JPS63500455A - セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 発　明　の　背　景 発明の分野 本発明は対応する鉱酸塩からアミノ酸のアルカリ金属塩を製造する新規な方法に 関する。さらに詳しくは、本発明はセファロスポリン抗生物質の新規な固相アル カリ金属塩および対応するハロゲン化水素酸塩から実質的に不純物が無いセファ ロスポリンアルカリ金属塩を製造する方法に関する。

情報の開示 式１のセファロスポリン抗生物ｆｔ、（７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ ル−２−メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（：２−（フラニルカルボニル チオメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト −２−エン−１−カルボン酸とも命名される）７−［２−（２−アミノ−１，３ −チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド）−３−４（フ ルー２−イルカルボニル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸、その カルボン酸基のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアミン塩、およびそ の容易に加水分解され得るエステル基がラビューら（Ｌａｂｅｅｕｗ　ｅｔ　ａ ｌ、）　、米国特許第４４６４３６７号に記載され特許請求されている。この式 ■のセファロスポリン遊離酸化合物は属名セフテイオフルにより知られている。

これらの特許された遊離酸およびカチオン性金属塩およびアミン塩ならびにこの セファロスポリン抗生物質のエステル形はいくぶん化学的に不安定であり、精製 するのが困難であってそれらを含有する製剤処方を製造するにおいて扱うのによ り望ましくないアモルファス状の化合物として得られる。

セファロスポリン酸のその対応するナトリウム塩への変換方法は公知である。米 国特許第４２２４３７１号には水性アルコール中でセホタキシムと酢酸ナトリウ ムを混合することよりの結晶状ナトリウム塩の製造および結晶化が記載されてい る。米国特許第３８４０５３５号はセファロスポリンのナトリウム塩を製造する ための２−エチルへ牛すン酸ナトリウムの使用を開示している。

セフテイオフルの結晶状ハロゲン化水素酸塩は１９８６年５月７日に公開（公開 番号０１８０３７２）されたヨーロッパ特許出願８５３０７４１７．７号に記載 されている。

ポリビニルピリジンのセファロスポリン環開裂中の塩化水素スカベンジャーとし ての使用は米国特許第４２８９６９５号（１９８１）に記載されている。

レイリ・タール・アンド・ケミカル・コーポレイション（Ｒｅ１ｌｌｙ　Ｔａｒ 　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）　、インディアナポ リス、インディアナ州によって出版された「ピリジン・ファンクショナリテイ・ イン・ポリマー・フオーム（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ　 ｉｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｆｏｒｍ　）　Ｊと題された小冊子にはポリビニルピリ ジンの誘導体の酸スカベンジヤーとしての使用が記載されている。

発　明　の　要　約 本発明は対応する鉱酸塩からアミノ酸のアルカリ金属塩を製造する方法に関する 。本発明の好ましい方法は対応するハロゲン化水素酸塩からセファロスポリン抗 生物質のアルカリ金属塩を製造するものである。

本発明は、特に： 複屈折を示すラス状および棒状の粒子によって特徴づけられる、Ｍがナトリウム 、カリウムおよびリチウムより成る群から選トされる固相の式■のセファロスポ リン化合物； （ａｌ塩基性樹脂でそれを処理することにより水性有機溶媒中でアミノ酸の鉱酸 塩を中和し； （ｂｌ工程（ａ）で調製した溶液を濾過して塩基性樹脂を除去し； （ｃ）工程ｔｂ＋で得たテ液をアルカリ土類金属の塩基で処理することを特徴と するアミノ酸のアルカリ金属塩を製造する方法；および塩をポリビニルピリジン で処理することを特徴とするセファロスポリンまたはペニシリン酸塩を中和する 方法を提供するものである。

本発明の方法において用いる「アミノ酸」なる語はＲが脂肪族基、その誘導体、 またはセファロスポリンおよびペニシリン中に含有されるものの如きより複雑な 基である式ＮＨ２−Ｒ−Ｃｏｏｌ　の化合物をいう。従って、天然に生じる並び に合成されたアミノ酸は本定義中に包含される。かかる化合物はよく知れており 、例えばセファロスポリン、ペニシリン、アラニン、グリシン、およびα−フェ ニルグリシンと、当業者にとっては容易に入手可能である。

本発明において用いる「セファロスポリン」なる語はセファロスポリウム（Ｃｅ ｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ　）株から単離された二環のモノカルボン酸またはそ の誘導体であり、抗生物質として有用である。本発明で用いる「セファロスポリ ン」なる語はその互変異性体並びに該セファロスポリンとその互変異性体の混合 物を包含すると理解される。本発明で用いる好ましいセファロスポリンはセファ ロスポリン核の７位に結合した基にアミノ基を有するものおよび特にハロゲン化 水素酸塩を形成できるものを包含する。ここに参照のために挙げる米国特許第４ ４７８７４９号は７−アミノセファロスポラン酸およびその誘導体の７位をアシ ル化するのに用いる基の詳細な記載を提供している。またここに参照のために挙 げる［ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・ベーターラクタム・アンテ ィバイオティックス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ− Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　）　Ｊ　、第３巻、アール・ビイ・モ リンおよびエム・ゴルハム（Ｒ，Ｂ、　Ｍｏｒｉｎ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｇｏｒｈａ ｍ　）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）、ニュー ヨーク州、１９８２は７−アミノセファロスポラン酸およびその誘導体の７位を アシル化するのに好ましい基の一覧表を提供している。

本発明の方法において有用なセファロスポリンの例はセホタキシムセファロスボ リンおよびセフテイオフルセファロスポリンを包含する。

セファロスポリンハロゲン化水素酸塩をそのアルカリ金属塩に変換する方法は多 くの困難を提出している。

もしハロゲン化水素酸塩を塩基、例えばエチルヘキサン酸ナトリウムで直接処理 すると、単離されたナトリウム塩は許容されないほど高濃度の塩化ナトリウムを 含有するであろう。別法として、セファロスポリンハロゲン化水素酸塩を中和し 、中和された塩を単離し、それを洗浄して無機塩（例えば、塩化ナトリウム）を 除去し、それをそのナトリウム塩に変換し、次いでナトリウム塩を単離できるで あろう。しかしながら、単離し次いで洗浄することによる無機塩の除去は泥状ケ ーキの乏しい濾過特性のため遅々としたものである。

加えて、単離されたケーキを後のプロセス用の反応容器に移す場合に操作者は汚 れた固体にさらされるに違いなく、それによりかなり健康を損う危険が生じる。

本発明の方法によるセファロスポリンハロゲン化水素酸塩のそのアルカリ土類金 属塩への変換によりこれらの問題の多くが克服される。本発明の新規な方法によ ると、塩基性樹脂、例えばポリビニルピリジンの使用により、中間体の中和され た塩を単離する必要性がなくなり、かつ操作者に対するセファロスポリンの暴露 の危険が低減下される。ポリビニルピリジンでのハロゲン化水素酸塩の処理およ び濾過により実質的に無機塩が無いセファロスポリンの溶液が生成する。ひき続 く塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム または２−エチルへキサン酸ナトリウム）でのセファロスポリン溶液の直接処理 により所望のナトリウム塩が生成する。ナトリウム塩基またはリチウム塩基の使 用で対応するアルカリ塩が生成する。

本発明の方法では、塩基性残基を有するイオン交換樹脂を用いることができる。

弱塩基性残基を有するイオン交換樹脂、例えばダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　 ＭＷＡ−１、ドウオライド（Ｄｕｏｌｉｔｅ）Ｃ−４６４およびドウオライド（ Ｄｕｏｌｉｔｅ　）　Ａ　−３４０、Ｃ−４３３がより好ましい。

本発明の方法では、塩基性樹脂としてポリビニルピリジンの使用が最も好ましい 。ポリビニルピリジンはそれを他の塩基性樹脂よりも好ましいものとするいくつ かの特性：浸透圧ショックに対する安定性、容易なリサイクル性、高負荷容量お よびセファロスポリンに対する親和性のかなり、の欠如性を有する。本発明の方 法ニヨリ、ポリビニルピリジンを効果的に用いてアミノ酸の鉱酸（例えば、硫酸 、リン酸、過塩素酸）塩を中和し、濾過後無機塩が実質的に無い溶液を得ること ができる。

本発明の方法により、ナトリウム塩の形成に塩基として２−エチルヘキサン酸ナ トリウムを使用するのが好ましい。エチルヘキサン酸ナトリウムは有機溶媒に可 溶であって過剰量の試薬を用いることができるので、酢酸ナトリワムより優るも のである。

得られたアルカリ金属塩は適当な方法（例えば、溶媒除去または沈殿）によって 単離できる。単離されたアルカリ金属塩は実質的に外来の無機塩が無い。

本発明の方法では、化学的安定性、溶解性、単離特性、および／または生成物純 度の理由で、ある種の溶媒系がある種のセファロスポリンに対して好ましい。

セファロスポリンセフテイオフルのナトリウム塩には水性テトラヒドロフランの 使用が好ましい。水性テトラヒドロフランからのナトリウム塩の優れた沈殿、単 離、および純度がそれを好ましい溶媒としている。水に対して少くともいくらか の収容力を有する他の有機溶媒、例えばアセトン／水または酢酸エチル／水も用 いることができる。

本発明はまたセフテイオフルセファロスポリンノ新規な固相アルカリ金属塩を提 供するものである。水性テトラヒドロフランから単離されたセフティオフルナト リウム塩は複屈折を示すラス状および棒状の粒子によって特徴づけられる独特の 固相である。ｎ〜１．６２４およびｎ：１．６６０である屈折率の如き特徴的な 特性を有するものの、Ｘ線回折法によって調べると、該粒子は回折パターンは示 さない。セフティオフルナトリウム塩について観察された実質的に改良された沈 殿および濾過特性はこの独特な相の特性に帰すものである。

とりわけ、他の溶媒系にも共通する沈殿に際しての生成物のオイリングの発生は 水性テトラヒドロフランを用いると減少する。さらに、Ｅ過ケーキは圧縮性が低 り、濾過速度は他の溶媒について経験した濾過速度を超えるものである。

セファロスポリン塩を単離するための水性テトラヒドロフランの使用は、いくつ かの場合−】）アルカリ金属塩が水性テトラヒドロフランに溶解でき、次いで乾 燥テトラヒドロフランの制御された添加により沈殿できる；２）制御された方法 でアルカリ金属塩溶液が直接に乾燥テトラヒドロフランに添加できる；または３ ）セファロスポリンの水性テトラヒドロ７ラン溶液が適当な塩基の乾燥テトラヒ ドロフラン溶液に添加できる場合のいずれか１つにおいて生じるであろう。全て の場合において、準結晶性アルカリ金属塩が容易に単離され得る形態で形成され る。

乾燥有機溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）でのナトリウム塩の処理に より、乾燥して溶媒の無い固体が生成する。前記した独特な相はかかる処理によ って破壊され、複屈折を示さないアモルファス状粒子のみが残る。他の乾燥有機 溶媒はイソプロピルアルコールおよび酢酸エチルを包含する。アセトンが最も好 ましい溶媒である。

セフテイオフルセファロスポリンハロゲン化水、１２塩のそのアルカリ塩への変 換について本発明の好ましい方法は溶媒としての水性テトラヒドロフランと共に ポリビニルピリジンを用いて中和したセファロスポリン溶液を得るものである。

アルカリ塩の単離について本発明の好ましい方法は濾過後、中和したセファロス ポリン溶液を２−エチルヘキサン酸ナトリウムの乾燥テトラヒドロフラン溶液に 加え、続いて濾過し、乾燥アセトンで洗浄し、次いで２０〜２５℃において窒素 で乾燥するものである。得られた生成物は実質的に無機の副生成物および溶媒が 無いものである。

ここに参照のために挙げる、１９８６年５月７日に公開されたヨーロッパ特許出 願８５３０７４１７．７号は本発明の方法で用いるセフテイオフルセファロスポ リンハロゲン化水素酸塩を製造する方法を開示している。以下の調製例１は７− アミノ前駆体、３−セフェム−４−カルボン酸核化合物の調製について現在公知 の最良の方法を記載するものである。

本明細書における式■および■の化合物は貴重な唾乳動物における細菌感染を治 療する医薬用量形態にて活性抗生物質薬剤化合物として有用である。

以下の詳細な調製例および実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

調製例１．（３−チオフロイル−７−アミツセフアロスボラン酸） 工程Ａ、（ナトリウムチオフロエート）硫化ナトリウム９水塩６０．０（Ｓ７（ ０，２５０モル、１．３ｇ当量）を水５０８ｍ１２に、溶解り−る。真空をかけ 、次いで窒素を放出することにより溶液を脱気する。８５％リン酸を加えること により溶液のｐＨをｐＨ１０に調整する。

酢酸エチル１７ｍｆｆを加える。２５％水酸化ナトリウム溶液を加えるＣとによ って溶液のｐＨをｐＨ９，０〜９，５に維持しながら塩化フロイル２２．０ｍＫ 、（比重−１，３２４，２９，１ｇ、０．２２３モル、１．２４当量）を滴下す る。塩化７０イルを酢酸エチル３　ｍＱですすいで入れる。合計滴下時間は約３ ０分であり、最終温度は２８〜３０℃である。反応が完了すると、８５％リン酸 を加えることによってｐＨをｐＨ５，０に調整し、真空にひいて残存する硫化水 素を除去する。１０分後、窒素で真空を開放する。硫化水素を全て除去したら、 溶液を６０℃まで加熱し、２５％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐ Ｈを６．４に調整する。

工程Ｂ。

工程Ａで調製したナトリウムチオフロエート溶液に微粉砕したまたは粉末化した ７−アミノ−セファロスポラン酸４９、Ｏｇ（０，１８０モル、１．００当量） および酢酸エチル２０ｍ１！を加える。ｐＨを６．４±０．２に維持しながら６ ５℃においてスラリーを４時間撹拌する。次いで８５悌リン酸を加えることによ ってスラリーのｐＨを５．０に調整し、濾過する。フラスコを６５℃の水１００ ｍ１！でＶすぎ、ケーキを６０℃の水１００　ｍＱで３回洗浄する。アセトン１ ００　ｍＱ、で３回、ヘプタン１００ｍＱ、で】回すすぐことによって生成物を 乾燥し、フィルター上にて窒素で引いて乾燥する。真空下、３０℃にで１８時間 最終乾燥を行うことにより細かい砂の特性を持つ、非常に薄く着色した粉末状の 灰色固体を得る。

調製例２．　＜ポリビニルピリジン（ＰＶＰ）の活性化）ＰＶＰをスラＩＪ　− 化し、１：３濃水性塩酸で洗浄する。

次いでそれを水ですすき、過剰の１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。それ を水ですすぎ、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄する。それを風乾し 、次いでロータリエバポレーター中で乾燥する。

実施例１ 工程Ａ、（セファロスポリンハロゲン化水素酸塩の遊離塩基への変換） セファロスポリンのｍ酸塩２ｏｌ！　（０，０３５７モル）およびＰＶＰ　６． ０　／　（０，０４８当量）（調製例２参照）を７％水性ＴＨＦ２００ｄ中、２ ５℃にて３０分間でスラリー化する。濾過により塩化ポリビニルピリジニウムと 残存するＰＶＰ　を除去する。３％水性ＴＨＦ　の３０ｍ９３回分で固体をすす ぐ。次の工程用にｒ液（容量：約３００ｄ）を保存する。

工程Ｂ、（遊離塩基のナトリウム塩への変換）別の容器においてＴＨＦ２０ｄ中 で５０％水酸化ナトリウム溶液４．０　ｇ（０，０５０モル）と２−エチルへ＋ サン酸７．４７　ｇ（０，０５１８モル）を混合する。混合物を３０分間撹拌し 、次いで工程Ａからの撹拌溶液に加える。

工程Ｃ，（ナトリウム塩の沈殿） 工程Ｂからの溶液を２５℃で２０分間にわたってＴＨＦ　１２００　ｍＱにゆっ くり加える。得られた溶液を５℃まで冷却し、沢過によって塩を単離する。ｐ過 ケーキをアセトン５０ｍ１！２回分で洗浄し、次いでアセトン５０＋ｎＱ中に３ ０分間浸す。窒素を吹き付けて固体を乾燥し、最後に真空オーブン中で４０℃に て乾燥する。

収量は１７．３６．９’である。

ナトリウム塩の物理的特性は以下のさおりである：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク トル分析はｄ６−ＤＭＳＯｏ、　５　ｍＱに溶解したセファロスポリンナトリウ ム塩の試料１００Ｍ９について行った。該スペクトルはＥＭ−９００で９０ＭＨ ｚ　にて記録した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　５．５０．４．８３．４，２１．１．６ ５．０．８６．２．４９．３．Ｏ８，７，０３，１，３１，４，２１および４． ８３１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６２．３．１０９．２．１４２．４ ．１４９．０．１６８．６．５８，０．５７，３．１６２．９．１３３．０．１ １６．１．２６．４．３２．３５．１Ｂ０．２．１４９．８．１１６．５．１１ ２．８．１４７．８，１６４．７および６１．８ナトリウム塩のＴＨＦ／水混合 物中の溶解度を調へた。

セファロスポリンの秤量試料と容量を測定した溶媒を混合し、２５℃にて４時間 撹拌した。（０，４５μフイルターを通して濾過した）上澄み試料を希釈し、高 速液体クロマトグラフィーで分析した。

溶解度（＃／ｍ１２）　：　＜　０．５０　（０％水）、０．５２（０，５哄） 、０．９２　（１，０多）、４．２　（３，０％）、２１　（５，０悌）、４９ （７，０哄）、および＞１００（１０，０嘱）。

本発明の方法により調製し、水性テトラヒドロフランから単離したナトリウム塩 結晶は恐らく二次元結晶である。と言うのは、偏光顕微鏡下で良好な複屈折を示 したが粉末Ｘ線回折法では散漫なパターンを示したからである。

実施例２　（セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のそのナトリウム塩゛〜の変 換） 工程Ａ、適当に調製した、適当な大きさの反応容器に： セファロスポリン塩酸塩８．６２にり （調製例２における如くに活性化した）　ＰＶＰ　４．３１　ｋＱＴＨＦ　７２ ．８　ｋＱ 水４．３１リットル を加える。得られた溶液を４時間撹拌する。

工程Ｂ、別の大きな反応容器中で： ＴＨＦ１０Ｂｋｇ ２−エチルヘキサン酸３．４４ｋＱ ５０哄水酸化ナトリウム溶液１．８４ｋＱを合する。得られた溶成を１５分間撹 拌し、ｐＨをチェックする。ｐＨが中性になるまで再び溶液を撹拌する。

工程Ｃ１工程Ａからの溶液をラインフィルターを通してエチルへキサン酸ナトリ ウムを含有する容器に移す。それを１５分間撹拌する。生成物を濾過し、固体を 乾燥アセトン６８．１　ｋＱで洗浄する。フィルターケーキを窒素で乾燥する。

収量はセファロスポリンナトリウム塩６．８　ｋｑである。

式シート 国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔ○　Ｍ＝’、Ｅ　工ＮＴＥヨ）：ＡＴＩＯＮＡＬ　ＳＥ、”＋Ｒ ＣＥ　ＲＥＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　Ａ？ＰＬＸＣ入τＩＯ Ｎ　Ｎｏ、　ＰＣτ、／’ＵＳ　８６１０ユ６３５　（ＳＡ　１４２２９）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．複屈折を示すラス状および棒状の粒子により特徴づけられる式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｍはナトリウム、カリウムお よびリチウムより成る群から選択される〕 で示される固相セファロスポリン化合物。
2. ２．Ｍがナトリウムであり、ｎ■１．６２４およびｎ■１．６６０の屈折率を有 するセフテイオフルのナトリウム塩である前記第１項の化合物。
3. ３．（ａ）塩基性樹脂でそれを処理することにより水性有機溶媒中でアミノ酸の 鉱酸塩を中和し；（ｂ）工程（ａ）で調製した溶液をろ過して塩基性樹脂を除去 し；次いで （ｃ）工程（ｂ）で得られたろ液をアルカリ土類金属の塩基で処理することを特 徴とするアミノ酸のアルカリ金属塩の製造方法。
4. ４．該鉱酸塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨゥ化水素酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩 、硫酸塩およびフッ化ホウ素酸塩より成る群から選択される前記第３項の方法。
5. ５．該塩基性樹脂がポリビニルピリジンである前記第４項の方法。
6. ６．該アミノ酸がセファロスポリンである前記第５項の方法。
7. ７．該セファロスポリンのアルカリ金属塩が式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等が あります▼ＩＩＩを有し、該セファロスポリンの鉱酸塩が式ＩＩ：▲数式、化学 式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムよ り成る群から選択される；およびＸは塩素および臭素より成る群から選択される 〕 を有する前記第６項の方法。
8. ８．該水性有機溶媒が水性テトラヒドロフランであって該塩基が２−エチルヘキ サン酸ナトリウムである前記第７項の方法。
9. ９．さらに、水性有機溶媒からの沈殿により式ＩＩＩの化合物を単離する工程（ ｄ）より成る前記第８項の方法。
10. １０．該水性有機溶媒が水性テトラヒドロフランである前記第９項の方法。
11. １１．ポリビニルピリジンで塩を処理することを特徴とするセファロスポリンま たはペニシリン酸塩を中和する方法。