CN108117565B - 一种固相合成头孢噻肟的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于化学制药领域，提供了一种固相合成法制备头孢噻肟的方法，包括原料7‑ACA与固相的桥接，固相合成和产物与固相的脱离反应。本发明头孢噻肟的制备方法，避免了反应过程中的后处理，提纯，干燥等步骤，大大简化反应操作，降低了反应过程中的杂质，提高了生产效益和产品质量。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，尤其涉及一种头孢噻肟的制备方法。
背景技术
头孢噻肟，化学名为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式为：
头孢噻肟是第三代头孢菌素，临床上广泛应用于治疗敏感细菌引起的败血症，化脓性脑膜炎以及呼吸道，泌尿道，胆道，骨和关节，皮肤和软组织，腹腔，消化道，五官，生殖器等部位的感染。
在现有文献中，头孢噻肟制备工艺分两步操作，7-ACA和AE-活性酯在二氯甲烷中在胺类化合物作用下进行反应，然后加入盐酸酸化，再降温析晶获取头孢噻肟；第二步将头孢噻肟成盐。两步工艺操作结晶情况不好，影响产品质量，溶媒使用量大，污染严重，成产成本高，产品收率低。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种固相合成头孢噻肟的方法，解 决现有技术中头孢噻肟制备过程中总收率偏低，纯度偏低，操作繁琐的技术问题。
本发明提供的一种固相合成头孢噻肟的制备方法：其特征在于：以7-ACA为原料，与固相载体桥接，经过酰化反应，最后与固相脱离制得头孢噻肟。
具体的反应方程式如下所示：
本发明提供的一种固相合成头孢噻肟的制备方法，包括如下步骤：
在釉玻璃柱中，将7-ACA与氯甲基树脂在有机溶剂中反应，使其充分与固相载体桥连，反应结束后用N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂，直接进行下一步反应。所述有机溶剂选自二氯甲烷，DMF或DMSO中的一种或一种以上。
在釉玻璃柱中，在柱中加入有机溶剂-有机碱溶液，氮气保护下搅拌降温，在室温下加入3当量的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯(AE-活性酯)，反应6h。反应结束后在N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂。所述有机溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，所述有机碱三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉中的一种。
将树脂转移至反应瓶中，加入有机溶剂和酸的混合溶液(溶剂体积比5:1)中，室温搅拌2h后，反应混合物冷却到-20℃，搅拌下加入催化量的另一种酸，反应2h后升至室温继续搅拌6h，过滤，真空除去有机溶剂。将所得固体溶于有机溶液中，用钠盐水溶液提取，所得水层用乙酸乙酯洗涤，然后用活性氧化铝柱色谱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱流出液。向洗脱液中加入丙酮，降温至15℃，养晶，过滤，洗涤，干燥。得到头孢噻肟晶体。所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或一种以上。所述酸选自三氟乙酸，HF，有机磺酸或含硅试剂中的一种或一种以上。所述钠盐为乙酸钠。
本发明的作用和效果：
本发明固相合成头孢噻肟的制备方法，通过省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序。反应总收率在90％以上，纯度在99.5％以上。提高了反应总收率，使得产物纯度提高，提高了生产效益。
具体实施方式
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限于本发明。
实施例一：7-ACA与固相载体的桥连
在釉玻璃柱中，将25g 7-ACA与氯甲基树脂在100ml DMF中反应，使其充分与固相载体桥连，反应结束后用N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂，直接进行下一步反应。
实施例二：制备固相桥接的头孢噻肟
在釉玻璃柱中，然后在柱中加入二氯甲烷(75ml)-三乙胺(8g)溶液，氮气保护下搅拌，在室温下加入25g 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯，反应6h。反应结束后在N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂。
实施例三：头孢噻肟与固相脱离反应
将树脂转移至反应瓶中，加入100ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸溶液中，室温搅拌2h后，反应混合物冷却到-20℃，搅拌下加入5ml三氟甲磺酸，反应2h后升至室温继续搅拌6h，过滤，真空除去有机溶剂。将所得固体溶于100ml四氢呋喃和乙酸乙酯溶液中，用乙酸钠水溶液提取，所得水层用乙酸乙酯洗涤，然后用活性氧化铝柱色谱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱流出液。向洗脱液中加入丙酮，降温至15℃，养晶1h，继续滴缓慢滴加丙酮溶液，降温至0℃搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥。得到头孢噻肟晶体。反应总收率为93％，纯度为99.6％。
Claims (5)
1.一种固相合成头孢噻肟的制备方法，其特征在于：以7-ACA为原料，与固相载体桥接，经过酰化反应，最后与固相脱离制得头孢噻肟；
具体反应方程式如下所示：
所述的固相载体选自聚苯乙烯-苯二乙烯交联树脂、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂，
其中，根据所导入反应基团的不同，这些树脂包括氯甲基树脂、羧基树脂、氨基树脂或酰肼型树脂；
具体工艺步骤如下所示：
步骤一、在釉玻璃柱中，将7-ACA与氯甲基树脂在有机溶剂中反应，使其充分与固相载体桥连，反应结束后用N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂，直接进行下一步反应；
步骤二、在釉玻璃柱中，在柱中加入有机溶剂-有机碱溶液，氮气保护下搅拌降温，在室温下加入3当量的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯，反应6h，反应结束后在N2流除去溶剂，用二氯甲烷和吡啶洗涤树脂；
步骤三、将树脂转移至反应瓶中，加入有机溶剂，以及酸和/或含硅试剂的混合溶液中，其溶剂体积比为5:1，室温搅拌2h后，反应混合物冷却到-20℃，搅拌下加入催化量的另一种酸，反应2h后升至室温继续搅拌6h，过滤，真空除去有机溶剂，将所得固体溶于有机溶液中，用钠盐水溶液提取，所得水层用乙酸乙酯洗涤，然后用活性氧化铝柱色谱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱流出液，向洗脱液中加入丙酮，降温至15℃，养晶，过滤，洗涤，干燥， 得到头孢噻肟晶体。
2.如权利要求1所述的一种固相合成头孢噻肟的制备方法，其特征在于：
在步骤一中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，DMF或DMSO中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种固相合成头孢噻肟的制备方法，其特征在于：
在步骤二中，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，所述有机碱三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉中的一种。
4.如权利要求1所述的一种固相合成头孢噻肟的制备方法，其特征在于：
在步骤三中，所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种；
所述酸选自三氟乙酸，HF，有机磺酸中的一种或几种；
所述钠盐为乙酸钠。
5.如权利要求书1所述的头孢噻肟的制备方法，其特征在于：
所述的与固相载体脱离的所采用的脱保护基***包括:三氟乙酸，HF，有机磺酸TFMSA，有机磺酸MSA，含硅试剂TMSBr和含硅试剂TMSOTf。
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| Title |
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| "Microwave Induced Synthesis and Antibacterial Activity of Cephalosporin Derivatives Using Solid Support";Mazaahir Kidwai et al.;《Bioorganic Chemistry》;20011224;第29卷;第380-386页 * |
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