CN108069938A - 2,4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的2，4‑二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为c‑Met与VEGFR‑2双重拮抗剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在***中的应用。

Description

2，4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新的2，4-二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物具有较好的c-Met与VEGFR-2双重抑制剂活性。本发明还公开了其制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在***中的应用。
背景技术
癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导，细胞周期调控和诱导细胞凋亡，血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(Tyrosine KinasesReceptors，RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
c-Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-Met受体酪氨酸激酶的突变。c-Met-HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-Met-HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-Met可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
血管生成和***生成是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)家族在上述两个环节中都起着主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGFR-2是VEGF信号转导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且VEGFR-2和VEGF的亲和力要大于VEGFR-1。研究表明，内皮细胞中只表达VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此，VEGFR-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。
研究表明，HGF/SF-c-Met和VEGFA-VEGFR2在诱导血管生成中起着协同作用。在血管内皮细胞实验中，同时给予HGF和VEGFA后，明显增强了下游的信号分子的激活(包括：ERK-MAPK、AKT和FAK)，进而增强了血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞存活。
据统计，现今有超过四分之一的抗肿瘤药物靶点是蛋白质激酶类，研究蛋白酪氨酸激酶的结构对于发现新的成药化学骨架具有重要的意义。不同蛋白酪氨酸激酶的结构具有高度的相似性。最先报道关于c-Met激酶的小分子抑制剂是星状孢子素(Staurosporine)类似物K-252a，它属于广谱的激酶抑制剂，对c-Met激酶的抑制在毫摩尔水平。c-Met/VEGFR-2双重抑制剂的研究也取得长足进展，Cabozantinib已经于2012年底批准上市用于甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。此外，还有多个双重抑制剂正处于临床研究之中。
经文献调研，发现吡啶类母核在药物开发中应用广泛，特别是在受体酪氨酸激酶抑制剂研究领域。吡啶类骨架早已应用于VEGFR，c-Met抑制剂，多靶点激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂，比如Regorafenib、Sorefinib、Rebastinib和Golvatinib。
本发明以Foretinib和AMG458结构为基础，采用吡唑啉酮片段作为侧链氢键结合区，采用吡啶作为母核，侧链区采用不同酰胺结构进行取代，优先采取有利于进入亲水通道的极性酰胺结构取代，得到了一系列活性较好的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一些新的2，4-二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有抑制c-Met与VEGFR-2的作用，可用于制备新型抗肿瘤药物。
本发明的目的还在于提供一种合成新的2，4-二取代吡啶类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有新的2，4-二取代吡啶类化合物的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：
其中，
R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、D、卤素、NO2、NH2、OH；
A为CONRaRb，COORc，4-Rd取代-1，2，4-三氮唑；
Ra，Rb不同时为H或甲基，分别独立地选自H，C1-3烷基，烯基或炔基-C1-3亚烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基-C2-6亚烷基，C3-6杂环基-C1-3亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-8个原子组成的杂环；
Rc选自C1-3烷基；
Rd为(CH2)nXRe；
n选自1-3之间的整数；
X选自N、O和S等杂原子；
Re选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；
或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的Rf取代；
Rf为H、(C1-C3)烷基、羟基。
本发明优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、F、Cl、Br；
Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，C1-2烷基，炔基-C1-2亚烷基，C3-5环烷基，C1-2烷氧基-C2-3亚烷基，C5-6杂环基-C1-3亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环；
Rc、Re选自(C1-C3)烷基；
或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-2个相同或不同的Rf取代；
Rf为H、甲基、乙基、羟基；
n为2、3；
X选自N、O。
本发明更优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为F，R2和R3均为H；
Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，甲基，炔丙基，环丙基，甲氧基-C2-3亚烷基，吗啉-C2-3亚烷基，噻吩-亚甲基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环，这些杂环选自：四氢吡咯，哌啶，哌嗪，吗啉；
Rc、Re选自甲基或乙基；
或Re和其所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。
本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选自以下化合物：
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(I-01)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-2-吡啶炔丙基酰胺(I-02)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(I-03)；
N-(3-氟-4-((2-(哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-04)；
N-(3-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-05)；
N-(3-氟-4-((2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-06)；
N-环丙基-4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯基)吡啶甲酰胺(I-07)；
N-(3-氟-4-((2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-08)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(3-吗啉基丙基)吡啶甲酰胺(I-09)；
N-(4-((2-(4-乙酰哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-甲酰胺(I-10)；
N-(4-((2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-11)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基丙基)吡啶甲酰胺(I-12)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶酰胺(I-13)；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(噻吩-2-甲基)吡啶酰胺(I-14)；
N-(3-氟-4-((2-(吡咯-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-15)；
N-(4-((2-([1，4′-二哌啶]-1′-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-16)；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-甲氧基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-17)；
N-(4-((2-(4-(3-(二甲胺基)丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-18)；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-吗啉基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-19)；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-20)。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式(I)的2，4-二取代吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物联合使用，用于治疗和/预防肿瘤等。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
通式(I)的化合物制备方法，方法如下：
以4-氯吡啶甲酸甲酯(1)为原料，在氯苯回流下，4位氯被2-氟-4-硝基所取代(2)，氢气还原硝基(3)；还原后的胺再与关键中间体(12)缩合成酰胺(4)；经LiOH水解甲酯得到羧酸(5)，再与各种胺反应得到目标化合物(6)；上述酰胺(4)与水合肼进行肼解生成酰肼(7)；在甲苯回流下与DMF-DMA反应生成中间体(8)，然后在醋酸加热条件下与取代伯胺进行环合生成目标化合物(9)。
具体反应步骤为：
本发明涉及的通式(I)化合物制备方法中，关键中间体(12)制备方法如下：
以R3取代的安替比林(10)为起始原料，在DMF/POCl3条件下进行甲酰化得到甲酰化产物(11)；在碱性高锰酸钾条件下氧化为羧酸得到关键中间体(12)。
具体实施方法如下：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.化合物对细胞的增殖抑制活性
合成的化合物对于c-Met和VEGFR-2细胞水平抑制活性的评估，采用四氮唑盐(MTT)法测定对BaF3-TPR-Met细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制情况进行评估。为了评估化合物对于c-Met信号通路的抑制作用，首先用BaF3-TPR-Met细胞对合成的化合物进行活性筛选。以2.5μM浓度进行初筛，对抑制率较高的化合物测定IC50。
Ba/F3细胞是IL-3(白细胞介素-3)依赖的原B淋巴细胞，必须在IL-3的刺激下才能进行生长和分化。将表达TPR-Met的重组质粒转染Ba/F3细胞致其恶性转化，形成BaF3-TPR-Met细胞。该细胞无c-Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活化，为c-Met依赖性敏感细胞株。
人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)分离自脐带静脉，是肿瘤血管生成研究和依赖生长因子(VEGF，bFGF，HGF等)的信号通路研究的理想细胞模型。化合物对于VEGF诱导的HUVEC增殖抑制情况能够间接反映化合物对于VEGFR的抑制能力，因此，HUVEC常作为筛选VEGFR信号通路抑制剂的细胞株。
具体实施方法为：
(1)取对数生长期的细胞，以5×103/孔(BaF3-TPR-Met)或3×105/孔(HUVEC)的密度接种于96孔板培养24h后加药。
(2)设置阳性对照组、空白组和调零孔，每孔分别加入100μL不同浓度梯度的化合物，每个浓度设五复孔。
(3)继续培养72h(BaF3-TPR-Met)或96h(HUVEC)后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml)，使其终浓度达到1mg/ml，继续培养4h后，离心(3000r，10min)弃去上清液，每孔加入150μL DMSO。通过酶标仪于490nm波长下测定各微孔的OD值。
(4)用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值。
I类各化合物对BaF3-TPR-Met细胞的抑制率见表1：
表1.各化合物在2.5uM浓度下对BaF3-TPR-Met细胞的抑制率
优选化合物BaF3-TPR-Met细胞和HUVEC细胞抑制活性测试结果见表2：
表2.优选化合物对BaF3-TPR-Met细胞和HUVEC细胞的抑制活性
2.化合物对c-Met和VEGFR-2分子水平的的抑制活性
利用酶联免疫吸附(ELISA)技术，测定了细胞活性较好的部分化合物对c-Met和VEGFR-2这两个酪氨酸激酶靶点的抑制活性。
具体实施方法为：
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的c-Met激酶域重组蛋白或VEGFR-2激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1∶500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS 1∶2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值
部分化合物的实验结果见表3：
表3化合物对c-Met和VEGFR-2受体的IC50值
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述：
具体实施方式
实施例1
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯的制备
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(20g，0.117mol)溶于400mL氯苯，加入2-氟-4-硝基苯酚(27.5g，0.175mol)回流反应12h，TLC检测反应完全，冷却到室温后减压蒸除溶剂，残渣溶于二氯甲烷，饱和碳酸钠溶液洗三次，饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，反应液浓缩至干，得到棕色固体，乙醇重结晶，抽滤，得到白色固体15.5g，产率45.4％。
MS(ESI，m/z)：293.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ：8.70(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19～8.17(m，1H)，8.16(t，J＝3.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40～7.34(m，1H)，7.11(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.01(s，3H).
实施例2
4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯的制备
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(10g，34.22mmol)溶于10mL二氯甲烷和20mL乙醇混合溶液中，加入10％钯碳0.5g，氢气置换三次，室温反应20h，TLC检测反应完全后，抽滤，反应液浓缩至干，得到淡黄色固体8.3g，产率92.5％。
MS(ESI，m/z)：263.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：8.78(s，1H)，8.12(s，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)，8.03(d，J＝3.0Hz，1H)，3.90(s，3H).
实施例3
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-2-吡啶甲酸甲酯(I-1)的制备
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(2.57g，9.9mmol)溶于二氯甲烷，加入EDCI(2.2g，12mmol)，HOBT(1.6g，12mmol)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，柱层析，得到白色固体3.8g，产率80.8％。mp：156～158℃。
MS(ESI，m/z)：477.5[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3130.57，1727.15，1680.32，1634.96，1499.01，1588.85，1557.26，1456.14，1440.85，1429.01，1414.62，1301.14，1221.69，1191.49，1116.69，991.16，823.86，790.04，778.83，756.82，743.91，696.96.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.35(s，3H)，2.68(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ：161.43，151.76，129.46，128.95，127.22，123.97，115.78，114.10，111.46，54.88，52.57，40.00，39.72，39.45，39.17，38.89，33.24，11.42.
实施例4
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-2-吡啶甲酸的制备
将4-[4-(1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-2-吡啶甲酸甲酯(5g，10.5mmol)溶于20mLTHF，加入6mL水和6mL甲醇，加入氢氧化锂(0.5g，21mmol)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，减压蒸除大部分溶剂，加1N盐酸溶液调pH至2，抽滤，得到白色固体4.2g，产率85.7％。
MS(ESI，m/z)：463.4[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：12.15(s，1H)10.95(s，1H)，8.58(dJ＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，3H)，7.53(d，J＝7.8，1H)，7.45(s，3H)，7.35(d，J＝9.0，2H)，2.39(s，3H)，1.69(s，1H).
实施例5
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-2-吡啶炔丙酰胺(I-2)的制备
将4-[4-(1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-2-吡啶甲酸(70mg，0.15mmol)，溶于10mL二氯甲烷，加入EDCI(35mg，0.18mmol)，HOBT(24.5mg，0.18mmol)，DIEA(45.5mg，0.36mmol)，反应15min后，加入炔丙胺(28mg，0.36mmol)，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，柱层析，得到白色固体60mg，产率80％。mp：128～130℃。
MS(ESI，m/z)：500.5[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3385.90，3129.92，2962.34，2110.20，1681.56，1633.99，1592.55，1552.83，1495.72，1471.66，1406.64，1362.30，1295.11，12631.13，1192.36，1116.19，811.59，778.04，757.37，745.15，700.22，551.77.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.89(s，1H)，9.25(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，8.21(t，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.4Hz，3H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.5，2.4Hz，2H)，4.25(dd，J＝5.5，2.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.80(s，3H)，2.27(s，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ：149.31，129.03，126.12，122.83，115.30，112.93，109.39，108.70，108.41，71.11，33.00，28.69，11.47.
实施例6
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟-苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺(I-3)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为甲胺四氢呋喃溶于(3.0M)1mL，得到白色固体72mg，产率68％。mp：116～118℃。
MS(ESI，m/z)：476.5[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3387.27，3129.44，2962.85，1681.33，1634.95，1592.14，1554.71，1497.21，1468.40，1427.37，1412.74，1366.78，1293.22，1260.71，1191.06，1118.62，1024.49，995.56，918.45，866.33，824.90，800.46，788.71，778.85，757.00，743.12，699.23，552.99.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.00(s，3H)，2.79(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：165.52，163.99，163.33，161.17，155.54，154.35，152.05，151.74，149.18，132.42，135.00，129.35，128.70，126.13，122.85，115.29，112.55，109.11，108.67，108.35，32.97，25.64，11.45.
实施例7
N-{3-氟-4-[(2-(哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)氧代]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-4)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为吗啉，得到类白色固体65mg，产率48.4％。mp：226～228℃。
MS(ESI，m/z)：530.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3129.06，2934.69，2861.22，1637.66，1618.47，1687.75，1590.95，1553.99，1457，56，1445.79，1427.58，1401.68，1289.22，1259.86，1194.60，1116.96，952.33，824.99，801.06，742.12，694.29.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.53(s，2H)，3.31(s，5H)，2.65(s，3H)，1.59(s，4H)，1.47(s，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：163.81，150.32，129.86，129.23，126.66，123.44，115.84，111.43，110.29，108.98，48.20，43.19，33.47，26.42，25.47，24.49，11.93，1.02.
实施例8
N-{3-氟-4-[(2-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)吡啶-4-基)氧代]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-5)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为N-甲基哌嗪，得到淡黄色固体72mg，产率67.8％。mp：236～238℃。
MS(ESI，m/z)：545.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3448.37，3127.33，2967.55，2849.56，2230.09，1684.99，1629.37，1590.49，1569.02，1505.28，1455.98，1400.95，1290.91，1261.63，1199.01，1114.62，959.85，821.36，405.02.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.76(s，3H)，3.54(s，2H)，3.32(s，3H)，2.73(s，3H)，2.49(s，2H)，2.40(s，2H)，2.29(s，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：163.81，150.32，129.86，129.23，126.66，123.44，115.84，111.43，110.29，108.98，77.53，77.13，48.20，43.19，33.47，11.93，1.02.
实施例9
N-{3-氟-4-[(2-(吗啉-4-甲酰基)吡啶-4-基)氧基]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2-3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-6)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为吗啉，得到白色固体80mg，产率96.5％。mp：245～247℃。
MS(ESI，m/z)：532.5[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3448.37，3127.33，2967.55，2849.56，2230.09，1684.99，1590，49，1569.02，1505.28，1455.98，1400.95，1290.91，1261.63，1199.01，1114.62，959.85，821.36，405.02.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.04-3.48(m，8H)，3.38(s，3H)，2.79(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：129.87，129.26，126.66，123.39，115.86，111.34，109.04，66.80，47.60，42.67，33.48，11.97.
实施例10
N-环丙基-4-[4-(1，5-二甲基-3-氧代-2苯基-2，3-二氢-1H-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]吡啶甲酰胺(I-7)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为环丙胺，得到类白色固体56mg，产率87％。mp：206～208℃。
MS(ESI，m/z)：502.5[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.56(d，J＝5.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.06(d，J＝5.5Hz，2H)，2.76(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：166.54，164.98，163.20，161.23，155.30，154.05，151.97，149.65，137.47，132.28，129.34，128.76，126.20，122.92，115.32，111.24，110.40，108.58，108.28，98.55，54.58，53.91，46.34，45.34，42.02，41.49，32.91，14.77，11.39.
实施例11
N-{3-氟-4-[(2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)吡啶-4-基)氧基]苯基}-1，5-二甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-8)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为2-呋喃甲酰基哌嗪，得到黄色固体89mg，产率78％。mp：256～258℃。
MS(ESI，m/z)：625.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3128.65，3053.06，2926.53，2865.31，1683.39，1620.05，1585.83，1560.75，1503.33，1485.83，1428.18，1366.39，1286.39，1264.96，1196.29，1168.63，1120.06，1008.16，865.31，756.41，743.90.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.47(s，1H)，3.75(s，8H)，3.34(s，3H)，2.74(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：166.70，165.14，161.21，158.68，154.82，149.54，143.49，137.59，129.35，128.74，126.16，122.93，116.54，115.34，111.27，108.50，46.64，41.19，32.96，11.43.
实施例12
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-N-(3-吗啉丙基)吡啶甲酰胺(I-09)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为3-氨丙基吗啉，得到白色固体98mg，产率87％。mp：267～269℃。
MS(ESI，m/z)：589.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3128.01，2963.49，2865.07，2811.66，1670.01，1640.79，1608.95，1591.14，1562.96，1499.64，1471.23，1402.03，1291.34，1261.54，1195.45，1115.73，1073.14，745.19.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.82(s，4H)，3.45(s，4H)，3.37(s，3H)，2.78(s，3H)，2.55(s，6H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：149.67，129.86，129.19，126.61，123.36，115.78，113.11，109.63，66.61，57.80，53.67，38.95，33.49，25.23，11.97.
实施例13
N-{4-[(2-(4-乙酰基哌嗪-1甲酰基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯氧基]}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-10)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为N-乙酰基哌嗪，得到淡黄色固体36mg，产率67％。mp：275～277℃。
MS(ESI，m/z)：573.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3129.61，2970.67，2857.14，2775.51，1686.95，1633.44，1591.00，1557.71，1497.76，1425.65，1286.80，1191.78，1135.71，1119.00，992.90，966.13，845.36，829.29，747.31，695.47，557.87.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.21-3.93(m，4H)，3.82-3.54(m，4H)，2.39(s，3H)，2.07(s，3H)，1.69(s，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：129.36，128.79，126.23，122.92，115.38，110.82，56.48，44.61，43.39，38.61，34.71，32.93，26.91，20.90，19.72，14.76，11.40.
实施例14
N-[4-[2-(4-乙基哌嗪-1-甲酰基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯氧基]-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-11)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为N-乙基哌嗪，得到淡灰色固体90mg，产率67％。mp：199～201℃。
MS(ESI，m/z)：559.61[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3127.81，2808.16，2714.29，2363.27，1680.65，1636.75，1504.48，1401.49，1294.26，1198.26，1122.04，841.73，781.01，743.95，696.08，557.37.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.84(s，4H)，3.65(s，4H)，3.37(s，3H)，2.77(s，3H)，1.35(s，3H)，1.13(s，2H).
实施例15
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-N-(3-甲氧基丙基)吡啶甲酰胺(I-12)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为3-甲氧基丙胺，得到淡黄色固体42mg，产率67％。mp：225～227℃。
MS(ESI，m/z)：534.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3124.78，2959.18，2914.29，2869.39，2808.16，2355.10，2334.69，1638.48，1606.11，1504.01，1295.64，1261.15，1209.48，1192.27，1105.14，824.56，745.05.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.65-3.49(m，2H)，3.44-3.24(m，2H)，3.14(t，J＝0.8Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.09-1.77(m，2H)，1.69(s，4H).
实施例16
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基]-N-(2-吗啉乙基)吡啶酰胺(I-13)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为胺乙基吗啉，得到白色固体66mg，产率46.6％。mp：236～238℃。
MS(ESI，m/z)：575.6[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.83(t，J＝6.1Hz，2H)，3.42-3.30(m，4H)，3.00-2.83(m，4H)，2.72-2.24(m，2H)，2.39(s，3H)，1.69(s，4H).
实施例17
4-[4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基)-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰基)-2-氟苯氧基]-N-(2-噻吩甲胺)吡啶酰胺(I-14)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为2-噻吩甲胺，得到淡黄色固体49mg，产率65.8％。mp：316～318℃。
MS(ESI，m/z)：558.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3389.29，3127.86，2371.68，1680.07，1637.57，1606.12，1590，89，1570.73，1554.25，1521.93，1465.79，1498.71，1401.23，1286.75，1196.20，1115.96，909.76，865.56，812.36，743.03，691.18，543.99.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝75Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)，4.81(s，2H)，3.38(s，3H)，2.80(s，3H).
实施例18
N-{4-[(2-(1-羰基吡咯)吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰胺(I-15)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为吡咯烷，得到淡黄色固体50mg，产率72.3％。mp：164～166℃。
MS(ESI，m/z)：516.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3128.56，1686.23，1609.61，1589.22，1560.71，1507.16，1450.95，1400.98，1291.59，1261.05，1198.56，1120.35，870.11，828.81，746.93，694.67，596.16，548.44.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.68(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.56(t，4H)，3.40(s，3H)，2.81(s，3H)，1.93(t，4H).
实施例19
N-{4-[(2-(1，4’-哌啶基哌啶)-1’-羰基)吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰胺(I-16)的制备
合成步骤同I-2，所用原料为4-哌啶基哌啶，得到白色固体，32mg，产率29％。mp：119～121℃。
MS(ESI，m/z)：613.7[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3128.68，2925.15，2359.28，1670.51，1637.34，1565.85，1505.28，1289.10，1197.56，1118.20，861.41.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，3H)，7.35(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.39(s，3H)，3.27-2.88(m，2H)，2.96-2.68(m，4H)，2.57(s，4H)，2.36-1.69(m，3H)，1.55(d，J＝44.2Hz，5H).
实施例20
N-3-氟-4-{[2-(肼羰基)吡啶-4-基氧基]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将I-1(10g，20.9mmol)溶于50mL乙腈，加入10mL水合肼，室温搅拌3h，TLC检测反应完全，加入大量水析出，抽滤，得到白色固体9g，产率90％。
MS(ESI，m/z)：477.5[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)，8.76(d，J＝5.5Hz，1H)，8.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，J＝2.0，1H)，7.19(t，J＝2.8Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.69(s，3H).
实施例21
(E)-N-{4-[(2-(2-((二甲胺基)亚甲基)肼-1-氧代)吡啶-4-基]氧-3-氟苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将N-3-氟-4-{[2-(肼羰基)吡啶-4-基氧基]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(5g，10mmol)溶于10mL甲苯中，加入DMF-DMA(3.6g，30mmol)，加热回流过夜，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，加入***，搅拌1h，抽滤，得到淡黄色固体4.8g，产率90.56％。
MS(ESI，m/z)：432.6[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.03(s，1H)，10.82(s，1H)，8.82(d，J＝7.5，1H)，8.01(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.7，1.7Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.19(t，J＝1.1Hz，1H)，7.18-7.13(m，2H)，2.97(d，J＝1.1Hz，7H)，2.39(s，3H)，1.69(s，3H).
实施例22
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-甲氧基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-17)的制备
将实例26(0.2g，0.38mmol)溶于2mL乙酸中，加入3-甲氧基丙胺(34mg，0.38mmol)，90℃反应3h，TLC检测反应完全，加入碳酸钠中和至碱性，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，反应液浓缩至干，柱层析，得到淡黄色固体170mg，产率80.18％。mp：208～210℃。
MS(ESI，m/z)：558.7[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3135.18，3057.14，2975.51，2930.61，2828.57，1681.50，1561.03，1417.22，1364.75，1293.54，1261.30，1200.46，1121.66，1037.15，904.97，869.66，780.75，743，94，696.20，616.42.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.67(dd，J＝7.5，3.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52(d，J＝6.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.39(s，3H)，2.04(p，J＝6.0Hz，2H)，1.69(s，3H).
实施例23
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-二甲氨基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-18)的制备
合成步骤同I-17，所用原料为N，N-二甲氨基丙胺，得到白色固体80mg，产率75％。mp：248～250℃。
MS(ESI，m/z)：571.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3116.25，2363.27，1555.75，1504.36，1453.46，1401.40，1286.60，1206.94，1192.78，1120.11，909.34，745.96，696.54.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.67(dd，J＝7.5，3.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，1H)，2.47-2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，2.23(s，1H)，2.21(s，3H)，2.16(q，J＝0.7Hz，2H)，1.80-1.75(m，1H)，1.69(s，3H).
实施例24
N-{3-氟-4-[(2-(4-(3-吗啉丙基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶-4-基)氧基]苯基}-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰胺(I-19)的制备
合成步骤同I-17，所用原料为氨丙基吗啉，得到淡黄色固体80mg，产率87％。mp：228～230℃。
MS(ESI，m/z)：614.6[M+H]+.
IR(KBr，cm-1)v：3127.50，2844.90，1679.35，1637.87，1592.19，1502.39，1454.30，1400.87，1291.31，1200.44，1115.88，914.29，741.86.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.67(dd，J＝7.5，3.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，1H)，3.57(t，J＝6.0Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.16(q，J＝6.0Hz，1H)，1.69(s，3H).
实施例25
N-{3-氟-4-[(2-(4-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶-4-基)氧基]苯基}-1，5二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑啉-4-甲酰胺(I-20)的制备
合成步骤同I-17，所用原料为N-甲基氨丙基哌嗪，得到类白色固体105mg，产率83.5％。mp：201～203℃.
MS(ESI，m/z)：627.4[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.05(s，1H)，9.03(s，1H)，8.68(d，7.5Hz，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.67(dd，J＝7.5，3.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，1H)，3.57(t，J＝6.0Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.16(q，J＝6.0Hz，1H)，1.69(s，3H).
实施例26：片剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例25化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例27：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例28：注射剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例19化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、D、卤素、NO2、NH2、OH；
A为CONRaRb，COORc，4-Rd取代-1，2，4-三氮唑；
Ra，Rb不同时为H或甲基，分别独立地选自H，C1-3烷基，烯基或炔基-C1-3亚烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基-C2-6亚烷基，C3-6杂环基-C1-3亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-8个原子组成的杂环；
Rc选自C1-3烷基；
Rd为(CH2)nXRe；
n选自1-3之间的整数；
X选自N、O和S等杂原子；
Re选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；
或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的Rf取代；
Rf为H、(C1-C3)烷基、羟基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中：
R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、F、Cl、Br；
Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，C1-2烷基，炔基-C1-2亚烷基，C3-5环烷基，C1-2烷氧基-C2-3亚烷基，C5-6杂环基-C1-3亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环；
Rc、Re选自(C1-C3)烷基；
或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-2个相同或不同的Rf取代；
Rf为H、甲基、乙基、羟基；
n为2、3；
X选自N、O。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中：
R1为F，R2和R3均为H；
Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，甲基，炔丙基，环丙基，甲氧基-C2-3亚烷基，吗啉-C2-3亚烷基，噻吩-亚甲基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环，这些杂环选自：四氢吡咯，哌啶，哌嗪，吗啉；
Rc、Re选自甲基或乙基；
或Re和其所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。
4.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选自以下化合物：
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-炔丙基吡啶酰胺；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(3-吗啉基丙基)吡啶酰胺；
N-(4-((2-(4-乙酰哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-甲酰胺；
N-(4-((2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基丙基)吡啶酰胺；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶酰胺；
4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-(噻吩-2-甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(吡咯-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((2-([1，4′-二哌啶]-1′-羰基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-甲氧基丙基)4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-((2-(4-(3-(二甲胺基)丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-吗啉基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4H-1，2，4-***-3-基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。
5.一种药物组合物包含权利要求1-4任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
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