CN108113965A - 一种氟碳化合物脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本案公开了一种氟碳化合物脂质体及其制备方法。该方法的具体步骤为:先将卵磷脂、胆甾醇、叶酸维生素B12，溶于有机溶剂中磁力搅拌均匀，静置；然后加入生育酚、葡萄多酚、氨基酸、甘油，混合均匀，静置；再加入葡萄糖、氟碳化合物混均匀；接着滴加生理盐水，并搅拌均匀，最后调节混合液pH在7.3‑7.45之间。本案制得的氟碳化合物脂质体，在替代血红蛋白载氧的同时，可促进血红蛋白的再生，并能显著减少使用时不良症状的出现。

Description

一种氟碳化合物脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一种氟碳化合物脂质体及其制备方法。
背景技术
血液是在心脏和血管腔内循环流动的一种组织。成人的血液约占体重的十三分之一。血液由血浆和血细胞组成，血浆内含血浆蛋白如白蛋白、血红蛋白、球蛋白；血细胞有红血球、白血球和血小板。其中，血红蛋白的主要作用是携带氧气和二氧化碳。血红蛋白长时间减少，运氧能力不够，会使人的体能及思维活动能力下降。如果血红蛋白短时间内大量减少，会使得细胞、组织和器官不可逆的退化。
长久以来，世界各国的血液资源都很紧张。特别是在一些战乱频发的地区，血液的供应难以得到保证。而且战场条件恶劣、不仅仅是缺乏充足的血源供应，而且也没有条件和时间为伤员验对血型。在一些，台风、海啸、地震高发地区，也常常造成大量人员死亡，其中无法及时输血抢救是原因之一。献血是解决这一问题的首要手段，但对于血液的保藏条件以及保藏时间都有严苛要求，因此献血也仅仅只是杯水车薪而已。
人造血液，又称氟化碳乳剂人工血液，可暂时替代血液部分功能的液体制剂。主要用于外伤、医疗手术等所致大出血的治疗。近年来开始用于离体器官的保存、一氧化碳中毒的治疗，以及体外循环预充液和心肌保护的研究。如中国发明专利：以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，公开号CN102008731A；中国发明专利：一种氟碳化合物脂质体的制备方法，公开号CN102988294A。
目前的氟碳化合物脂质体在作为人造血液应用时，主要解决的是血红蛋白缺失造成的供氧量少的问题。但是，其在人体血液中仅能停留一天左右，其比正常的普通红细胞100天的循环周期短得多。过短的停留时间，若病人机体没有得到恢复，即血红蛋白量没有升高，需较长时间进行氟碳化合物脂质体治疗。根据数据显示，氟碳化合物脂质体会导致腹部不适和绞痛，某些使用者还会眼睛会暂时变红或皮肤潮红。这很可能是由于自由基的释放，而自由基是一种对细胞有害的分子。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种促进人体血红蛋白再生的氟碳化合物脂质体的制备方法。
为达到上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.按重量份数计，将1-50份卵磷脂、1-50份胆甾醇、1-3份叶酸、12-18份维生素B12,溶解于100-300份有机溶剂中，并在40-65℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置1.5-3小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入3-7份生育酚、0.2-0.5份葡萄多酚、0.5-1.5份氨基酸、0.2-1份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入10-20份葡萄糖、10-100份氟碳化合物超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1200-1500转/分钟，
搅拌温度：35-60℃，
搅拌时间：120分钟-150分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加200-350份生理盐水。
e.调节d步骤所得混合液的pH在7.3-7.45之间，即得碳氟化合物脂质体。
作为一种优选方案，所述方法还包括对制得的氟碳化合物脂质体进行灭菌。
作为一种优选方案，所述碳氟化合物为全氟萘烷、全氟三乙胺、全氟三丁胺、全氟金刚烷、全氟溴酸烷、全氟溴癸烷、全氟辛基溴中的一种。
作为一种优选方案，所述卵磷脂为纯磷脂酰胆碱或磷脂酰胆碱的混合物。
作为一种优选方案，所述有机溶剂为***、石油醚、氯仿中的一种或几种混合物。
作为一种优选方案，所述d步骤中，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1500转/分钟，
搅拌温度：55℃，
搅拌时间：140分钟；
作为一种优选方案，所述调节pH的缓冲溶液的组合为碳酸氢钠/碳酸、磷酸氢二钾/磷酸二氢钾或碳酸氢钾/碳酸。
作为一种优选方案，所述灭菌采用辐射灭菌或湿热灭菌；所述湿热灭菌的条件为61～63℃下灭菌30分钟。
本发明的另一个目的地是提供一种促进人体血红蛋白再生的氟碳化合物脂质体，该氟碳化合物脂质体由上述任意一项所述方法制备的碳氟化合物脂质体制备方法所得的碳氟化合物脂质体。
作为一种优选方案，所述脂质体为双层球形脂质体；所述脂质体直径为25-100nm。
本发明的有益之处在于：
一、在氟碳化合物脂质体中添加叶酸、维生素B12、氨基酸，在替代血红蛋白载氧的同时，可促进血红蛋白的再生。
二、在氟碳化合物脂质体中添加生育酚、葡萄多酚来抑制氟碳化合物脂质体过氧化而形成自由基，减少使用时不良症状的出现。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细的说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。但应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干的变形的和改进，这些均属于本发明的保护范围。
一、氟碳化合物脂质体的制备方法
实施例1:
a.按重量份数计，将1份纯磷脂酰胆碱、1份胆甾醇、2份叶酸、15份维生素B12,溶解于100份***中，并在40℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置1.5小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入5份生育酚、0.3份葡萄多酚、0.5份氨基酸、0.2份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入11份葡萄糖、13份全氟萘烷超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1200转/分钟，
搅拌温度：35℃，
搅拌时间：150分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加200份生理盐水。
e.用碳酸氢钠和碳酸调节d步骤所得混合液的pH在7.32。
f.紫外灯灭菌40分钟。
g.检测粒子直径：在31-98nm之间。
实施例2
a.按重量份数计，将50份纯磷脂酰胆碱、50份胆甾醇、1份叶酸、17份维生素B12,溶解于200份石油醚中，并在50℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置2.5小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入3份生育酚、0.2份葡萄多酚、1.5份氨基酸、0.5份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入15份葡萄糖、100份全氟三乙胺超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1500转/分钟，
搅拌温度：55℃，
搅拌时间：140分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加300份生理盐水。
e.用磷酸氢二钾和磷酸二氢钾调节d步骤所得混合液的pH在7.41。
f.在61℃下湿热灭菌30分钟
g.检测粒子直径：在25-94nm之间。
实施例3
a.按重量份数计，将25份多烯磷脂酰胆碱、25份胆甾醇、3份叶酸、18份维生素B12,溶解于300份氯仿中，并在60℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置2小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入7份生育酚、0.5份葡萄多酚、1.0份氨基酸、1.0份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入20份葡萄糖、51份全氟溴酸烷超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1500转/分钟，
搅拌温度：60℃，
搅拌时间：120分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加350份生理盐水。
e.用碳酸氢钾和碳酸调节d步骤所得混合液的pH在7.45。
f.在61℃下湿热灭菌30分钟。
g.检测粒子直径：在29-100nm之间。
实施例4
a.按重量份数计，将37份多烯磷脂酰胆碱、32份胆甾醇、2份叶酸、16份维生素B12,溶解于180份***中，并在65℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置2.1小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入4份生育酚、0.4份葡萄多酚、1.1份氨基酸、0.7份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入14份葡萄糖、71份全氟辛基溴超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1350转/分钟，
搅拌温度：55℃，
搅拌时间：135分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加280份生理盐水。
e.用碳酸氢钾和碳酸调节d步骤所得混合液的pH在7.41。
f.在62℃下湿热灭菌30分钟。
g.检测粒子直径：在26-99nm之间。
实施例5
a.按重量份数计，将42份多烯磷脂酰胆碱、39份胆甾醇、1.5份叶酸、12份维生素B12,溶解于170份石油醚中，并在64℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置2.3小时；
b.在a步骤得到的混合溶液中缓慢加入7份生育酚、0.5份葡萄多酚、1.3份氨基酸、0.9份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在b步骤得到的混合溶液中缓慢加入19份葡萄糖、93份全氟金刚烷超声波震荡至混合物均匀；
d.将上述混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1250转/分钟，
搅拌温度：51℃，
搅拌时间：150分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加270份生理盐水。
e.用碳酸氢钾和碳酸调节d步骤所得混合液的pH在7.43。
f.在61.5℃下湿热灭菌30分钟。
g.检测粒子直径：在26-99nm之间。
二、氟碳化合物脂质体促进血红蛋白再生
实施例6
取体重在18-22克之间、11-13周龄的健康、雄性小白鼠50只，分为两组，每组25只。对其进行尾部取血，分别于第1、3、5、7天的下午4点测定其血液中血红蛋白含量。其中一组为实验组，对其用本案实施例3制备方法制备的氟碳化合物进行治疗，另一组为对照组，对其用现有的氟碳化合物进行治疗。表一列出了实验过程中两组小白鼠血红蛋白含量数值。
表一
通过表1可以发现，本制备方法制备的氟碳化合物，在替代血红蛋白载氧的同时，可促进血红蛋白的再生。
三、氟碳化合物脂质体引起的不良症状
实施例7
在使用现有的氟碳化合物脂质体进行治疗时，选取10位腹部不适的男性，分为两组，每组5人。其中一组为实验组，对其用本案实施例5制备方法制备的氟碳化合物进行治疗，另一组为对照组，对其继续用现有的氟碳化合物进行治疗。表二列出了两组治疗后腹部不适的情况的变化。
表二
组别 腹部绞痛 不适加重 腹部不适
实验组 0 0 2
对照组 2 1 2
通过表2可以发现，本案实施例5制备方法制备的氟碳化合物，在替代血红蛋白载氧的，显著降低现有的氟碳化合物带来的不良症状。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.一种氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.按重量份数计，将1-50份卵磷脂、1-50份胆甾醇、1-3份叶酸、12-18份维生素B12,溶解于100-300份有机溶剂中，并在40-65℃下磁力搅拌，待混合物搅拌均匀后，静置1.5-3小时；
b.在步骤a得到的混合溶液中缓慢加入3-7份生育酚、0.2-0.5份葡萄多酚、0.5-1.5份氨基酸、0.2-1份甘油，超声波震荡，使混合物混合均匀，静置20分钟；
c.在步骤b得到的混合溶液中缓慢加入10-20份葡萄糖、10-100份氟碳化合物超声波震荡至混合物均匀；
d.将步骤c所得混合溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1200-1500转/分钟，
搅拌温度：35-60℃，
搅拌时间：120分钟-150分钟；
在搅拌过程中，缓慢滴加200-350份生理盐水；
e.调节步骤d所得混合液的pH在7.3-7.45之间，即制得氟碳化合物脂质体。
2.根据权利要求1所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：在步骤e之后还包括对制得的氟碳化合物脂质体进行灭菌。
3.根据权利要求1所诉的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述氟碳化合物为全氟萘烷、全氟三乙胺、全氟三丁胺、全氟金刚烷、全氟溴酸烷、全氟溴癸烷、全氟辛基溴中的一种。
4.根据权利要求1所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述卵磷脂为纯磷脂酰胆碱或磷脂酰胆碱混合物。
5.根据权利要求1所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为***、石油醚、氯仿中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述d步骤中，设置搅拌参数如下：
搅拌速度：1500转/分钟，
搅拌温度：55℃，
搅拌时间：140分钟。
7.根据权利要求1所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述调节pH的缓冲溶液的组合为碳酸氢钠/碳酸、磷酸氢二钾/磷酸二氢钾或碳酸氢钾/碳酸。
8.根据权利要求2所述的氟碳化合物脂质体制备方法，其特征在于：所述灭菌采用辐射灭菌或湿热灭菌；所述湿热灭菌的条件为61-63℃下灭菌30分钟。
9.一种氟碳化合物脂质体，其特征在于：其包括有如权利要求1-8中任意一项所述方法制备的碳氟化合物脂质体制备方法所得的碳氟化合物脂质体。
10.根据权利要求9所述的氟碳化合物脂质体，其特征在于：所述脂质体为双层球形脂质体；所述脂质体直径为25-100nm。
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