CN106117148A - 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 - Google Patents

一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN106117148A
CN106117148A CN201610439389.9A CN201610439389A CN106117148A CN 106117148 A CN106117148 A CN 106117148A CN 201610439389 A CN201610439389 A CN 201610439389A CN 106117148 A CN106117148 A CN 106117148A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lopinavir
water
time
crude product
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610439389.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106117148B (zh
Inventor
侯鹏翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Weijia biomedical Co., Ltd
Original Assignee
Xiamen City Wei Jia Chemical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiamen City Wei Jia Chemical Technology Co Ltd filed Critical Xiamen City Wei Jia Chemical Technology Co Ltd
Priority to CN201610439389.9A priority Critical patent/CN106117148B/zh
Publication of CN106117148A publication Critical patent/CN106117148A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106117148B publication Critical patent/CN106117148B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种洛匹那韦的制备和纯化工艺，属于药物合成领域，其包括：将洛匹那韦粗品溶解于甲醇中，降温至0～5℃后第一次加入水，水加完后继续降温至‑5～‑15℃，进行第一次保温搅拌，静置后分离出上清液，往上清液中第二次滴加水，搅拌至固体析出后；进行第三次加水，第三次加水的具体步骤为：在间隔时间内，分若干批次滴加水，水加完后在10～15℃下进行第二次保温搅拌，分离出洛匹那韦。所述纯化工艺采用少量甲醇和大量水作为纯化溶剂，毒性低且成本低；采用本发明的纯化工艺可将HPLC纯度(峰面积％)小于99.5％，优选小于99.1％且含有两个以上含量超过0.1％的单个杂质的洛匹那韦粗品纯化至所有单个杂质含量小于0.1％，HPLC纯度大于99.5％，纯化过程损失率小于10％。

Description

一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种洛匹那韦的制备和纯化工艺。
背景技术
洛匹那韦，化学名称为(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺，是雅培公司基于利托那韦设计改进的新一代HIV蛋白酶抑制剂，其结构上如式(I)所示
洛匹那韦含4个S-构型的手性碳，合成过程中涉及的中间体都有非对映异构体存在(总共约10％)导致杂质数量的增加，进一步导致工业化生产中质量控制的难度加大。原料药质量控制符合国家标准，洛匹那韦USP标准要求单个杂质含量大部分不超过0.1％，少数不超过0.2％，总杂质不超过0.7％。
采用现有合成工艺制备洛匹那韦粗品，按USP35标准分析后,保留时间(RT)33分钟或RRT0.74的杂质含量超过0.3％，采用传统纯化方法不能去除降低该杂质，使得洛匹那韦难达到USP标准要求。
发明内容
本发明第一方面要解决的技术问题是：将含有单个杂质超过0.3％的洛匹那韦粗品，经过纯化之后，所有单个杂质含量小于0.1％，以符合USP35的要求。
本发明第二方面要解决的技术问题是提供一种高产率，避免使用含氯(Cl)试剂或溶剂的洛匹那韦的制备方法。
为解决本发明第一方面的技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种洛匹那韦的纯化工艺，其包括：将洛匹那韦(式II)粗品溶解于甲醇中，降温至0～5℃后第一次加入水，水加完后继续降温至-5～-15℃，进行第一次保温搅拌，静置后分离出上清液，往上清液中第二次滴加水，搅拌至固体析出后；进行第三次加水，第三次加水的具体步骤为：在间隔时间内，分若干批次滴加水，水加完后在10～15℃下进行第二次保温搅拌，分离出洛匹那韦固体。
进一步地，所述洛匹那韦粗品可采用现有任一方法制备，如IN2008CH01744或WO2006100552A1，所述洛匹那韦粗品采用USP35方法分析，其HPLC纯度(峰面积％)小于99.5％，优选小于99.1％，且含有两个以上含量超过0.1％的单个杂质。
进一步地，所述甲醇的重量为洛匹那韦(式II)粗品的10～20倍，优选15倍重量。
进一步地，第一次加入水的重量为洛匹那韦(式II)粗品的6～15倍，优选9倍重量。
进一步地，所述第二次滴加水的重量为洛匹那韦(式II)粗品的30％～50％，优选40％。
进一步地，所述第三次加水的重量约为洛匹那韦(式II)粗品的10倍，分若干批次滴加水的重量分别为洛匹那韦(式II)粗品的1倍、2倍、三倍或四倍。
进一步地，所述第一次保温搅拌的时间可为60分钟以内，所述第二次保温搅拌时间可为60分钟以上。
为解决本发明第二方面的技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种洛匹那韦，其结构式如式(I)所示的制备方法
所述制备方法的具体步骤包括：在反应容器中，在氮气保护下，投入二甲基甲酰胺、式(II)所示化合物，搅拌溶解之后投入式(III)所示化合物，降温至0℃后投入1-羟基苯并***(HOBT)，搅拌全溶后,投入二环己基碳二亚胺(DCC)的二甲基甲酰胺溶液，加入三乙胺，控制内温25℃保温搅拌反应至反应完毕
进一步地，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、HOBT、DCC、三乙胺之间的摩尔比为：1:1:3:2:2。
本发明具有以下优点：
本发明所提供的洛匹那韦的纯化工艺采用少量甲醇和大量水作为纯化溶剂，毒性低且成本低；采用本发明的纯化工艺可将HPLC纯度(峰面积％)小于99.5％，优选小于99.1％且含有两个以上含量超过0.1％的单个杂质的洛匹那韦粗品纯化至所有单个杂质含量小于0.1％，HPLC纯度(峰面积％)大于99.5％，纯化过程损失率小于10％。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1洛匹那韦粗品的制备方法
在反应釜中投入二甲基甲酰胺147kg,投入式(II)所示化合物20kg,搅拌全溶,投入式(III)所示化合物9kg充氮降温至0℃加强氮气保护,投入HOBT 18.2kg,搅拌全溶后,投入DCC溶液(DCC18.6kg/二甲基甲酰胺8kg)加入三乙胺9.2kg控制内温25℃保温搅拌反应12小时，HPLC跟踪反应终点。(原料不出峰或者峰面积占比小于0.05％，即可进行下一步处理)，反应完全后，控制内温25℃左右，加入饮用水200kg，乙酸乙酯200kg,控制内温25℃，搅拌30分钟后，静置分层保留有机层，水层用乙酸乙酯(100kg×2)萃取，合并有几层，有几层依次用浓盐酸30kg、60kg水、10％碳酸氢钠水溶液105kg、5％氯化钠水溶液105克洗涤，60kg无水硫酸镁干燥，控制内温≤50℃减压蒸馏，得黄色油状物。往油状物中加入72kg乙酸乙酯，开启搅拌，水浴加热至回流，确认完全溶解，(若有不溶物，应趁热过滤)，加入正庚烷66kg,保温搅拌30分钟，缓慢降温至室温析晶，缓慢降温至0℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用40kg冰正庚烷和乙酸乙酯混合液(重量比1：1)泼洗，取出滤饼，称重，放入热风烘箱，控制烘箱内温≤45℃，烘干得洛匹那韦粗品20kg，按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测：
表1洛匹那韦粗品HPLC检测结果(处理通道说明：2998Ch1 [email protected])
保留时间(分钟) 面积(微伏*秒) ％面积 高度(微伏)
1 9.617 6416 0.04 763
2 10.309 5133 0.03 920
3 16.313 10764 0.06 871
4 26.947 20939 0.12 1789
5 31.566 34069 0.20 1918
6 33.857 57759 0.34 2580
7 38.593 22754 0.13 1249
8 46.674 16893135 99.07 338611
实施例2洛匹那韦粗品的纯化工艺
往310kg甲醇中投入洛匹那韦粗品20kg搅拌60分钟确认全溶后,搅拌降温至0～5℃，全溶后降温至0～5℃,加入水179kg,水加完后继续降温至-10℃,保温搅拌10～30分钟,(反应容器上会有黄色油状物),静置10分钟，分离上清液，往上清液中缓慢滴入水8kg搅拌至固体析出，确认固体析出后再分批加入水200kg(20+40+60+80)隔10分钟加一次，加完后10～15℃保温搅拌1小时，离心机甩滤，把湿品放入热风烘箱中，控制内温50～55℃烘干48小时，烘干得18.2kg，按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测：
表2洛匹那韦纯品HPLC检测结果(处理通道说明：2998Ch1 [email protected])
保留时间(分钟) 面积(微伏*秒) ％面积 高度(微伏)
1 9.621 7261 0.04 903
2 10.263 4680 0.02 596
3 16.356 4674 0.02 280
4 27.660 9871 0.05 424
5 33.877 17326 0.09 598
6 46.702 18985086 99.77 376452
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于，其包括：将洛匹那韦粗品溶解于甲醇中，降温至0～5℃后第一次加入水，水加完后继续降温至-5～-15℃，进行第一次保温搅拌，静置后分离出上清液，往上清液中第二次滴加水，搅拌至固体析出后；进行第三次加水，第三次加水的具体步骤为：在间隔时间内，分若干批次滴加水，水加完后在10～15℃下进行第二次保温搅拌，分离出洛匹那韦固体。
2.如权利要求1所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述甲醇的重量为洛匹那韦粗品的10～20倍。
3.如权利要求2所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述甲醇的重量为洛匹那韦粗品的15倍重量。
4.如权利要求1所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述第一次加入水的重量为洛匹那韦粗品的9倍重量。
5.如权利要求1所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述第二次滴加水的重量为洛匹那韦粗品的30％～50％。
6.如权利要求5所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述第二次滴加水的重量为洛匹那韦粗品的40％。
7.如权利要求1所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于所述第三次加水的重量为洛匹那韦粗品的10倍，分若干批次滴加水的重量分别为洛匹那韦粗品的1倍、2倍、三倍或四倍。
8.如权利要求1所述一种洛匹那韦的纯化工艺，其特征在于，其包括：往310kg甲醇中投入洛匹那韦粗品20kg搅拌60分钟确认全溶后,搅拌降温至0～5℃，全溶后降温至0～5℃,加入水179kg,水加完后继续降温至-10℃,保温搅拌10～30分钟,,静置10分钟，分离上清液，往上清液中缓慢滴入水8kg搅拌至固体析出，确认固体析出后再分批依次加入水20kg、40kg、60kg、80kg，每隔10分钟加一次，加完后10～15℃保温搅拌1小时，离心机甩滤，把湿品放入热风烘箱中，控制内温50～55℃烘干48小时。
9.一种洛匹那韦，其结构式如式(I)所示的制备方法
所述制备方法的具体步骤包括：在反应容器中，在氮气保护下，投入二甲基甲酰胺、式(II)所示化合物，搅拌溶解之后投入式(III)所示化合物，降温至0℃后投入1-羟基苯并***，搅拌全溶后,投入二环己基碳二亚胺的二甲基甲酰胺溶液，加入三乙胺，控制内温25℃保温搅拌至反应完毕
10.如权利要求9所述一种洛匹那韦，其结构式如式(I)所示的制备方法，其特征在于：所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、HOBT、DCC、三乙胺之间的摩尔比为：1:1:3:2:2。
CN201610439389.9A 2016-06-17 2016-06-17 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 Active CN106117148B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610439389.9A CN106117148B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610439389.9A CN106117148B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106117148A true CN106117148A (zh) 2016-11-16
CN106117148B CN106117148B (zh) 2019-04-12

Family

ID=57470363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610439389.9A Active CN106117148B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106117148B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903249A (zh) * 2019-12-20 2020-03-24 厦门蔚嘉制药有限公司 一锅法制备洛匹那伟
CN111018791A (zh) * 2019-12-20 2020-04-17 厦门蔚嘉制药有限公司 一种制备洛匹那韦新方法
CN113512569A (zh) * 2021-03-12 2021-10-19 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种洛匹那韦中间体的酶催化合成方法
CN115108996A (zh) * 2022-07-27 2022-09-27 苏州健雄职业技术学院 一种洛匹那韦的新晶型及其制备方法
CN116239503A (zh) * 2022-11-28 2023-06-09 安徽贝克制药股份有限公司 一种洛匹那韦杂质t的制备方法及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1208405A (zh) * 1995-12-13 1999-02-17 艾博特公司 逆病毒蛋白酶抑制化合物
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
EP2393786B1 (en) * 2009-02-06 2014-01-22 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1208405A (zh) * 1995-12-13 1999-02-17 艾博特公司 逆病毒蛋白酶抑制化合物
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
EP2393786B1 (en) * 2009-02-06 2014-01-22 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIC J. STONER，ET AL.: "Synthesis of ABT-378, an HIV Protease Inhibitor Candidate: Avoiding the Use of Carbodiimides in a Difficult Peptide Coupling", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
徐洪根等: "洛匹那韦合成工艺研究", 《安徽医药》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110903249A (zh) * 2019-12-20 2020-03-24 厦门蔚嘉制药有限公司 一锅法制备洛匹那伟
CN111018791A (zh) * 2019-12-20 2020-04-17 厦门蔚嘉制药有限公司 一种制备洛匹那韦新方法
CN111018791B (zh) * 2019-12-20 2021-05-25 厦门蔚嘉制药有限公司 一种制备洛匹那韦新方法
CN110903249B (zh) * 2019-12-20 2021-05-25 厦门蔚嘉制药有限公司 一锅法制备洛匹那伟
CN113512569A (zh) * 2021-03-12 2021-10-19 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种洛匹那韦中间体的酶催化合成方法
CN113512569B (zh) * 2021-03-12 2023-04-18 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种洛匹那韦中间体的酶催化合成方法
CN115108996A (zh) * 2022-07-27 2022-09-27 苏州健雄职业技术学院 一种洛匹那韦的新晶型及其制备方法
CN116239503A (zh) * 2022-11-28 2023-06-09 安徽贝克制药股份有限公司 一种洛匹那韦杂质t的制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN106117148B (zh) 2019-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106117148A (zh) 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN101838238B (zh) 一种喹诺酮主环化合物的合成方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN106083691B (zh) 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
CN101020658A (zh) 喹诺酮主环化合物的合成方法
CN109320498A (zh) 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法
CN103980221A (zh) 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
CN108424389A (zh) 一种伊伐布雷定杂质的制备方法
CN108658871B (zh) 周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法
CN106810546A (zh) 一种芜地溴铵化合物
CN108014113B (zh) 丁酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗***药物中的应用
CN100516046C (zh) 一种喹诺酮主环化合物的合成方法
CN102924548B (zh) 卡培他滨的合成方法
CN106032381A (zh) 一种咪达***衍生物的工业制造方法
CN109053839A (zh) 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法
CN104402813B (zh) 一种索拉非尼的制备方法
CN111606929B (zh) 德高替尼的制备方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN111560021B (zh) 一种德高替尼中间体及其制备方法
CN109678787A (zh) 一种新的hcv病毒ns3/4a抑制剂合成中间体及合成方法
CN115322120B (zh) 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途
CN109705042B (zh) 一种安立生坦的制备方法
CN108341770A (zh) 一种索拉非尼化合物的制备方法
CN110922402B (zh) 一种c-3位碘代中氮茚类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200310

Address after: Tieshan town Xiaopai Road, Xinluo District, Longyan City, Fujian Province

Patentee after: Fujian Weijia biomedical Co., Ltd

Address before: Haicang District of Xiamen City, Fujian province 361006 Xinyang Street Weng Kok Road No. 289 Chong Building 717 unit

Patentee before: XIAMEN CITY WEI JIA CHEMICAL TECHNOLOGY CO., LTD.