CN108117549A - 一种恶唑连苯基衍生物的制备方法 - Google Patents

一种恶唑连苯基衍生物的制备方法 Download PDF

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CN108117549A CN201611074535.9A CN201611074535A CN108117549A CN 108117549 A CN108117549 A CN 108117549A CN 201611074535 A CN201611074535 A CN 201611074535A CN 108117549 A CN108117549 A CN 108117549A
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罗荣
邓泽平
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

本发明公开了一种恶唑连苯基衍生物2‑溴‑4‑(4‑(环氧乙烷‑2‑基甲基)苯基)恶唑的制备方法，以2‑溴‑1‑(4‑(环氧乙烷‑2‑基甲基)苯基)乙酮为起始原料，经过水解、酯化、关环、溴化得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种恶唑连苯基衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的制备方法。
技术背景
化合物2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑，结构式为：
本化合物2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的方法，以2-溴-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)乙酮为起始原料，经过水解、酯化、关环、溴化得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以2-溴-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)乙酮为起始原料，经过水解反应得到2；
(2)把2进行酯化反应，得到3；
(3)把3进行关环反应得到4；
(4)把4进行溴化反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的水解反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠；所述的酯化反应制备化合物3所用的碱选自N,N-二甲基苯胺；所述的溴化反应制备化合物5所用的试剂选自三溴氧磷。
在一优选的实施方式中，所述的水解反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的酯化反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自醋酸；所述的溴化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中，所述的水解反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的酯化反应制备化合物3所用的温度是0℃；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)1-(4-(环丙基甲基)苯基)-2-羟基乙酮的合成
把50g 2-溴-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)乙酮加入到600ml乙醇中，加入100ml水和80g氢氧化钠，加热回流20小时，冷却，浓缩再加入乙酸乙酯，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到29g 1-(4-(环丙基甲基)苯基)-2-羟基乙酮。
(2)氨基甲酸-(1-(4-乙氧基苯基)-2-(甲酰胺基)乙酮)酯的合成
把51g N,N-二甲基苯胺加入到220ml甲苯中，加入1.9M光气的甲苯溶液110ml,冷却至0℃，加入28g 1-(4-(环丙基甲基)苯基)-2-羟基乙酮，搅拌30min,加入600ml氨水，搅拌1h,过滤，收集滤饼，干燥得到32g氨基甲酸-(1-(4-乙氧基苯基)-2-(甲酰胺基)乙酮)酯。
(3)(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑-2(3H)-酮的合成
把30g氨基甲酸-(1-(4-乙氧基苯基)-2-(甲酰胺基)乙酮)酯加入到200ml醋酸中，加热回流6小时，冷却，浓缩除去醋酸，剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得19g(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑-2(3H)-酮。
(4)2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的合成
把18g(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑-2(3H)-酮加入到170ml甲苯中，加入90g三溴氧磷，加热回流搅拌12小时，反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯和水萃取，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得14g 2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑。

Claims (6)

1.一种制备2-溴-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)恶唑的制备方法，以2-溴-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)乙酮为起始原料，经过水解、酯化、关环、溴化得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以2-溴-1-(4-(环氧乙烷-2-基甲基)苯基)乙酮为起始原料，经过水解反应得到2；
(2)把2进行酯化反应，得到3；
(3)把3进行关环反应得到4；
(4)把4进行溴化反应得到5；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的水解反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂中的一种或几种的混合物；所述的酯化反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应制备化合物5所用的试剂选自溴化氢、三溴氧磷、三溴化磷、二溴海因中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的水解反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的酯化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜、醋酸、丙酸中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三溴氧磷中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的水解反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的酯化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的水解反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的酯化反应制备化合物3所用的温度是0℃；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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