CN108136036A - 包含瑞巴派特的新型眼科组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种包含瑞巴派特的新型眼科组合物及其制备方法。本公开的眼科组合物即使在生理学中性至弱碱性的pH范围内也长时间保持其透明度而不伤害患有干眼症的患者的角膜和结膜，并且其具有改进的稳定性以便不被重新分散。

Description

包含瑞巴派特的新型眼科组合物及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种包含瑞巴派特(rebamipide)的眼科组合物及其制备方法，所述眼科组合物保持其透明度，具有优异的稳定性，并且易于制备。
背景技术
瑞巴派特[2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸]是由下式I表示的喹诺酮衍生物。
已知瑞巴派特增加胃粘蛋白(gastric mucin)以在消化道上具有抗炎和抗溃疡作用，并且因此自1990年以来已被用作胃溃疡的口服治疗剂。此外，已经证明瑞巴派特增加眼内的杯状细胞密度，增加眼内的粘蛋白和增加泪液的作用，因此在日本，瑞巴派特已经以眼科溶液的形式被开发和销售作为干眼综合症的治疗剂。
然而，瑞巴派特在可应用于眼睛的pH范围内具有低的溶解度，这使得其难以在长期储存期间保持稳定且透明的水溶液，并且难以以透明眼科溶液的形式制造，因此其可以以眼科混悬剂的形式获得。此外，在市售可得的眼科混悬剂中，药物作为颗粒被分散，这引起眼睛刺激感和局部疼痛。旨在开发包含瑞巴派特的透明眼科溶液的研究继续取得进展；然而，据信目前难以开发包含瑞巴派特的水性制剂，目前开发的产品均为眼科混悬剂的形式。
国际专利公开号WO97/013515公开了含有瑞巴派特的水性混悬剂。然而，这种混悬剂在长时间放置时可以形成絮凝的混悬剂。因此，需要充分摇动混悬剂以分散絮凝的混悬剂。此外，上述混悬剂为白色的混悬剂，因此可以遮蔽视野。
国际专利公开号WO2008/050896公开了一种具有改进的混悬性的含有瑞巴派特的水性混悬剂，与上面提及的国际专利公开号WO 97/013515的水性混悬剂相比，其可以保持瑞巴派特的分散的细颗粒状态稳定，而不会使得细颗粒凝集。然而，这种混悬剂在长时间放置时也可以形成沉淀，并且其为遮蔽视野的白色混悬剂。
国际专利公开号WO2006/052018公开了一种含有结晶瑞巴派特的水性混悬剂，与上面提及的两种水性混悬剂相比，其具有改进的透明度。然而，该发明在制造期间需要昂贵的设备，如高压均化器、胶体磨、超声波装置等，制造工序非常困难且复杂，并且制造时间长，导致制造成本高。此外，当长时间放置时，其也存在形成沉淀物的问题。
国际专利公开号WO2009/154304和国际专利公开号WO2014/051163公开了透明的瑞巴派特眼科组合物。然而，这些眼科溶液具有8或更高的高pH，并且其不适用于患有角膜和结膜损伤(如干眼症)的患者。
此外，国际专利公开号WO2008/074853公开了一种组合物，其使用增粘剂和缓冲剂来维持包含瑞巴派特的水溶液的稳定性。然而，当长时间放置时，这种组合物也存在形成沉淀物的问题。
因此，需要开发一种包含瑞巴派特的药物组合物，其即使在生理学中性至弱碱性的pH范围(小于8)内也长时间保持其透明度而不伤害患有干眼症的患者的角膜和结膜，并且其具有改进的稳定性以便不被重新分散。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种包含瑞巴派特的眼科组合物，其在7至8的pH范围内是透明的。更具体地，本公开的目的是提供一种包含瑞巴派特的眼科组合物，其即使在生理学中性至弱碱性的pH范围内也长时间保持其透明度而不伤害患有干眼症的患者的角膜和结膜，并且其具有改进的稳定性以便不被重新分散。
此外，本公开的另一个目的是提供一种以简单的方式制备本公开的眼科组合物的方法，其没有任何复杂的工序。
问题的解决方案
为了实现本公开的目的，本公开提供一种包含瑞巴派特的新型眼科组合物及一种用于制备其的方法，将在下面详细描述。
包含瑞巴派特的眼科组合物
本公开的眼科组合物包含(1)瑞巴派特，(2)选自环糊精衍生物、氨基酸及其混合物的抗重结晶剂，和(3)缓冲剂。
瑞巴派特可以通过常规已知的方法直接制备或商购。
在本公开中，瑞巴派特的浓度可以为0.1至1.5w/v％，优选0.2至1.0w/v％。
本公开中使用的抗重结晶剂是一种添加剂，其防止足够透明但呈过饱和状态的溶液未能保持透明外观，而不会在长期储存期间形成任何沉淀。可以在本公开中使用的抗重结晶剂包括环糊精衍生物和/或氨基酸。
在本公开中用作抗重结晶剂的环糊精衍生物的示例包括α-、β-和γ-环糊精及其取代的衍生物，如二甲基-、羟乙基-、羟丙基-或磺丁基醚-β-环糊精。可以优选使用羟丙基β-环糊精(hydroxypropylbetadex)。此外，环糊精衍生物的浓度可以优选为1.0至10.0w/v％。
作为本公开的另一种抗重结晶剂的氨基酸可以包含选自碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、组氨酸等)和中性氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸等)中的至少一种。此外，氨基酸的浓度可以优选为0.1至5.0w/v％。
在本公开中，缓冲剂可以包含选自硼酸盐、磷酸盐、氨丁三醇及其混合物中的至少一种。可以优选使用硼酸盐作为缓冲剂。此外，缓冲剂的浓度可以优选为0.05至2.0w/v％。
此外，本公开的眼科组合物可以进一步包含选自增稠剂、增溶剂、等渗剂和pH调节剂的至少一种添加剂。
增稠剂是一种添加剂，其延长药物在临床应用期间停留在体内的时间量，并且其可以包含选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种，但不限于此。可以优选使用聚乙烯吡咯烷酮。
增溶剂是用于增加药物溶解度的添加剂，并且其可以包含选自聚氧乙烯35氢化蓖麻油、泊洛沙姆和聚山梨酯中的至少一种。
可以以一定的量加入等渗剂，所述量使眼科溶液的渗透压与泪液的渗透压相似，并且其可以包含氯化物、糖类、丙二醇和甘油。
pH调节剂是一种添加剂，其将pH调节到适合于身体(眼睛)且不伤害角膜和结膜的范围，并且其可以包含无机酸或有机酸。优选使用无机酸，如磷酸或磷酸盐。
本公开的眼科组合物可以优选具有7至8的pH，所述pH处于生理学中性至弱碱性的范围，其不伤害患有干眼症的患者的角膜和结膜。
此外，本公开的眼科组合物在上述pH范围(pH 7至8)内具有优异的透明度，即使在长时间放置后也保持其透明度，并且具有改进的稳定性以便不被重新分散。
根据本公开的一个优选的实施方案，本公开的眼科组合物为溶液制剂，而不是现有的水性混悬剂。本公开的眼科组合物已解决了由于溶解度低而难以以溶液形式制造的问题，并且同时确保了优异的透明度和稳定性。因此，本公开的眼科组合物作为对患有干眼症的患者的眼科溶液可以是非常有用的。
用于制备包含瑞巴派特的眼科组合物的方法
用于制备本公开的眼科组合物的方法包括：通过将瑞巴派特溶解在缓冲溶液中获得溶液的第一步骤(S-1)；将选自环糊精衍生物、氨基酸及其混合物的抗重结晶剂加入并溶解于第一步骤中获得的溶液中的第二步骤(S-2)；和将在第二步骤中获得的溶液通过无菌过滤器过滤的第三步骤(S-3)。
此外，第二步骤可以进一步包括，在溶解抗重结晶剂后，将选自增稠剂、增溶剂、等渗剂和pH调节剂中的至少一种添加剂加入并溶解的步骤。
具体地，通过加入缓冲剂制备合适浓度的缓冲溶液，然后在搅拌下将瑞巴派特加入并溶解在缓冲溶液中。可以根据需要加入pH调节剂，并在搅拌下将抗重结晶剂加入并溶解在透明的瑞巴派特溶液中。增稠剂、增溶剂、pH调节剂和等渗剂可以根据情况以适当的浓度加入。此外，所有这些工序都是通过简单的搅拌实现的，并使用0.22μm无菌过滤器进行过滤，以实现灭菌。
本公开的制造方法使用瑞巴派特的抗重结晶剂(如环糊精衍生物和/或氨基酸)和缓冲剂，以即使在长期储存期间也充分保持透明度，并防止形成沉淀层，并且可以通过简单的搅拌而无需使用昂贵的设备来制造包含瑞巴派特的眼科组合物。
药物组合物，和预防或治疗干眼综合症的方法
本公开提供一种药物组合物，其包含本公开的眼科组合物。
本公开还提供一种用于治疗干眼综合症的药物组合物，其包含本公开的眼科组合物。
本公开还提供一种治疗干眼综合症的方法，其包括将本公开的眼科组合物施用至患者。
本发明的有益效果
通过将抗重结晶剂与包含瑞巴派特和缓冲溶液的组合物混合来制备本公开的眼科组合物，因此即使在长期储存期间，也能够改善眼科组合物的透明度并保持其透明度，而没有已溶解的颗粒的聚集或沉淀。
此外，根据本公开，能够通过选择适合于组合物的缓冲剂并调节缓冲溶液的浓度，通过简单的搅拌而不需要复杂的制造工序(如高压均质化、超声波分散等)，来制造透明的瑞巴派特眼科溶液。此外，能够仅通过使用0.22μm无菌过滤器的过滤来去除细菌，从而降低制造成本。
具体实施方式
在下文中，为了更好地理解本公开，将在下面描述本公开的实施例和实验例，但是本公开的范围并不限制于这些实施例和实验例。
实施例1至13和比较例1至5
根据下表1和2中所示组分的组成和比例，在搅拌下将缓冲剂加入到适当体积的纯化水中。在搅拌下将瑞巴派特加入并溶解在缓冲溶液中，然后向其中加入羟丙基β-环糊精。在瑞巴派特和羟丙基β-环糊精完全溶解后，加入pH调节剂和等渗剂，以调节pH水平和渗透压。使用0.22μm无菌过滤器过滤所得的瑞巴派特溶液，以制备实施例1至13的无色透明的眼科组合物。
根据下表1和2中所示的组分的组成和比例，除了加入羟丙基β-环糊精的工序以外，通过与实施例1至13中所描述的相同的制备方法来制备比较例1至5的组合物。
[表1]根据缓冲剂和羟丙基β-环糊精的组成的组合物I
[表2]根据缓冲剂和羟丙基β-环糊精的组成的组合物II
实施例14至21
除了如下表3所示，改变氨基酸的组成和比例以外，通过与实施例1至13中所描述的相同的制备方法来制备实施例14至21的组合物。
[表3]根据氨基酸的组成和比例的组合物
实施例22至29
除了如下表4所示，改变增稠剂的比例以外，通过与实施例1至13中所描述的相同的制备方法来制备实施例22至29的组合物，所述增稠剂可以进一步加入到包含抗重结晶剂和缓冲剂的眼科组合物中。
[表4]根据增稠剂的比例的组合物
实施例30至34
除了如下表5所示，改变增溶剂的比例以外，通过与实施例1至13中所描述的相同的制备方法来制备实施例30至34的组合物，所述增溶剂可以进一步加入到包含抗重结晶剂和缓冲剂的组合物中。
[表5]根据增溶剂的比例的组合物
实验例1
为了评价存在或不存在抗重结晶剂下的透明度和稳定性，将在实施例1至13和比较例1至5中制备的组合物在室温和冷藏下储存，然后确定经时晶体沉淀的存在或不存在，并示于下表6至9中。
使用韩国药典的用于眼科溶液的不溶性颗粒物测试的测试仪，用肉眼观察组合物的透明度。
[表6]实施例1至13在室温的稳定性的评价
[表7]比较例1至5在室温的稳定性的评价
[表8]实施例1至13在冷藏下的稳定性的评价
[表9]比较例1至3在冷藏下的稳定性的评价
如表6至9所示，即使在长时间放置后，包含作为抗重结晶剂的环糊精衍生物(羟丙基β-环糊精)的实施例1至13的眼科组合物也是无色且透明的，而不包含抗重结晶剂的比较例1至5的组合物在2周后形成沉淀物。
实验例2
为了确定氨基酸作为抗重结晶剂的可用性，将在实施例14至21中制备的组合物在室温和冷藏下储存，然后通过与实验例1相同的方法确定经时晶体沉淀的存在或不存在，并示于下表10和11中。
[表10]实施例14至21在室温的稳定性的评价
[表11]实施例14至21在冷藏下的稳定性的评价
作为实验的结果，进一步包含氨基酸的实施例14至21的眼科组合物也保持了透明度(无色)，没有形成任何沉淀物。
实验例3
为了确定加入增稠剂的作用，将在实施例22至29中制备的组合物在室温和冷藏下储存，然后通过与实验例1相同的方法确定经时晶体沉淀的存在或不存在，并示于下表12和13中。
[表12]实施例22至29在室温的稳定性的评价
[表13]实施例22至29在冷藏下的稳定性的评价
作为实验的结果，观察到进一步包含增稠剂的组合物在观察期间也保持了透明度(无色)和稳定性。
实验例4
为了确定加入增溶剂的作用，将在实施例30至34中制备的组合物在室温和冷藏下储存，然后通过与实验例1相同的方法确定经时晶体沉淀的存在或不存在，并示于下表14和15中。
[表14]实施例30至34在室温的稳定性的评价
[表15]实施例30至34在冷藏下的稳定性的评价
作为实验的结果，观察到进一步包含增溶剂的组合物在观察期间也保持了透明度(无色)和稳定性。

Claims (13)

1.一种眼科组合物，其包含：
(1)瑞巴派特；
(2)选自环糊精衍生物、氨基酸及其混合物的抗重结晶剂；和
(3)缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中瑞巴派特的浓度为0.1至1.5w/v％。
3.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述环糊精衍生物为羟丙基β-环糊精。
4.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述环糊精衍生物的浓度为1.0至10.0w/v％。
5.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸及其混合物。
6.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述氨基酸的浓度为0.1至5.0w/v％。
7.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述缓冲剂选自硼酸盐、磷酸盐、氨丁三醇及其混合物。
8.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述缓冲剂的浓度为0.05至2.0w/v％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的眼科组合物，其进一步包含选自增稠剂、增溶剂、等渗剂和pH调节剂的至少一种添加剂。
10.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述眼科组合物的pH范围为7至8。
11.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中所述组合物为溶液。
12.一种用于制备眼科组合物的方法，
其中所述方法包括：
通过将瑞巴派特溶解在缓冲溶液中获得溶液的第一步骤(S-1)；
将选自环糊精衍生物、氨基酸及其混合物的抗重结晶剂加入并溶解在第一步骤中获得的溶液中的第二步骤(S-2)；和
将在第二步骤中获得的溶液通过无菌过滤器过滤的第三步骤(S-3)。
13.根据权利要求12所述的方法，其中第二步骤包括，在溶解抗重结晶剂后，将选自增稠剂、增溶剂、等渗剂和pH调节剂中的至少一种添加剂加入并溶解的步骤。
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