CN103965095A

CN103965095A - 1-r1-3-r2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN103965095A
Application number: CN201310043941.9A
Authority: CN
Inventors: 张会利; 何运强; 施成进; 卢寿福
Original assignee: Shanghai Aqbiopharma Co Ltd
Current assignee: Shanghai Aqbiopharma Co Ltd
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2013-02-04
Publication date: 2014-08-06

Abstract

本发明涉及一种式（I）所示一种1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法，其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；R₂是含C1-C9烷基，CH₂NHR₆，CH₂X，CO₂H，CO₂R₇，R₄C(O)O；X=OH,CH₂OAC,CH₂N₃；R₃是氢、C1_-C9烷基、芳基或苄基；R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；R₇是C1-C9烷基、芳基或苄基；上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；该方法包括以下反应式所示的步骤：

Description

1-R1-3-R2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法。

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow，S.;Gouverneur,V，.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.Fluorine Chem.,2006,127,992）。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104）。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,Lindsley C.W.,Shipe W.D.,Yang Z.;WO2007002361）。结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。

在哌啶环上的4-位含有单氟取代的情况下，在3-位引入氨甲基，目前文献还未有见报道，本发明是第一例合成上述化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产。尤其是中间体（X）可以通过化学方法转化为含各类官能团（如醛基，羧基，酯基等），工业上很有用途的中间体。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：

一种式（I）所示1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，

其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；

R₂是含C1-C9烷基，CH₂NHR₆，CH₂X，CO₂H，CO₂R₇，R₄C(O)O；X=OH,CH₂OAC,CH₂N₃；

R₃是氢、C1_-C9烷基、芳基或苄基；

R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；

R₇是C1-C9烷基、芳基或苄基；

上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；其特征在于，该方法包括以下反应式所示的步骤：

在本发明的一优选实施例中，当R₁是苄基或叔丁氧羰基，R₂是氨甲基，R₃是氢，该方法包括以下步骤：

(1)式(V)所示化合物在乙酸酐存在下和碱性条件下，在-20°C至50°C反应生成式(VI)所示化合物；

(2)式(VI)所示化合物在氟试剂存在下，在-50°C至50°C反应生成式(VII)所示化合物；

(3)式(VII)所示化合物在碱性条件下，在-10°C至50°C反应生成式(VIII)所示化合物；

(4)式(VIII)所示化合物在催化剂及还原剂存在下，在0°C至80°C反应生成式（IX）所示化合物；

(5)式(IX)所示化合物在二碳酸二叔丁酯和碱性试剂存在下，在-10°C至50°C反应生成式(X)所示化合物；

(6)式(X)所示化合物在甲磺酸酐和碱性试剂存在下，在0°C至50°C反应生成式(XI)所示化合物；

(7)式(XI)所示化合物在叠氮化钠和碱性试剂存在下，在0°C至120°C反应生成式(XII)所示化合物；

(8)式(XII)所示化合物在还原剂存在下，在0°C至80°C反应还原生成式(XIII)所示化合物。该方法具体反应式如下：

在一更优选实施例中，所述步骤（1）在第一溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述有机碱选自吡啶、带取代吡啶或三级胺。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述带取代吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

在一更优选实施例中，步骤（2）在第二溶剂中进行。

在一更优选实施例中，所述步骤（2）中，所述的第二溶剂选自醚类、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述氟试剂选自DAST（二乙胺基三氟化硫）、BAST（Deoxofluor，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫）、SF₄（四氟化硫）、PhSF₃、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)，XtalFluor-E（二乙胺基三氟化硫氟硼酸盐）或XtalFluor-M（Morpholinodifluorosulfinium Tetrafluoroborate,吗啉基三氟化硫氟硼酸盐）。

在一更优选实施例中，所述步骤（3）在第三溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。

在一更优选实施例中，所述步骤（3）中，所述的第三溶剂选自四氢呋喃、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述的碱性试剂选自氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。

在一更优选实施例中，所述步骤（4）在第四溶剂中进行。

在一更优选实施例中，所述步骤（4）中，所述的第四溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂；所述还原剂选自氢气；所述的催化剂选自Pd/C。

在一更优选实施例中，所述步骤（5）中，所述的碱性试剂选自有机碱：吡啶和带取代吡啶（如2,4,6-三甲基吡啶，4-N,N-二甲基-氨基吡啶等），三级胺（如三乙胺，N,N-二乙基异丙基胺，二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷等），无机碱：碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）在第五溶剂中进行。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）中，所述的第五溶剂选自醚类、二氯甲烷、甲苯或酯类溶剂；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）中，所述有机碱选自吡啶、带取代吡啶或三级胺。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）中，所述带取代吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）中，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。

在一更优选实施例中，所述步骤（6）中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

在一更优选实施例中，所述步骤（7）在第六溶剂中进行。

在一更优选实施例中，所述步骤（7）中，所述的第六溶剂选自醚类、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、二甲亚砜或酯类溶剂。

在一更优选实施例中，所述步骤（8）在第七溶剂中进行。

在一更优选实施例中，所述步骤（8）中，所述的第七溶剂选自四氢呋喃、醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂，所述还原剂选自氢气或三苯基膦；当所述还原剂选自氢气时，采用的催化剂为Pd/C或Pt/C。

本发明用N-苄基-3-羟甲基-4-羟基哌啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备1-R1-3-R2-4-氟哌啶衍生物，反应一般不需要低温，反应简单，操作方便，收率高，适宜于工业化放大生产。

具体实施方式

本发明提供了制备式(I)所示化合物。在此描述本发明的化合物的制备过程。

贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“有机合成中的保护基团”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。“Comprehensive Organic Transformations–A Guide toFunctional Group Preparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。

除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。

除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16°C到25°C之间的温度。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

实施例1:制备（N-苄基-4-羟基哌啶-3-甲基）乙酸酯（VI）

N-苄基-3-羟甲基-4-羟基哌啶（V）（207g，0.937mol，1.0eq)溶于2升干燥的二氯甲烷中，随后加入三乙胺（189.2g，1.873mol，2eq)，氮气保护下冷却至-10℃，在此温度下缓慢滴加入乙酸酐（66.9g，0.656mol，0.7eq）溶于100毫升二氯甲烷的溶液，在1小时内滴完后保持-10℃反应一小时，随后反应液倒入1升的冰水中，分液，水层用二氯甲烷（400ml*2）萃取，混合有机层，并用500毫升饱和食盐水洗涤后用硫酸钠干燥，过滤浓缩干得粗产物（N-苄基-4-羟基哌啶-3-甲基）乙酸酯（VI）油状物142g，收率57%。

式（VI）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.35～7.25(m,5H),4.38～4.27(m,1H);4.15～3.67(m,2H);3.55～3.45(m,2H);2.92～2.80(m,1H);2.65～2.43(m,2H);2.34～2.22(m,2H);2.04～2.06(s,3H);1.93～1.87(m,1H);1.82～1.75(m,1H)。

MS-ESI:理论值（M）：263;实际值：264（M+H+）。

实施例2:制备（N-苄基-4-氟哌啶-3-甲基）乙酸酯（VII）

（N-苄基-4-羟基哌啶-3-甲基）乙酸酯（VI）（70g，0.266mol，1.0eq）在氮气保护下冷却至-10℃，缓慢滴加入二乙胺基三氟化硫（85.7g，0.532mol，2eq），滴完后反应液自然升温至室温，室温下搅拌15小时，随后反应液缓慢倒入500毫升的-20℃碳酸钾饱和溶液中，混合液用乙酸乙酯（250ml*3）萃取，合并有机层后用饱和食盐水（300ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析（石油醚/乙酸乙酯=4/1到二氯甲烷/甲醇=10/1）得到无色油状物（N-苄基-4-氟哌啶-3-甲基）乙酸酯（VII）21g，产率30%。

式（VII）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=7.35~7.25(m,5H),4.55~4.28(m,1H),4.26~4.18(m,1H),4.15~4.06(m,1H),3.6~3.4(m,2H),2.9~2.75(br,2H),2.26~2.1(m,2H),2.1~1.96(m,5H),1.9~1.8(m,1H);

MS-ESI:理论值（M）：265;实际值：266（M+H+）。

实施例3:制备N-苄基-4-氟-3-羟甲基哌啶（VIII）

（N-苄基-4-氟哌啶-3-甲基）乙酸酯（VII）（18g，68mmol，1.0eq）溶于100毫升的四氢呋喃中，随后混合液中加入100毫升水，氢氧化锂（7.1g，0.17mol，2.5eq），室温下搅拌15小时，反应液减压去除四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯（150ml*3）萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到淡黄色油状物N-苄基-4-氟-3-羟甲基哌啶（VIII）13.9g产物，产率90%，直接作为下一步原料。

实施例4:制备N-叔丁氧羰基-4-氟-3-羟甲基哌啶（X）

N-苄基-4-氟-3-羟甲基哌啶（VIII）（13g，58mmol，1.0eq）溶于400毫升甲醇中，接着加入20毫升3摩尔的盐酸，1.3g钯碳，加热至40℃，在一大气压氢气压力下反应15小时，反应液降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节PH值至9，随后分批加入二碳酸二叔丁酯（14g，64mmol，1.1eq），室温下反应2小时，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩掉甲醇，残余物中加入50毫升水，用乙酸乙酯（100ml*3）萃取，有机层合并，用饱和食盐水（100ml）洗涤后干燥浓缩得到N-叔丁氧羰基-4-氟-3-羟甲基哌啶（X）13.5g，产率90%。

式（X）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=4.75～4.50(m,1H),3.95～3.55(br,4H),3.31～3.02(br,2H),2.15～1.82(br,2H),1.78～1.66(m,1H),1.46(s,9H);

MS-ESI:理论值（M）：233;理论值（M）：256（M+Na+）。

实施例5:制备N-叔丁氧羰基-4-氟-3-甲磺酰甲基哌啶（XI）

N-叔丁氧羰基-4-氟-3-羟甲基哌啶（X）（12g，51.5mmol，1.0eq）原料溶于200毫升二氯甲烷中，加入三乙胺（10.4g，103mmol，2eq），氮气保护下冷却至5℃，随后缓慢加入甲基磺酸酐（13.4g，77mmol，1.5eq），加完后反应液升温至室温搅拌过夜，加入50毫升冰水淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷（100ml*2）萃取，合并有机层后用饱和食盐水（100ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到N-叔丁氧羰基-4-氟-3-甲磺酰甲基哌啶（XI）14g，产率88%。

式（XI）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=4.64~4.46(m,1H),4.27(d,2H),4.12~3.80(br,2H),3.01(s,3H),3.01~2.85(m,2H),2.11~1.95(m,2H),1.72~1.63(m,1H),1.42(s,9H);

MS-ESI:理论值（M）：311;理论值（M）：334（M+Na+）。

实施例6:制备N-叔丁氧羰基-4-氟-3-叠氮甲基哌啶（XII）

N-叔丁氧羰基-4-氟-3-甲磺酰甲基哌啶（XI）（14g，45mmol，1.0eq）溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠（5.9g，90mmol,2eq），反应液混合物加热至70℃反应3小时，反应液降温至室温，加入100毫升水淬灭反应，用石油醚（150ml*3）萃取，有机层合并后用饱和食盐水（100ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得N-叔丁氧羰基-4-氟-3-叠氮甲基哌啶（XII）10g，产率86%。

式（XII）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=4.60~4.36(m,1H),3.94~3.88(m,2H),3.49~3.37(m,2H),2.97~2.82(m,2H),2.04~1.85(m,2H),1.73~1.62(m,1H),1.43(s,9H);

MS-ESI:理论值（M）：258;理论值（M）：281（M+Na+）。

实施例7:制备N-叔丁氧羰基-4-氟-3-氨甲基哌啶（XIII）

N-叔丁氧羰基-4-氟-3-叠氮甲基哌啶（XII）（10g，39mmol，1.0eq）溶于150毫升四氢呋喃中，缓慢分批加入三苯基膦（13.7g，50.4mmol，1.3eq），水（0.91g，50.4mol，1.3eq），反应混合物在30℃下搅拌15小时，反应液浓缩，残余物柱层析（二氯甲烷/甲醇=10/1）得到浅黄色油状物N-叔丁氧羰基-4-氟-3-氨甲基哌啶（XIII）7.5g，产率83%。

式（XIII）所示化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=4.60~4.32(m,1H),3.88~3.66(br,2H),3.12~3.00(br,1H),2.96~2.76(br,2H),2.66~2.56(m,1H),2.28(s,2H),2.01~1.58(br,3H),1.39(s,9H);

MS-ESI:理论值（M）：232;理论值（M）：233（M+H+）。

Claims

1.一种式（I）所示1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，

R₃是氢、C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；

R₇是C1-C9烷基、芳基或苄基；

2.如权利要求1所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，当R₁是苄基或叔丁氧羰基，R₂是氨甲基，R₃是氢，该方法包括以下步骤：

(8)式(XII)所示化合物在还原剂存在下，在0°C至80°C反应还原生成式(XIII)所示化合物；

该方法具体反应式如下：

3.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）在第一溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。

4.如权利要求3所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。

5.如权利要求4所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。

6.如权利要求5所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-(N,N-二甲基氨基吡啶。

7.如权利要求5所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。

8.如权利要求4所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾。

9.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）在第二溶剂中进行。

10.如权利要求9所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述的第二溶剂选自醚类、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述氟试剂选自DAST、BAST、SF₄、PhSF₃、FLUOLEAD、XtalFluor-E或XtalFluor-M。

11.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）在第三溶剂中进行；所述碱性条件是由添加的碱性试剂得到的。

12.如权利要求11所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述的第三溶剂选自四氢呋喃、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚；所述的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂或氢氧化钡。

13.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）在第四溶剂中进行。

14.如权利要求13所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述的第四溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂；所述还原剂选自氢气；所述的催化剂选自Pd/C。

15.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述的碱性试剂选自有机碱或无机碱。

16.如权利要求15所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。

17.如权利要求16所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。

18.如权利要求16所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。

19.如权利要求15所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

20.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）在第五溶剂中进行。

21.如权利要求12所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述的第五溶剂选自醚类、二氯甲烷、甲苯或酯类溶剂；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。

22.如权利要求21所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。

23.如权利要求22所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述带取代基吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。

24.如权利要求22所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。

25.如权利要求21所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

26.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（7）在第六溶剂中进行。

27.如权利要求26所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（7）中，所述的第六溶剂选自醚类、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、二甲亚砜或酯类溶剂。

28.如权利要求2所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）在第七溶剂中进行。

29.如权利要求28所述的1-R₁-3-R₂-4-氟哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）中，所述的第七溶剂选自四氢呋喃、醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂，所述还原剂选自氢气或三苯基膦；当所述还原剂选自氢气时，采用的催化剂为Pd/C或Pt/C。