过将活性成分与液体载体或微细固体载体或这两种载体均匀而紧密地结合，然后如果需要可使产物成型为所需组合物来制备的。
在一个实施方案中，适于口服的本公开的药物组合物可作为离散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂；作为溶液或含水液体或非水液体中的悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶与增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模压制得。通过在合适的机器内压制任选与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，可制备压制片剂。通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制，可制备模制片剂。可任选地对片剂包衣或刻痕，并且可配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放。用于口服的所有组合物应当为适于此类给药的剂型。推入配合式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶于或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。糖衣剂芯具有合适的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或者糖衣剂包衣添加染料或颜料，以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
本发明的试剂
5'取代的核苷
以下提供本公开的5'取代的核苷的非限制性示例：5-(2-溴乙烯基-2'-脱氧尿苷(BVDU)、(E)-5-(2-溴乙烯基)-1-.β.-D-阿糖呋喃基尿嘧啶、(E)-5-(2-溴乙烯基-2'-脱氧-4'-硫代尿苷、5-碘-2'-脱氧胞苷、5-碘-2'-脱氧尿苷以及2'-脱氧-5-三氟甲基尿苷。特别优选的是溴夫定(BVDU)和(E)-5-(2-溴乙烯基-)尿嘧啶(BVU)。BVDU可以其盐形式、保护形式或前药形式使用。
溴夫定(溴乙烯基脱氧尿苷或简称BVDU)是与HspB1的N-末端结构域中的两个苯丙氨酸残基(Phe29和Phe33)相互作用的核苷类似物。药物的化学全称为(E)-5-(2-溴乙烯基)-2-脱氧尿苷。溴夫定已显示出是防止或降低对细胞抑制剂治疗形成抗性的有效物质。“耐药性”的发生是癌症化疗失效的主要原因。初始敏感地与细胞抑制剂反应的肿瘤经常在特定治疗时间后恢复，然后对各种类型抗肿瘤药的作用有抗性。
BVDU的前药形式的非限制性示例表示如下：
溴夫定表示如下：
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括向患有癌症且有治疗需要的患者联合共施用溴夫定、其盐、或保护或前药形式的BVDU，以及至少一种选自表1的附加试剂与至少一种选自生物碱、烷基化剂、抗代谢药、抗生素、或顺铂中一种或多种的细胞抑制剂。在用包括BVDU的联合疗法治疗癌症的方法期间，可将BVDU以有效在血液中产生0.02μg/mL至10.0μg/mL的浓度的量施用。在用包括BVDU的联合疗法治疗癌症的方法期间，可将BVDU以有效在血液中产生0.05μg/ml至5μg/mL的浓度的量施用。
在一个实施方案中，用于在细胞抑制剂治疗中降低抗性的本公开的癌症联合疗法包括向患者递送治疗有效量的至少一种细胞抑制剂、治疗有效量的BVDU、其盐、或保护形式或前药形式的BVDU，以及治疗有效量的至少一种选自表1的附加试剂。
在一个实施方案中，用于在化学疗法后增大细胞抑制剂的细胞凋亡效应的本公开的癌症联合疗法包括施用(E)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷(BVDU)、BVDU盐、或BVDU前药、或它们的混合物，所述施用在细胞抑制剂化学疗法周期后的恢复期期间并不施用细胞抑制剂，其中细胞抑制剂化学疗法周期包括施用(a)BVDU、通式I的前药、或BVDU盐、或它们的混合物；(b)至少一种选自表1的附加试剂；以及(c)细胞抑制剂。在一个实施方案中，在细胞抑制剂化学疗法周期期间，所施用的细胞抑制剂的量在细胞抑制剂化学疗法周期时段内增大，并且所施用的BVDU、BVDU盐、或前药、或它们的混合物的量是恒定的。在一个实施方案中，细胞抑制剂化学疗法周期具有7至60天的持续时间。在一个实施方案中，恢复期具有3至10天的持续时间。
尿激酶抑制剂
已示出Upamostat(“WX-671”或“Mesupron”)抑制尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)体系。Upamostat是丝氨酸蛋白酶抑制剂。在口服之后，丝氨酸蛋白酶抑制剂WX-671转化为活性Nα-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰基)-3-脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基羰基哌嗪(“WX-UK1”)，其抑制几种丝氨酸蛋白酶，特别是uPA。药物的化学全称为(S)-乙基4-(3-(3-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)苯基)-2-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰胺基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸酯。
Upamostat由下式表示：
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括向患有癌症且有治疗需要的患者共施用upamostat以及至少一种选自表1中的附加试剂。在用包括upamostat的联合疗法治疗癌症的方法期间，可将upamostat以约0.5mg/kg至约1.1mg/kg的剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至400mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约150mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约250mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约300mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约350mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约400mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约450mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至550mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至500mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至450mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至350mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至300mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约200mg至250mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至1000mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约750mg至1000mg的日剂量口服施用。在一个实施方案中，将upamostat以约500mg至750mg的日剂量口服施用。
氯法齐明
已知抗麻风病药物氯法齐明抑制呼吸功能，并从而抑制酵母和转化的成纤维细胞中的能量代谢。氯法齐明由下式表示：
已示出氯法齐明在体外和体内均抑制肿瘤细胞的生长速率。在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括向患有癌症且有治疗需要的患者共施用氯法齐明以及至少一种选自表1中的附加试剂。在一个实施方案中，将氯法齐明作为固体口服剂型的组分口服施用于患者。在一个实施方案中，每天氯法齐明的剂量为约50mg/天至约580mg/天。在一个实施方案中，在恢复之前，氯法齐明的最大剂量为100mg/天。
利福布汀
利福布汀由下式表示：
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括向患有癌症且有治疗需要的患者共施用利福布汀以及至少一种选自表1中的附加试剂。在一个实施方案中，将利福布汀作为固体口服剂型的组分口服施用于患者。在一个实施方案中，每天利福布汀的剂量为约80mg/天至约480mg/天。在一个实施方案中，在恢复之前，利福布汀的最大剂量为480mg/天。在一个实施方案中，将利福布汀作为150mg片剂每天口服施用两次。在一个实施方案中，将利福布汀作为300mg片剂每天口服施用一次。在一个实施方案中，将利福布汀作为每剂型包含45mg至60mg利福布汀的固体剂型中的组分每天施用至多六次。
克拉霉素
克拉霉素由下式表示：
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括向患有癌症且有治疗需要的患者共施用克拉霉素以及至少一种选自表1中的附加试剂。在一个实施方案中，将克拉霉素作为固体口服剂型的组分口服施用于患者。在一个实施方案中，将克拉霉素以静脉内输注施用于患者。
在一个实施方案中，在恢复之前，每天克拉霉素的剂量为约180mg/天至约1000mg/天。在一个实施方案中，在恢复之前，克拉霉素的最大剂量为980-1000mg/天。在一个实施方案中，使用约2mg/ml的溶液浓度以静脉内(IV)输注施用两次剂量的500mg克拉霉素。在一个实施方案中，可每日将1克的克拉霉素以静脉内(IV)输注施用两天至五天的时段。在一个实施方案中，可每日将1克的克拉霉素以静脉内(IV)输注施用三天的时段。在一个实施方案中，将克拉霉素作为500mg片剂每天口服施用两次。在一个实施方案中，将克拉霉素作为每剂型包含95mg至125mg克拉霉素的固体剂型中的组分施用。
在一个实施方案中，本公开的联合癌症疗法包括将利福布汀、克拉霉素和氯法齐明作为单一固体口服剂型施用于患有癌症且有治疗需要的患者。在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型包括利福布汀、克拉霉素、氯法齐明和药学上可接受的载体，其中氯法齐明的量为相对于克拉霉素的量的5-18重量/重量％(诸如7-16重量/重量％、9-14重量/重量％、9-12重量/重量％、10-15重量/重量％、或0-11重量/重量％)以及相对于利福布汀的量的10-25重量/重量％(诸如12-25重量/重量％、12-23重量/重量％、15-25重量/重量％、15-23重量/重量％、18-25重量/重量％、18-23重量/重量％、20-25重量/重量％、20-23重量/重量％、或21-23重量/重量％)。
在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型包含8-10:18-20:1-2.5重量/重量/重量比率(例如，8.5-9.5:18.5-19.5:1.5-2.5重量/重量/重量比率或9:19:2比率，其中各个变量自由变化±0.5或0.25)的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明。在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型包含约9:19:2重量/重量/重量比率(其中各个变量自由变化±2、1、0.5、或0.25)(例如9±0.5:19±5:2±.0.5)的利福布汀、克拉霉素和氯法齐明。例如，在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型包含90mg利福布汀(±30mg、20mg、10mg、5mg、2mg、或1mg)、190mg克拉霉素(±60mg、40mg、20mg、10mg、5mg、2mg、或1mg)、以及20mg氯法齐明(±10mg、7mg、5mg、2mg、或1mg)。在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型包含45mg利福布汀(±15mg、10mg、7mg、5mg、2mg、或1mg)、95mg克拉霉素(±30mg、20mg、10mg、5mg、2mg、或1mg)、以及10mg氯法齐明(±6mg、5mg、2mg、或1mg)。
在一个实施方案中，具有利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的本公开固体口服剂型还包含可改善一种或多种活性成分的生物利用率的吸收增强剂。吸收增强剂的量可相对于氯法齐明的量介于300-700重量/重量％之间，包括400-600重量/重量％或450-550重量/重量％或475-525重量/重量％。在某些实施方案中，吸收增强剂为聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量介于200-20,000之间，包括介于1000-15000或5000-12000或7000-9000或7500-8500之间的聚乙二醇，例如PEG 8000。
在一个实施方案中，包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的本公开固体口服剂型还包含一种或多种附加赋形剂，诸如MCC-Tabulose型200、硬脂酸镁、SLS-Emal 10Pwd HD、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯80)、或包括所有这些的它们的组合。在某些情况下，本发明的组合物包含聚乙二醇和聚山梨酸酯(诸如聚山梨醇酯80)两者，其中聚山梨醇酯的量为相对于氯法齐明的量的30-120重量/重量％(诸如50-100重量/重量％、50-85重量/重量％、或60-75重量/重量％)。
在一个实施方案中，包含利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的本公开固体口服剂型还包含一种或多种附加赋形剂，诸如微晶纤维素(MCC)SC 200、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠(SLS)10Pwd HD、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯80)、或包括所有这些的它们的组合。在某些情况下，本发明的组合物包含聚乙二醇和聚山梨酸酯(诸如聚山梨醇酯80)两者，其中聚山梨醇酯的量为相对于氯法齐明的量的30-120重量/重量％(诸如50-100重量/重量％、50-85重量/重量％、或60-75重量/重量％)。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包括具有10mg氯法齐明、95mg克拉霉素和45mf利福布汀以及各种赋形剂的胶囊(称为RHB-104)。在一个实施方案中，本发明的RHB-104胶囊包含以下组分：
RHB-104胶囊的组成
成分(等级) 功能
mg/胶囊 ％
氯法齐明(美国药典/欧洲药典) 活性物质 10.00 3.23
利福布汀(美国药典/欧洲药典) 活性物质 45.00 14.53
克拉霉素(美国药典/欧洲药典) 活性物质 95.00 30.67
聚乙二醇8000(国家处方集/欧洲药典) 分散剂 50.00 16.14
聚山梨醇酯80(国家处方集/欧洲药典) 润湿剂 6.66 2.15
微晶纤维素200(国家处方集/欧洲药典) 稀释剂 28.00 9.04
硬脂酸镁，蔬菜级(国家处方集/欧洲药典) 润滑剂 4.68 1.51
月桂基硫酸钠(国家处方集/欧洲药典)) 润湿剂 10.00 3.23
微晶纤维素200 稀释剂 60.42 19.51
硬明胶胶囊(制造商自主设计标准(Mfg.Std)) - 1单位 -
总共 309.76 100
在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型可以包含粉末形式的活性物质的片剂或胶囊形式使用。在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型为包含微胶囊化形式的活性物质的片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，本公开的固体口服剂型为包含微粒化形式的活性物质的片剂或胶囊形式。
鞘氨醇激酶抑制剂
已示出本发明的芳基金刚烷化合物能够在体外选择性抑制SK2活性。本发明的芳基金刚烷化合物的示例通常由下式表示：
以及其药学上可接受的盐，其中
L为键或为—C(R3,R4)—，
X为—C(R3R4)N(R5)—、—C(O)N(R4)—、—N(R4)C(O)—、—C(R4,R5)—、—N(R4)—、—O—、—S—、—C(O)—、—S(O)2—、—S(O)2N(R4)—或—N(R4)S(O)2—；
R1为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨甲酰基；
R2为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、单或二烷基硫代氨甲酰基、烷基-S-烷基、-杂芳基-芳基、-烷基-杂芳基-芳基、—C(O)—NH-芳基、-烯基-杂芳基、—C(O)-杂芳基、或-烯基-杂芳基-芳基；R3为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、以及烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、氧代基(＝O)、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨基甲酰基；
其中以上R1、R2和R3基团中每一个的烷基和环部分任选地被至多5个独立地为以下的基团取代：(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、—OC(O)(C1-C6烷基)、—C(O)O(C1-C6烷基)、—CONR'R"、—OC(O)NR'R"、—NR'C(O)R"、—CF3、—OCF3、—OH、C1-C6烷氧基、羟烷基、—CN、—CO2H、—SH、—S-烷基、—SOR'R"、—SO2R'、—NO2、或NR’R"，其中R’和R”独立地为H或(C1-C6)烷基，并且其中取代基的每个烷基部分任选地进一步被1、2、或3个独立地选自卤素、CN、OH和NH2的基团取代；并且
R4和R5独立地为H或烷基，前提条件是当R3和R4处于同一碳上并且R3为氧代基时，R4不存在。
芳基金刚烷化合物包括下式I-I的化合物：
以及其药学上可接受的盐，其中
R1为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨甲酰基；并且
R2为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、单或二烷基硫代氨甲酰基、烷基-S-烷基、-杂芳基-芳基、-烷基-杂芳基-芳基、—NH-芳基、-烯基-杂芳基、-杂芳基、—NH-烷基、—NH-环烷基、或-烯基-杂芳基-芳基，
其中以上R1和R2基团中每一个的烷基和环部分任选地被至多5个独立地为以下的基团取代：(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、—OC(O)(C1-C6烷基)、—C(O)O(C1-C6烷基)、—CONR'R"、—OC(O)NR'R"、—NR'C(O)R”、—CF3、—OCF3、—OH、C1-C6烷氧基、羟烷基、—CN、—CO2H、—SH、—S-烷基、—SOR'R"、—SO2R'、—NO2、或NR'R"，其中R’和R”独立地为H或(C1-C6)烷基，并且其中取代基的每个烷基部分任选地进一步被1、2、或3个独立地选自卤素、CN、OH、NH2的基团取代。
芳基金刚烷化合物包括式II的那些：
以及其药学上可接受的盐，其中
Y为—C(R4R5)—、—N(R4)—、—O—、或—C(O)—；
R1为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨甲酰基；
R2为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、单或二烷基硫代氨甲酰基、烷基-S-烷基、-杂芳基-芳基、-烷基-杂芳基-芳基、—C(O)—NH-芳基、-烯基-杂芳基、—C(O)-杂芳基、或-烯基-杂芳基-芳基；R3为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、oxo(＝O)、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨甲酰基；
其中以上R1、R2和R3基团中每一个的烷基和环部分任选地被至多5个独立地为以下的基团取代：(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、—OC(O)(C1-C6烷基)、—C(O)O(C1-C6烷基)、—CONR'R"、—OC(O)NR'R"、—NR'C(O)R"、—CF3、—OCF3、—OH、C1-C6烷氧基、羟烷基、—CN、—CO2H、—SH、—S-烷基、—SOR'R"、—SO2R'、—NO2、或NR'R"，其中R’和R”独立地为H或(C1-C6)烷基，并且其中取代基的每个烷基部分任选地进一步被1、2、或3个独立地选自卤素、CN、OH、NH2的基团取代；并且
R4和R5独立地为H或烷基。
式II的化合物包括如下那些，其中：
Y为—C(R4R5)—或—N(R4)—；
R1为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、或者单或二烷基硫代氨甲酰基；
R2为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、烷基芳基、烯基芳基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基-杂环烷基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷酰基、—COOH、—OH、—SH、—S-烷基、—CN、—NO2、—NH2、—CO2(烷基)、—OC(O)烷基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基、硫代氨甲酰基、单或二烷基硫代氨甲酰基、烷基-S-烷基、-杂芳基-芳基、-烷基-杂芳基-芳基、—C(O)—NH-芳基、-烯基-杂芳基、—C(O)-杂芳基、或-烯基-杂芳基-芳基；其中以上R1和R2基团中每一个的烷基和环部分任选地被至多5个独立地为以下的基团取代：(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、—OC(O)(C1-C6烷基)、—C(O)O(C1-C6烷基)、—CONR4R5、—OC(O)NR4R5、—NR4C(O)R5、—CF3、—OCF3、—OH、C1-C6烷氧基、羟烷基、—CN、—CO2H、—SH、—S-烷基、—SOR4R5、—SO2R4R5、—NO2、或NR4R5，并且其中取代基的每个烷基部分任选地进一步被1、2、或3个独立地选自卤素、CN、OH、NH2的基团取代；R3为H、烷基、或氧代基(＝O)；并且
R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基。
代表性的式II的化合物包括：
代表性的式I-I的化合物包括：
本发明的特别优选的芳基金刚烷化合物在下文示出并且称为ABC294640[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]：
在一个实施方案中，本发明的芳基金刚烷化合物选自式8的化合物：
以及其药学上可接受的盐，其中
○R1为H、Cl或F；
○R2为H或烷基；
○m为0、1或2；
○n为1、2、3、4或5；
○每个R3独立地为H、—C(O)烷基、—C(O)CH2CH2C(O)OH、R4、—C(O)NR5R6、—P(O)(OR7)2或葡糖基，前提条件是至少一个R3不为H，
○其中
·R4为通过作为酯的羧基部分连接的天然或非天然氨基酸，
·R5为H或烷基，
·R6为H或烷基，并且
每个R7独立地为H或烷基。
在如上所述的式(I)的化合物的某些实施方案中，
部分为至少一个儿茶酚—OH被取代的儿茶酚。例如，在一个实施方案中，
部分具有结构
在如上所述的式(I)的化合物的一个特别优选的实施方案中，
部分具有结构
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，式(I)的化合物具有R1＝Cl，R2＝H，m＝2，n＝2，并且每个R3＝—C(O)烷基，尤其是—C(O)CH3。
例如，本发明的化合物包括：
·乙酸2-乙酰氧基-5-(2-{[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羰基]-氨基}乙基)苯基酯；
·丙酸2-丙酰氧基-5-(2-{[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羰基]-氨基}乙基)苯基酯；
·丁酸2-丁酰氧基-5-(2-{[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羰基]-氨基}乙基])苯基酯；
·异丁酸5-(2-{[3-(4-氯苯基)金刚烷-1-羰基{氨基}乙基)-2-羟基苯基酯；以及
2-氨基-3-甲基-丁酸5-(2-{[3-(4-氯苯基)金刚烷-1-羰基]氨基}乙基)-2-羟基苯基酯。
本发明的特别优选的芳基金刚烷化合物在下文示出并且称为ABC294735：
用于口服的固体形式可包含药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的粘合剂包括***树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇(PEG)。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露糖醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或覆盆子矫味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米素、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
用于口服的固体形式可包含药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的粘合剂包括***树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇(PEG)。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露糖醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或覆盆子矫味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米素、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
被确定有效地预防或治疗动物(例如啮齿类、狗和猴)中疾病或障碍的本发明化合物也可用于治疗人体中的肿瘤。基于在动物研究中获得的数据，治疗人体中肿瘤领域的技术人员将知道向人施用的化合物的剂量和途径。一般来讲，预期在人体中施用的剂量和途径类似于动物。
评估在受治疗者中治疗功效的方法包括：通过本领域公知的方法测定预治疗程度(例如，测定肿瘤尺寸或筛选癌症标志物)，然后将本发明的癌症疗法施用于受治疗者。在施用联合疗法后有效的治疗时段之后(例如，1天、1周、2周、一个月、六个月)，再次测定癌症的程度。在一个实施方案中，癌症侵入程度的调节(例如减小)指示治疗功效。癌症的程度或侵袭性可在整个治疗中周期性测定。例如，可每几小时、每天或每周检查癌症的程度或侵袭性，以评估治疗的进一步功效。癌症的程度或侵袭性的减小指示治疗是有效的。
实施例
对包括利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的本公开联合癌症疗法敏感的四种选定的 源于患者的胰腺癌异种移植物的体内筛选
RHB-104是由以下三种抗生素构成的组合药物胶囊：利福布汀、氯法齐明和克拉霉素(RedHill Biopharma Ltd)并且在上文有所描述。在该研究中，在皮下植入有四种不同的源于患者的胰腺癌肿瘤异种移植物(源于患者的肿瘤异种移植物，PDX)的裸小鼠中，体内筛选RHB-104的抗肿瘤功效和耐药性。基于IL6和IL8表达以及对标准化治疗(SoC)化合物吉西他滨的敏感性，选择四种PAXF模型。在四个功效实验之前进行无瘤小鼠中的剂量探索研究。
功效研究的目的在于针对在四种不同的肿瘤模型中用RHB-104作为单一疗法的治疗，筛选肿瘤的敏感性。所选的肿瘤模型为PAXF 546、PAXF 736、PAXF 1872和PAXF 199。每个实验由两个组组成，每组有接受RHB-104或RHB-104的载体的口服治疗的三只动物。每日口服给予两次治疗，持续两周，然后进行两周观察期。计算对照(C)和治疗(T)小鼠的相对肿瘤体积(RTV)。计算各个研究中对照和治疗小鼠的平均RTV，并且基于RTV和载体组的最小T/C值用于在最小T/C当天评估抗肿瘤功效。在实验结束时，收集肿瘤并急速冷冻以供进一步分析。该实验允许计算肿瘤生长延迟。
剂量探索实验的研究设计：
RHB-104的载体：
功效实验的研究设计：
RHB-104的载体：
样本采集细节：
组ID 待采样动物数 样本类型，固定 最后治疗之后的时间或时间范围 样本量
全部 全部 肿瘤，SF 观察期结束 完整肿瘤
(口服悬浮载体)：提供为溶液，得自Perrigo,Habari；在环境温度下装运和储存。
RHB-104：提供为药丸，得自Corealis Pharma；在环境温度下装运，药丸用研钵和研杵碾碎，并且在使用前，将粉末在环境温度下混合和储存。
RHB-104(功效研究)：每日通过如下过程制备具有3.6mg/ml的浓度的给药溶液，从而以36mg/kg/剂量给药RHB-104：将26.27mg干物质(对应于8.64mg API)溶解于2.4毫升中并在室温下搅拌(涡旋)5分钟，然后超声处理直至实现均一化悬浮液。将给药溶液储存于环境温度，避光并且在同一给药日内使用(在第二次施用之前再次涡旋)。
RHB-104(剂量探索研究)：每日通过如下过程制备具有3.6mg/ml的浓度的给药溶液，从而以36mg/kg/剂量给药RHB-104：将39.4mg干物质(对应于12.96mg API)溶解于3.6毫升中并在室温下搅拌(涡旋)5分钟，然后超声处理直至实现均一化悬浮液。将给药溶液储存于环境温度，避光并且在同一给药日内使用(在第二次施用之前再次涡旋)。
RHB-104(剂量探索研究)：每日通过如下过程制备具有5.4mg/ml的浓度的给药溶液，从而以54mg/kg/剂量给药RHB-104：将39.4mg干物质(对应于12.96mg API)溶解于2.4毫升中并在室温下搅拌(涡旋)5分钟，然后超声处理直至实现均一化悬浮液。将给药溶液储存于环境温度，避光并且在同一给药日内使用(在第二次施用之前再次涡旋)。
所有给药溶液以10ml/kg的剂量体积施用。
免疫缺陷啮齿类允许人肿瘤的异种移植和生长。皮下肿瘤植入是充分描述的允许肿瘤生长的可视化和量化的方法。通常，使用雌性免疫缺陷NMRI-Foxn1nu小鼠。仅在肿瘤模型(例如***癌)需要或其它科学原因的情形下使用雄性动物。提供四至六周龄的动物并用于在检疫至少一周后进行移植。仅选择无排斥健康状态的动物进入测试程序。所用动物为NMRI nu/nu。
肿瘤异种移植物来源于癌症患者的外科手术标本。在外科手术切除之后，将肿瘤块皮下植入到免疫缺陷小鼠中，并因此称为裸小鼠皮下传代的患者肿瘤外植体或者来源于患者的肿瘤异种移植物(PDX)。在PDX初级植入到免疫缺陷小鼠(第1代)中之后，进行PDX的建立和表征。使肿瘤异种移植物进行传代，直至建立稳定的生长模式。此时，将早期传代的PDX的母板原液冷冻于液氮中。通常，特定原液批料仅用于有限数的进一步传代。
由裸小鼠中系列传代的异种移植物获得肿瘤碎块。在从供体小鼠移除之后，将肿瘤切成碎块(3-4mm边长)并且置入包含10％青霉素/链霉素的PBS中。使受体动物通过吸入异氟烷进行麻醉，并且在肋腹皮下接受单侧或双侧肿瘤植入物。植入采用率<65％(表2)的肿瘤异种移植物，每只小鼠一个或两个肿瘤，并且在两侧接受的情况下，在随机化选择之前外植这些肿瘤之一。
表2：实验综述
1 N之前的数字代表传代总数，N之后的数字代表最后冻/融循环后的传代数。
2 随机化选择时范围[mm3]
每日监控动物和肿瘤植入物，直至在足够数量的动物中检测到实体瘤生长开始的明显标志。在随机化选择下，测定生长肿瘤的体积。然后，将实现随机化选择标准的动物(即携带50-250mm3，优选80-200mm3的肿瘤)分配到实验组中，目的是得比相当的中值且平均组肿瘤体积为约100-120mm3。对未被随机化选择的动物处以安乐死。随机化选择当天命名为实验第0天。
适于在标准体积下随机化选择的所有肿瘤植入物的百分比被定义为根据以下公式的采用率：
就表征目的而言，计算中值采用率(对于本研究中所用的PDX的中值采用率，参见表3)。对于移植时所需的动物和肿瘤碎块的数量的计算，将中值采用率纳入考虑。
在标准肿瘤体积下，从植入到随机化选择的时间表达为以天计的“诱导时间(IT)”。就表征目的而言，计算中值IT(对于本研究中所用的PDX的中值IT，参见表2)。
表3：人肿瘤异种移植物的特性
TR，采用率；IT，诱导时间；Td，肿瘤体积倍增时间：典型值(中值)
对动物每周称重两次，或者如果体重损失超过15％，则每日进行记录。个体动物的相对体重如下计算：第X天个体体重(BWx)除以第0天个体体重(BW0)，乘以100％：
鉴于仅在所考虑日内存活的动物，另外计算组中值相对体重。
通过用卡尺在随机化选择当天二维测量来测定绝对肿瘤体积(ATV)，然后每周测定两次。根据下式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝(a×b2)×0.5
其中a代表表示肿瘤的理想椭圆体的最大肿瘤直径，并且b代表垂直肿瘤直径。
第x天个体肿瘤的相对体积(个体RTV)如下计算：将第x天绝对个体肿瘤体积(Tx)除以同一肿瘤第0天的绝对个体肿瘤体积(T0)，乘以100％：
组中值RTV用于绘制生长曲线和疗效评估，只要组中至少50％的动物或最少三只动物仍然存活。
对于组中值肿瘤体积的计算，将在所考虑日内存活的动物的值予以考虑。此外，因其肿瘤负荷而除以安乐死的动物的肿瘤体积使用前次观察转记(LOCF)方法延续使用，只要这增大组中值肿瘤体积即可。
本发明研究中的给药如表4所述进行。给药的第一天为随机化选择当天(第0天，参见下文)或第二天(第1天，但不晚于随机化选择后24小时)，如表4所示。
给药日第一剂量的时间命名为h:0。相同试剂的多次日剂量采用疗法之间的时间间隔指示，例如h:0+12。在适用情况下，采用其它试剂的疗法相对于第一日剂量表示，例如h:8。
表4：抗肿瘤功效
n/a，不适用；n.r.，未达到(即组中值RTV总是<200％/400％)
功效评级：++++，T/C<5％，+++，T/C 5-<10％；++，T/C 10-<25％；+，T/C 25-<50％；+/-，T/C：50-65％；-，T/C≥65％
1 RHB-104的载体：
2 最小T/C值基于中值计算。
当在功效研究中记录明显的体重损失时，采用以下测量：
对于体重损失>20％的个体动物，不进行治疗
对于体重损失>20％的动物，对体重损失>15％的个体动物每日体重测量有利于获得饲料和水
当个体动物恢复至少85％的相对体重时，恢复给药
功效实验通常终止于开始给药后最初四周，包括治疗结束后的两周标准观察期。
最大耐受剂量(MTD)在本文定义为将允许根据预期时间表用相应化合物不间断治疗动物而无需应用剂量调节或终止准则的剂量。该定义也可应用于联合治疗方案。剂量探索研究在无肿瘤动物中进行。
总体存活率(表5)如下计算：对超过各组最后实验日存活的动物数进行计数，并且将其除以组中的动物总数除组的样本采集或终止之外，因任何其它原因而在组最后之日死亡或处以安乐死的动物不作为幸存者计数。表6中调节的存活率如下计算：对所有存活动物(包括因肿瘤-相关原因而除以安乐死的那些)进行计数，并且将其除以组中的动物总数。以下安乐死的原因被归类为肿瘤-相关原因：1)满足体积相关终止判据的肿瘤，包括附属肿瘤，以及2)溃烂肿瘤。因肿瘤-诱导的恶病质的症状而被处以安乐死的动物不计数为肿瘤-相关。
表5：体重损失和存活率
HB-104的载体：
1记录最小中值体重的当天；n.r.，不相关，记录无体重损失(即，组中值RBW总是>100％)。
2超过最后实验日存活的动物数相对于组中的动物总数。
3对于因肿瘤-相关原因而被除以安乐死的(即未计数)所有动物调节存活率。
表6：中值体重损失和调节的存活率
RHB-104的载体：
1记录最小中值体重的当天；n.r.，不相关，记录无体重损失(即，组中值RBW总是>100％)。
2超过最后实验日存活的动物数相对于组中的动物总数。
3对于因肿瘤-相关原因而被除以安乐死的(即未计数)所有动物调节存活率。
测试组和对照组的肿瘤体积倍增/四倍时间(Td/Tq)定义为组达到200％/400％的中值RTV所需的时间间隔(以天计)。数据示于表4中。
特定日的测试值相对于对照值(T/C，以％计)由第x天测试组相对于对照组的RTV中值的比率乘以100％计算。
在实验期间记录的特定测试组的最小T/C值表示相应治疗的最大抗肿瘤功效。如果测试组和对照组中的至少50％和至少三只随机化选择的动物在所考虑日内存活，则计算最小T/C值。总是在不使用LOCF方法情形下计算最小T/C值。
如下使用组最小T/C值进行功效评级：
抗肿瘤功效的统计显著性通过非参数Kruskal-Wallis测试，然后通过Dunn’s后测试进行评价。在相关测试组中实现最小T/C值的当天，对测试和对照组的个体RTV进行比较。通常，仅在相关组中至少50％的初始随机化选择的动物(以及至少四只动物)仍然存活时进行统计分析，在该研究中，组大小仅为三只随机化选择的动物，并因此统计学评价的结果不如采用较大组大小的研究可靠。依照惯例，P值≤0.05指示肿瘤抑制显著。
实验总结在表3中给出。结果汇总于表4和图1-5中。
在该研究中，在皮下植入四种不同胰PDX的免疫缺陷小鼠的单一治疗中，评估RHB-104的抗肿瘤功效。向三只小鼠的组口服施用化合物，每日两次，持续两周，然后进行两周的观察期。在实验结束时，收集所有动物的肿瘤并急速冷冻以供进一步分析。将抗肿瘤功效评价为最小T/C值，并且由治疗组相比于接受RHB-104的载体(ORA-Plus)的对照组的组中值相对肿瘤体积(RTV)进行计算。通过相对肿瘤体积的Kruskal-Wallis测试，然后进行Dunn’s后测试，在最小T/C的当天评估肿瘤生长抑制的统计显著性。在无瘤小鼠中进行剂量探索研究之后，进行功效实验，其中将三只小鼠的组以三种不同的方案用RHB-104口服治疗三周。每日以36mg/kg的剂量水平给予一次，或者每日以36mg/kg或54mg/kg的剂量水平给予两次。另外，一个组用即RHB-104的载体(组1)治疗。如图6A-6E所示，对于体重损失和存活率，RHB-104在无瘤小鼠中耐受性良好。如图6A所示，对于以36mg/kg(组2)的剂量水平每日治疗一次的组，观察到研究第1天2.4％的较小BWL，并且并未在其它组中观察到BWL，并且在所有四个组中存活率为100％。基于这些观察，决定在携带肿瘤的小鼠的功效实验中将RHB-104以36mg/kg的剂量水平每日给药两次。
在PAXF 1872肿瘤模型中观察到对RHB-104治疗的敏感性最高，其中在治疗最后之日达到58.3％的最小T/C值并且作为抗肿瘤功效评定。在其它三种肿瘤模型中用RHB-104治疗分别对于PAXF 546、PAXF 736和PAXF1998肿瘤模型导致67.7％、71.1％和86.4％的最小T/C值。
表4和图6A-6E汇总了体重变化、存活和观察的结果。用RHB-104治疗耐受性良好，并且在所有四种肿瘤模型中BWL≤0.7％且调节存活率为100％。已知PAXF 546肿瘤模型诱导恶病质并因此在载体对照组中观察到6.8％的中度BWL。
用RHB-104治疗耐受性良好，并且在所有四种肿瘤模型中BWL≤0.7％且调节存活率为100％。
在三只小鼠的组中，将RHB-104以36mg/kg的两次-日剂量水平口服测试，基于组中值相对肿瘤体积(RTV)，将抗肿瘤功效评估为最小T/C值。相比于接受RHB-104的载体的对照组，在最小T/C的当天，通过RTV的Kruskal Wallis测试评价统计显著性。在功效实验中，治疗周期持续两周，然后进行两周观察期，接着收集肿瘤并急速冷冻以供进一步分析。在剂量探索实验中，治疗持续三周，然后进行一周观察期。在剂量探索研究中观察到RHB-104的耐药性良好，其中在三只小鼠的组中以三种不同的方案测试RHB-104，另外，一组三只小鼠接受即RHB-104的载体。所有四个组显示BWL≤2.4％并且调节存活率为100％。
C57BL/6小鼠中RHB-104对LPS-诱导性细胞因子产生的影响
进行该研究以评价在小鼠中以108mg/kg口服给药的RHB-104(如上详述)对脂多糖(LPS)-诱导性细胞因子产生的影响。小鼠中的LPS-诱导性细胞因子产生模型常用于测试化合物抑制促炎细胞因子TNF和IL-6在体内产生的能力。
在该模型中，将LPS经腹膜内(i.p.)或静脉内注射到小鼠中。在LPS注射后两小时，IL-6和TNF的浓度在被注射小鼠的血清中达到峰值水平。此时，抗炎细胞因子IL-10的浓度也增大，但IL-10的血清浓度在LPS施用之后达到峰值约6小时。
向30只11周龄的雌性C57BL/6小鼠给药RHB-104一次，然后1小时后用LPS注射。在LPS注射后2小时，给小鼠放血并分离血清。对血清中细胞因子的浓度进行测量。将以5mg/kg腹膜内施用的***用作抑制免疫应答的阳性对照。***抑制促炎细胞因子TNF和IL-6的产生并使抗炎细胞因子IL-10的产生增加。
根据下表7，研究中存在3个组：
表7：研究设计
组 小鼠# 治疗 剂量 途径 频率 体积 目的
1 10 载体(Ora-Plus) 口服 一次 15mL/kg 阴性对照
2 10 *** 5mg/kg 腹膜内 一次 10mL/kg 阳性对照
3 10 RHB-104 108mg/kg 口服 一次 15mL/kg 测试
用细胞因子珠子分析(CBA)Thl/Th2/Thl7试剂盒(Becton Dickinson)测定IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ和TNF的血清浓度。用双尾Student t检验对组之间的血清中细胞因子的浓度进行比较。
在所有组中，IL-2、IL-4、IL-17和IFN-γ的血清水平都低于检测水平，如对该模型所预知。IL-6、TNF和IL-10的血清浓度示于下表8和图7、8和9中。
表8：细胞因子的血清浓度
p<0.05
在经载体治疗的小鼠的血清中，IL-6、TNF和IL-10的浓度如同对该模型所预知的那样(图7-9)。
在经***治疗的组中，促炎细胞因子IL-6和TNF的血清浓度显著低于经载体治疗的组，如所预知的那样(图7和8)。IL-10浓度高于载体组，但是差异在统计意义上并不显著(图9)。这些结果确认***作为阳性对照起作用。
经RHB-104治疗的小鼠具有的IL-6和TNF的血清浓度显著低于经载体治疗的组(图7和8)。IL-10的浓度并未显著不同于载体对照小鼠(图9)。
体外细胞毒性测定
进行以下实验以评估本公开的组合试剂能够抑制胰腺癌细胞生长或增殖的潜力，该实验包括使胰腺癌细胞与有效量的单独或组合的试剂接触，从而抑制胰腺癌细胞的生长或增殖。
本研究探索了克拉霉素+利福布汀+氯法齐明(“Combo”)是否与[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺](“ABC2640”)协同针对MIAPaCa-2、PANC-1和Hs 766T胰腺癌细胞系。Hs 766T是源于患有胰腺癌的64岁男性的***转移的细胞系。MIA PaCa-2是源于表现有6个月腹痛和可触知上腹部肿块的65岁男性的胰腺腺癌的细胞系。从患有侵入十二指肠壁的胰头的腺癌的56岁男性培养PANC-1。
MTT测试通常用于测定潜在药剂的细胞毒性，因为预计这些类型的材料刺激或抑制细胞活力和生长。简而言之，接种3,000个细胞/孔-100μL/孔。在过夜后，临测定之前，从各个孔移除50μL上清液。以4X的最终浓度添加各药物(溶于50μL中)。各个孔的总体积为200μL。将4个孔用作对照并且完全不包含细胞。在37℃下孵育3天之后，对板进行显色。将20μL的Promega Substrate Cell Titer 96Aqueous One Solution试剂添加到各个孔中，在37℃下孵育并在处490nm读取OD。MTT测试基于有代谢活性的活细胞而非死亡细胞中的四唑鎓盐MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-四甲基偶氮唑盐+++]的酶还原。反应在多孔板中原位进行，并且使用多孔培养板读取器以比色法测定反应产物(溶解在二甲基亚砜中的紫色甲复)。
Hs 766T的结果
试剂 浓度(μΜ) 毒性(％)
克拉霉素 100 29
利福布汀 70 20
氯法齐明 5 62
Combo 上文 59
ABC640 25 17
ABC640 50 72
UK-1 5 35
UK-1 10 28
UK-1 20 19
Combo+ABC25 上文 96
Combo+ABC50 上文 95
Combo+UK-15 上文 81
Combo+UK-110 上文 93
Combo+UK-120 上文 96
Combo+UK-110+ABC25 上文 96
Combo+UK-110+ABC50 上文 95
MIA PaCa-2的结果
试剂 浓度(μΜ) 毒性(％)
克拉霉素 100 0
利福布汀 35 8
氯法齐明 5 4
Combo 上文 64
ABC640 25 11
ABC640 50 92
UK-1 5 33
UK-1 10 0
UK-1 20 0
Combo+ABC25 上文 96
Combo+ABC50 上文 96
Combo+UK-15 上文 95
Combo+UK-110 上文 97
Combo+UK-120 上文 97
Combo+UK-110+ABC25 上文 96
Combo+UK-110+ABC50 上文 97
PANC-1的结果
试剂 浓度(μΜ) 毒性(％)
克拉霉素 100 7
利福布汀 70 0
氯法齐明 5 41
Combo 上文 79
ABC640 25 0
ABC640 50 68
UK-1 5 0
UK-1 10 0
UK-1 20 14
Combo+ABC25 上文 86
Combo+ABC50 上文 96
Combo+UK-15 上文 70
Combo+UK-110 上文 80
Combo+UK-120 上文 97
Combo+UK-110+ABC25 上文 94
Combo+UK-110+ABC50 上文 92
通过MTT测试，发明人发现在所有三种细胞系中测试的试剂的累加至协同的抗肿瘤相互作用。使用这些试剂的联合疗法可增强不同癌症对这些试剂的响应率，并且可通过容许施用较低治疗剂量来显著降低副作用。相比于单个药物，这些新型组合协同地减少癌细胞生长而不增大毒性特征。
uPA抑制剂前药WX-671针对大鼠中肿瘤扩散、肿瘤生长和转移的体内测定
乳腺癌模型
将得自供体动物的10-25mm3的BN472乳腺癌的碎块(Kort等人，J.Natl.CancerInst 72,709-713,1984)植入7-8周龄的雌性brown Norwegian大鼠组(每组n＝15)的乳腺脂肪体下方。治疗开始于肿瘤植入后72h，每日重复治疗，直至30天后处死动物。对照组(A)通过灌服口服地接受0.75ml的无物质的物质载体溶液，该溶液由溶于水的5％乙醇、5％D-甘露糖醇和5％Tween 20组成。治疗组(B和C)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液中的1mg/kg(组B)或5mg/kg(组C)WX-671。对比组D通过腹膜内注射接受溶于5％D-甘露糖醇的1mg/kg WX-UK1。
用游标卡尺以长度及宽度尺寸测定接种肿瘤的生长，每周两次。在动物被处死之后，测定治疗终点、肿瘤重量、腋窝和腹膜内***的重量以及肉眼可见的肺转移瘤的数量。
在所有实验中，相比于对照组，用WX-671治疗实现肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量的显著减小。在乳腺肿瘤模型中，在WX-671-治疗的组中，治疗结束时的平均肿瘤重量相比于对照减小多于66％(口服)，而用比较抑制剂物质WX-UK1经腹膜内治疗仅实现减小约5％。在抑制剂前药治疗的组中，肺病灶数减少多于42％(口服)并且腋窝***的平均重量减少多于63％(口服)。
抑制剂治疗与载体治疗的组之间的体重增加进展和器官重量比较并未给在所述病症下抑制剂可能显著毒性的指示。
假想例-SK2抑制剂ABC294640和uPA抑制剂前药WX-671针对大鼠中肿瘤扩散、肿瘤 生长和转移的体内测定
乳腺癌模型
将得自供体动物的10-25mm3的BN472乳腺癌的碎块(Kort等人，J.Natl.CancerInst 72,709-713,1984)植入7-8周龄的雌性brown Norwegian大鼠组(每组n＝15)的乳腺脂肪体下方。治疗开始于肿瘤植入后72h，每日重复治疗，直至30天后处死动物。对照组(A)通过灌服口服地接受0.75ml的无物质的物质载体溶液，该溶液由溶于水的5％乙醇、5％D-甘露糖醇和5％Tween20组成。治疗组(B和C)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液中的50mg/kg(组B)或100mg/kg(组C)ABC294640。治疗组(D和E)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液中的1mg/kg(组D)或5mg/kg(组E)WX-671。治疗组(F和G)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液的1mg/kg WX-671以及50mg/kgABC294640(组F)，或者溶于0.75ml体积的物质载体溶液的5mg/kg WX-671以及100mg/kgABC294640(组G)。
用游标卡尺以长度及宽度尺寸测定接种肿瘤的生长，每周两次。在动物被处死之后，测定治疗终点、肿瘤重量、腋窝和腹膜内***的重量以及肉眼可见的肺转移瘤的数量。
据信相比于接受任一单独试剂的治疗组，用WX-671和ABC294640的组合治疗将实现肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量的显著减小。在一些实施方案中，相比于接受任一单独试剂的治疗组，联合疗法导致肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量减小约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大、约95％或更大、约99％或更大。
假想例-uPA抑制剂前药WX-671和克拉霉素针对大鼠中肿瘤扩散、肿瘤生长和转移 的体内测定
乳腺癌模型
将得自供体动物的10-25mm3的BN472乳腺癌的碎块(Kort等人，J.Natl.CancerInst 72,709-713,1984)植入7-8周龄的雌性brown Norwegian大鼠组(每组n＝15)的乳腺脂肪体下方。治疗开始于肿瘤植入后72h，每日重复治疗，直至30天后处死动物。对照组(A)通过灌服口服地接受0.75ml的无物质的物质载体溶液，该溶液由溶于水的5％乙醇、5％D-甘露糖醇和5％Tween 20组成。治疗组(B和C)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液中的1mg/kg(组B)或5mg/kg(组C)WX-671。治疗组(D和E)通过灌服口服地接受10mg/kg/天(组D)或50mg/kg/天(组E)的CAM。治疗组(F和G)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液的1mg/kgWX-671以及10mg/kg/天CAM(组F)，或者溶于0.75ml体积的物质载体溶液的5mg/kg WX-671以及50mg/kg/天CAM(组G)。
用游标卡尺以长度及宽度尺寸测定接种肿瘤的生长，每周两次。在动物被处死之后，测定治疗终点、肿瘤重量、腋窝和腹膜内***的重量以及肉眼可见的肺转移瘤的数量。
据信相比于接受任一单独试剂的治疗组，用WX-671和CAM的组合治疗实现肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量的显著减小。
在一些实施方案中，相比于接受任一单独试剂的治疗组，联合疗法导致肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量减小约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大、约95％或更大、约99％或更大。
假想例-SK2抑制剂ABC294640和克拉霉素针对大鼠中肿瘤扩散、肿瘤生长和转移 的体内测定
乳腺癌模型
将得自供体动物的10-25mm的BN472乳腺癌的碎块(Kort等人，J.Natl.CancerInst 72,709-713,1984)植入7-8周龄的雌性brown Norwegian大鼠组(每组n＝15)的乳腺脂肪体下方。治疗开始于肿瘤植入后72h，每日重复治疗，直至30天后处死动物。对照组(A)通过灌服口服地接受0.75ml的无物质的物质载体溶液，该溶液由溶于水的5％乙醇、5％D-甘露糖醇和5％Tween 20组成。治疗组(B和C)通过灌服口服地接受溶于0.75ml体积的物质载体溶液中的50mg/kg(组B)或100mg/kg(组C)ABC294640。治疗组(D和E)通过灌服口服地接受10mg/kg/天(组D)或50mg/kg/天(组E)的CAM。治疗组(F和G)通过灌服口服地接受50mg/kgABC294640以及10mg/kg/天CAM(组F)，或者100mg/kg ABC294640以及50mg/kg/天CAM(组G)。
用游标卡尺以长度及宽度尺寸测定接种肿瘤的生长，每周两次。在动物被处死之后，测定治疗终点、肿瘤重量、腋窝和腹膜内***的重量以及肉眼可见的肺转移瘤的数量。
据信相比于接受任一单独试剂的治疗组，用ABC294640和CAM的组合治疗将实现肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量的显著减小。
在一些实施方案中，相比于接受任一单独试剂的治疗组，联合疗法导致肿瘤的尺寸和相应重量以及转移瘤的数量和相应质量减小约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大、约95％或更大、约99％或更大。
结肠癌模型CC531中WX-671有效性的体内测试
WX-671的抗肿瘤功效使用可移植结肠癌CC531加以证实。使六至七周龄的雌性动物(每组n＝18，体重范围100-130g)从肿瘤接种第3天起接受0.03mg/kg、0.3mg/kg或3.0mg/kg的WX-671。使对照动物接受载体(溶于水的5％乙醇、5％Tween2o、5％D-甘露糖醇)。在肿瘤植入后七周，杀死动物并对于原发瘤重量和转移端值进行评价。
在以0.03mg/kg接受WX-671的组中，治疗组的最终中值肿瘤重量相比于载体组并未改变；在以0.3mg/kg接受WX-671的组中非显著性降低6％；并且用3mg/kg治疗的组中显著性(p＝0.015)降低15％。然而，在0.3mg/k组和3.0mg/kg组中，终末肿瘤尺寸之间的差异并不显著。关于转移端值，在分别接受0.03mg/kg、0.3mg/kg和3.0mg/kg的治疗组中，肉眼可见的中值肺病灶数相对于对照显著减少(P<0.0001)37％、64％和57％。在三个治疗组中，中值腹膜内***重量相对于对照减小31％、41％和46％，后两者的降低在统计意义上是显著性的(P<0.001)。
在所有治疗组中，显而易见的是肉眼可见的肺病灶数的高度显著降低，并且最低剂量(0.03mg/kg，降低37％)是最不有效的。0.3mg/kg下的效应最大(降低64％)，并且在以十倍剂量(即3.0mg/kg)接受WX-671的组中并未得到改进(降低57％)。关于腹膜内***的重量，显而易见的是模式类似。在0.03mg/kg(非显著性)下实现31％的中值重量减小，并且分别在中等和高剂量水平下实现41％和46％。
胰腺癌模型CA20948中WX-671有效性的体内测试
在转移性大鼠胰腺肿瘤模型CA20948中测定WX-671的抗肿瘤功效。通过腹膜内注射肿瘤细胞悬液对十八只大鼠的组接种肿瘤，该肿瘤细胞悬液由供体大鼠收获得到的实体瘤制得。
在该模型中，腹膜内移植的细胞迁移至胰腺，形成与胰腺密切相关的胰腺肿瘤。在3周内，肿瘤通常扩散至肝脏，形成可计数的转移灶。从第3天起，口服施用0.03mg/kg、0.3mg/kg和3.0mg/kg剂量水平下的治疗，每日一次。一个组接受载体作为对照，并且一个组通过腹膜内注射接受0.3mg/kg的WX-UK1。
下表列出中值肿瘤终点相对于对照的相应减小百分比。所有治疗方案对最终腹膜内移植的肿瘤和胰腺质量以及对肉眼可见的肝脏病灶数具有显著影响。肝转移的减少似乎是剂量依赖性的。
为了评估治疗是否不仅对肝脏病灶计数而且对转移灶的生长率有影响，评估各个组中较大转移的相对丰度(>2mm)。通过将较大灶数除以在肝脏上检测的总灶数来测定较大肝脏病灶百分比。结果在下表中列出。在载体组中，较大转移的百分比为30.7％，而在治疗组中，较大肝脏灶的百分比一致较小。这表明用WX-671(和WX-UK1)治疗不仅降低肝脏病灶数，而且还对转移灶的生长率具有抑制活性。
以0.3mg/kg腹膜内注射的WX-UK1的抗肿瘤功效类似于以相同或更高剂量口服的WX-671的功效。
ABC294640的细胞毒性特征
为了评估完整细胞中ABC294640的生物功效，使用人类癌细胞系对ABC294640的细胞毒性进行评价。这些试验遵循一些已广泛使用的方法。受试的细胞系诱导MCF-7人乳腺腺癌细胞和MCF-10A未转化人乳腺上皮细胞。用各种剂量的ABC294640处理指示的细胞系48h。然后使用SRB结合测定(Skehan等人，1990,J Natl Cancer Inst 82:1107)来测定细胞存活率，并且计算使增殖抑制50％的ABC294640浓度(IC50)。在MCF-7人乳腺癌细胞中，IC50为17μΜ(平行测定试验中以平均值±标准差表示)。在MCF-10A未转化人乳腺上皮细胞中，IC50为21μΜ(平行测定试验中以平均值±标准差表示)。ABC294640在亚至低微摩尔下是抗增殖的。转化的MCF-7细胞比未转化的MCF-10A细胞显著更敏感。这指示ABC294640将抑制肿瘤细胞的生长而不对患者内正常细胞诱导毒性。总之，数据表明ABC294640能够进入完整细胞并防止细胞增殖。
ABC294640的抗癌活性调查
以上提供的数据展示了ABC294640抑制人乳腺癌细胞增殖的能力。为了检查抗癌范围，测定ABC294640针对一组代表几种主要肿瘤类型的各种人肿瘤细胞系的化疗效能。数据在下文进行描述，并且展示出ABC294640针对各种不同的癌症具有抗癌活性。
用SK抑制剂对稀疏接种的细胞处理48小时，并且利用磺酰罗丹明B染色来测定
细胞活力并将之与载体-(DMSO)处理的细胞进行比较。
值为至少单个独立实验的平均值±标准差。
ABC294640的体内毒性
已发现ABC294640在DMSO:PBS(腹膜内(IP)施用)或PEG400(口腔给药)中以至少15mg/ml(约30-40mM)可溶。使用腹膜内给药的急性毒性研究表明，在用多达至少50mg/kg的ABC294640治疗的雌性Swiss-Webster小鼠中并无即时毒性或延缓毒性。在15天内，在同一小鼠中每隔一天重复注射显示出类似的无毒性。也可将ABC294640以多达至少100mg/kg的剂量口服施用于小鼠而无显著毒性。
ABC294640的抗肿瘤活性
使用同系肿瘤模型对ABC294640的抗肿瘤活性进行评价，该模型使用在免疫活性Balb/c小鼠中皮下生长的小鼠JC乳腺癌细胞系(Lee等人，2003,Oncol Res 14:49)。相对于未转化的细胞，这些细胞表达升高水平的SK活性，以及归因为P-糖蛋白活性的多种药物抗性表型。
向6-8周龄的Balb/c小鼠皮下注射悬浮于磷酸盐缓冲的盐水中的106JC细胞。将ABC294640溶解于PEG400中并以100mg/kg的剂量每隔一天施用于小鼠。对体重和肿瘤体积每日进行监测。用ABC294640治疗的动物的肿瘤生长比对照动物的肿瘤生长显著更低(在第16天减少>70％)。ABC294640相比于对照使肿瘤生长抑制69％。ABC294640的剂量响应研究表明，化合物在以35mg/kg或更高剂量口腔施用时具有抗肿瘤活性。
通过同时施用BVDU防止人和动物肿瘤细胞中对于细胞抑制剂治疗形成“多种药物 抗性”(MDR)
在几周内，用分段增大浓度的阿霉素处理人肿瘤细胞株K562-WT和小鼠肿瘤细胞株F46-WT(WT＝野生型＝对细胞抑制剂治疗敏感＝无MDR-基因扩增)。在治疗期间，细胞获取对该治疗的抗性。在非抗性细胞情况下，20ng/ml阿霉素在4天治疗时间下具有严重的毒性效应—细胞在分段增大浓度下长期治疗后变得对20ng/ml阿霉素完全不敏感。抗性的形成基于MDR基因的扩增。在采用一起给出的阿霉素以及0.5或1μg/ml BVDU(BVDU以仅约10μg/ml按毒性方式在人肿瘤细胞中起作用，并且以约8μg/ml在小鼠细胞中起作用)的平行实验中，BVDU防止对阿霉素形成抗性。肿瘤细胞仍然对细胞抑制剂治疗敏感并且相继死去。BVDU的效应太强烈以致于治疗必须被静止期(在无物质下生长)中断，由此使得实验延长6至8周。
相比于单独的阿霉素治疗，BVDU+阿霉素治疗导致MDR基因的扩增显著更弱。在治疗结束时，仍然仅存在对阿霉素治疗获取至少某些抗性的细胞。由于BVDU治疗而保持非抗性的细胞此前已经相继死去。
因为在人肿瘤中形成对细胞抑制剂治疗的抗性同样基于MDR基因的扩增，BVDU与任选的细胞抑制剂的组合相比于以前而言提供以较低剂量和较长时段进行治疗的可能性。
通过同时施用抗重组源BVDU防止肿瘤细胞中对细胞抑制剂治疗形成“多种药物抗 性”(MDR)
在几周内，用分段增大浓度的阿霉素处理小鼠肿瘤细胞株F4-6-WT(WT＝野生型＝对细胞抑制剂治疗敏感＝无MDR-基因扩增)。在治疗期间，细胞获取对该治疗的抗性。然而20ng/ml的阿霉素在4天的治疗时间下对非抗性细胞具有极度毒性效应，细胞在分段增大浓度下长期治疗后变得对20ng/ml阿霉素完全不敏感。抗性的形成基于MDR基因的扩增。β-肌动蛋白MRNA的水平同样作为比较进行分析，将β-肌动蛋白用作RNA量的内参。
在平行实验中，将阿霉素与1μg/ml的BVDU一起施用，并且防止对阿霉素形成抗性。肿瘤细胞仍然对细胞抑制剂治疗敏感并且相继死去。BVDU的效应太强烈以致于治疗必须被静止期(在无物质下生长)中断，由此使得实验延长6至8周。
BVDU治疗增大AH13r肉瘤细胞对化学疗法-诱导的细胞凋亡的敏感性。该效应甚至 在所谓的恢复期中止细胞抑制剂后得到维持。
使AH13r细胞经受增大剂量的细胞抑制剂丝裂霉素C(MMC)。单独给出的BVDU示出无毒效应。在三个治疗循环之后，相比于单独用MMC治疗，MMC+BVDU治疗导致细胞数量减少。在所谓的恢复期中，该抑制作用甚至在下一循环中止细胞抑制剂后得到维持。细胞在没有MMC和BVDU的情况下继续生长而无抑制。然而，继续接受BVDU的那些极大地抑制其生长。对应的结果用甲氨蝶呤(MTX)、多柔比星(DOX)和米托蒽醌(MXA)来实现。借助于Hoechst33258/碘化丙啶(Hopi)双染色，检测到细胞数量减少基于细胞凋亡的指示。
假想例：筛选本发明化合物来测定对细胞周期和细胞活力的影响
该研究的目的在于测定本发明的试剂对人癌细胞系的细胞周期和细胞活力的影响。用各试剂以各种浓度独立地处理人癌细胞系48、72和96小时。细胞活力用本领域已知的技术监测。例如，使用细胞活力测定(#G8081,Promega,Mannheim,Germany)评估细胞活力，该测定提供基于均相荧光的方法以监测细胞活力。可使用流式细胞术分析细胞周期，并且可通过末端脱氧核苷酸转移酶-介导的dUTP切口标记(TUNEL)并通过DAPI鉴定凋亡细胞。
假想例：筛选本发明化合物来测定对细胞因子产生的影响
在该实验中，使用市售ELISA试剂盒在人癌细胞系上清液中监测一组宽泛的细胞因子(包括IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23和TNFα中的至少一些)的水平。更具体地，确定任意人癌细胞系是否在用各种浓度的本发明试剂孵育后产生细胞因子的能力方面下调。
本文公开了基于药物组合的用于治疗癌症患者的新型策略。
一种用于治疗癌症的5’取代的核苷和至少一种抗生素的组合，其中(a)将5’取代的核苷以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的时段重叠。在一个实施方案中，5'取代的核苷是溴夫定。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种5'取代的核苷和氯法齐明的组合，其中(a)将5'取代的核苷以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的时段重叠。在一个实施方案中，5'取代的核苷是溴夫定。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的5'取代的核苷、氯法齐明和至少一种抗生素的组合，其中(a)将5'取代的核苷以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(d)a)、b)和c)的时段重叠。在一个实施方案中，5'取代的核苷是溴夫定。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的5'取代的核苷、鞘氨醇激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将5'取代的核苷以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(d)a)、b)和c)的时段重叠。在一个实施方案中，5'取代的核苷是溴夫定。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的5'取代的核苷、鞘氨醇激酶抑制剂、尿激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将5'取代的核苷以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将尿激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(d)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(e)a)、b)、c)和d)的时段重叠。在一个实施方案中，5'取代的核苷是溴夫定。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的鞘氨醇激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(b)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的所述时段重叠。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的尿激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(b)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的所述时段重叠。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的鞘氨醇激酶抑制剂、氯法齐明和至少一种抗生素的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将至少一种抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(d)a)、b)和c)的时段重叠。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种鞘氨醇激酶抑制剂和氯法齐明的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的时段重叠。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的鞘氨醇激酶抑制剂、尿激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将尿激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(d)a)、b)和c)的所述时段重叠。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶抑制剂是ABC294640。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的尿激酶抑制剂和氯法齐明的组合，其中(a)将尿激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(b)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的所述时段重叠。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。
一种用于治疗癌症的尿激酶抑制剂、至少一种抗生素和氯法齐明的组合，其中(a)将尿激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(b)将至少一种抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，(c)将氯法齐明以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(d)a)、b)和c)的所述时段重叠。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。
一种用于治疗癌症的尿激酶抑制剂和至少一种抗生素的组合，其中(a)将鞘氨醇激酶抑制剂以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(b)将抗生素以一次或多次剂量施用于患者至少一周的时段，以建立治疗有效的血浆水平，并且(c)a)和b)的所述时段重叠。在一个实施方案中，尿激酶尿激酶是upamostat。在一个实施方案中，至少一种抗生素选***菌性或大环内酯类抗生素之一。在一个实施方案中，杀菌性抗生素是利福布汀。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素是克拉霉素。在一个实施方案中，组合物还包含氯法齐明。在一个实施方案中，组合物还包含至少一种选自化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和放射疗法的抗癌剂。

Claims (19)

1.一种组合，包含：
(i)结构(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)结构(II)的化合物
3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(II)
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合，还包含结构(III)的化合物
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合，还包含结构(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.一种在对其有需要的人中治疗癌症或者预防癌症复发或发展的方法，所述方法包括向人同时或顺序施用治疗有效量的：
(i)至少一种抗生素；以及
(ii)芳基金刚烷化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种抗生素和所述芳基金刚烷化合物是同时施用的。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种抗生素和所述芳基金刚烷化合物是顺序施用的。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种抗生素选自氯法齐明、克拉霉素和利福布汀。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述实体瘤选自：肺癌、肺转移瘤、结肠癌和胰腺导管腺癌。
11.根据权利要求4所述的方法，还包括向所述人施用抗肿瘤剂。
12.根据权利要求4所述的方法，还包括向所述人施用免疫调节剂。
13.根据权利要求4所述的方法，还包括向所述人施用免疫检查点抑制剂。
14.根据权利要求4所述的方法，还包括向所述人施用基质金属蛋白酶抑制剂。
15.一种抑制癌症中癌细胞的生长或增殖的方法，包括使癌细胞与有效量的至少一种抗生素和有效量的芳基金刚烷化合物接触，从而抑制所述癌细胞的生长或增殖。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种抗生素选自氯法齐明、克拉霉素和利福布汀。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述芳基金刚烷化合物是[3-(4-氯苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺]。
19.根据权利要求15所述的方法，其中使用体外细胞增殖测定来测量所述癌细胞的代谢活性。
CN201680058309.3A 2015-10-06 2016-10-06 用于治疗癌症的联合疗法 Pending CN108136207A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562237925P 2015-10-06 2015-10-06
US62/237,925 2015-10-06
PCT/IB2016/001526 WO2017060771A2 (en) 2015-10-06 2016-10-06 Combination therapies for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108136207A true CN108136207A (zh) 2018-06-08

Family

ID=58446480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680058309.3A Pending CN108136207A (zh) 2015-10-06 2016-10-06 用于治疗癌症的联合疗法

Country Status (12)

Country Link
US (4) US9844540B2 (zh)
EP (1) EP3359255A4 (zh)
JP (1) JP6963545B2 (zh)
KR (1) KR20180058716A (zh)
CN (1) CN108136207A (zh)
AU (1) AU2016336133B2 (zh)
BR (1) BR112018003232A2 (zh)
CA (1) CA2997671A1 (zh)
HK (1) HK1259342A1 (zh)
MX (1) MX2018004309A (zh)
RU (1) RU2727474C2 (zh)
WO (1) WO2017060771A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170070234A (ko) 2014-10-24 2017-06-21 레드힐 바이오파마 엘티디 단일 가닥 ｒｎａ 바이러스 복제의 억제를 위한 요법
CA3060509A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Federica Sotgia Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
CA3060510A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Lunella Biotech, Inc. Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs)
EP3624840A4 (en) 2017-05-19 2021-03-10 Lunella Biotech, Inc. ANTIMITOSCINE: TARGETED INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL BIOGENESIS TO DESCRIBE CANCER STEM CELLS
MX2019014806A (es) 2017-06-26 2020-02-10 Lunella Biotech Inc Mitocetoscinas: agentes terapeuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en celulas cancerosas.
WO2019055884A2 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF SPONTANEOUS METASTASES BY PROTEIN INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEASES
KR20210118101A (ko) * 2019-01-16 2021-09-29 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 항암 면역 반응을 유도하는 방법
WO2020154716A1 (en) * 2019-01-26 2020-07-30 University Of Rochester Compositions and methods for treating prostate cancer
JP2023517920A (ja) 2020-03-10 2023-04-27 レッド ヒル バイオファーマ リミテッド コロナウイルス感染の治療
US11471448B2 (en) 2020-12-15 2022-10-18 Redhill Biopharma Ltd. Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551771A (zh) * 2001-07-17 2004-12-01 用于治疗癌症的方法和组合物
CN101248041A (zh) * 2005-06-17 2008-08-20 艾宝奇生物工艺有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
US9134329B2 (en) * 2012-08-30 2015-09-15 The Texas A&M University System Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2189001A1 (en) * 1994-04-26 1995-11-02 Nobuhiro Narita Medicinal composition as a remedy for nonsmall cell lung cancer
AUPP437698A0 (en) 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
JP4603162B2 (ja) * 1998-07-20 2010-12-22 ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト 新規ウロキナーゼインヒビター
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
DE10323898A1 (de) * 2003-05-26 2004-12-23 Wilex Ag Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe
DE102004057195A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Wilex Ag Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon
US20060142304A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-29 Michael Southall Method for treating or preventing pruritic and neurogenic skin disorders
US20060270631A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Smith Charles D Methods for the treatment and prevention of angiogenic diseases
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US20080226624A1 (en) 2007-03-07 2008-09-18 Wolfgang Schmalix Combined treatment of cancer by urokinase inhibition and a cytostatic anti-cancer agent for enhancing the anti-metastatic effect
JP5572872B2 (ja) * 2008-02-08 2014-08-20 レッド ヒル バイオファーマ リミテッド 炎症性腸疾患を治療するための方法および組成物
TWI573590B (zh) * 2011-09-20 2017-03-11 雷希爾生藥有限公司 治療自體免疫疾病之組成物及方法
KR20170070234A (ko) * 2014-10-24 2017-06-21 레드힐 바이오파마 엘티디 단일 가닥 ｒｎａ 바이러스 복제의 억제를 위한 요법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551771A (zh) * 2001-07-17 2004-12-01 用于治疗癌症的方法和组合物
CN101248041A (zh) * 2005-06-17 2008-08-20 艾宝奇生物工艺有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
US9134329B2 (en) * 2012-08-30 2015-09-15 The Texas A&M University System Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANILO FRORIEP ET AL: "Activation of the anti-cancer agent upamostat by the mARC enzyme system", 《XENOBIOTICA》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10463654B2 (en) 2019-11-05
MX2018004309A (es) 2018-05-22
EP3359255A4 (en) 2019-06-12
RU2727474C2 (ru) 2020-07-21
US20170095460A1 (en) 2017-04-06
CA2997671A1 (en) 2017-04-13
JP6963545B2 (ja) 2021-11-10
AU2016336133A1 (en) 2018-03-15
US9844540B2 (en) 2017-12-19
US20210128538A1 (en) 2021-05-06
WO2017060771A3 (en) 2017-07-06
RU2018109902A (ru) 2019-11-07
AU2016336133B2 (en) 2021-02-25
US20180125831A1 (en) 2018-05-10
JP2018533560A (ja) 2018-11-15
WO2017060771A2 (en) 2017-04-13
HK1259342A1 (zh) 2019-11-29
US20200113881A1 (en) 2020-04-16
KR20180058716A (ko) 2018-06-01
RU2018109902A3 (zh) 2020-03-05
BR112018003232A2 (pt) 2018-09-25
US10946000B2 (en) 2021-03-16
EP3359255A2 (en) 2018-08-15
US11633385B2 (en) 2023-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108136207A (zh) 用于治疗癌症的联合疗法
KR102356433B1 (ko) 치환된 아미노퓨린 화합물, 이의 조성물, 및 그것에 의한 치료 방법
ES2882223T3 (es) 17Alfa-valerato de cortexolona para el uso en el tratamiento de tumores
CN110494166A (zh) 组合疗法
CN105451750A (zh) 治疗人的实体肿瘤的诺氏梭菌
JP2018517759A (ja) カルボプラチンを含む組成物及び用途
ES2898681T3 (es) Amplificadores del canibalismo celular para la utilización para sensibilizar tumores a la terapia de radiación
JP2023179452A (ja) 癌の転移抑制および治療用組成物
CN111759853A (zh) 一种药物组合物及其用途
CN108392634A (zh) B7s1抑制剂在制备肝癌药物中的用途
JP2006528989A (ja) 膵癌の治療
US20140080772A1 (en) Treatments for melanoma
WO2021048417A1 (en) Combination therapies comprising dasatinib for the treatment of cholangiocarcinoma
CN110290787B (zh) 用于抑制癌的转移及治疗癌的组合物
KR20210091758A (ko) Mcl-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
EP1450814B1 (en) Methods of inhibiting metastases
JP2012520319A (ja) 膵臓癌の治療
US20200375943A1 (en) Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect
KR20210107548A (ko) 엠토르 신호전달 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
EP4027996A1 (en) Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma
BR112021011699A2 (pt) Terapia de combinação com um inibidor de raf e um inibidor de cdk4/6 para uso no tratamento contra câncer
Lopez et al. 5-fluorouracil, adriamycin, and BCNU (FAB) combination chemotherapy for advanced gastric cancer
KR20190094765A (ko) 암의 전이 억제 및 치료용 조성물
US20120251628A1 (en) Compositions and methods for treatment of cancer
US20230255947A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING 3-KETOACYL CoA THIOLASE INHIBITOR AND CARNITINE ACYLCARNITINE CARRIER INHIBITOR

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination