CN108069887B - 一种(r)-比卡鲁胺中间体的制备方法 - Google Patents

一种(r)-比卡鲁胺中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(R)‑比卡鲁胺中间体的制备方法：以甲基丙烯酸为原料，经过酯化、羟基化、磺化等几步反应得到(R)‑比卡鲁胺中间体即(R)‑3‑(4‑氟苯巯基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸，该中间体可以通过两步简单的后续反应可以得到对映选择性大于99%的(R)‑比卡鲁胺，该制备方法起始物料易得，反应收率高、反应易操作、对映选择性高，具有广泛的工业应用前景。

Description

一种(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及到(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺（Bicalutamide），化学名为：（±）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，化学式如下所示：
Figure 824658DEST_PATH_IMAGE001
比卡鲁胺是一个非甾体类抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期，其50mg剂量与***释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期***癌的治疗，而150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗局部晚期、无远处转移的***癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗，目前比卡鲁胺是***癌的一线治疗用药。另外，比卡鲁胺的小剂量还可应用于一些雄激素依赖性疾病的治疗上，小剂量的比卡鲁胺可治疗女性多毛症，粉刺。比卡鲁胺也可治疗***增生。因此，比卡鲁胺具有良好的临床应用前景。
比卡鲁胺是消旋物，存在光学异构，实验证明，对映体(R)-比卡鲁胺的抗雄激素活性远大于(S)-比卡鲁胺，而在肝脏中的代谢性降解要小于(S)-比卡鲁胺。(R)-比卡鲁胺的血浆清除半衰期为一周。在比卡鲁胺的每日用量下，(R)-比卡鲁胺因其半衰期长，在血浆中蓄积了约10倍。当每日服用比卡鲁胺50mg（/150mg）时，(R)-比卡鲁胺的稳态血浆浓度约9μg/ml（/22μg/ml），稳态时有效(R)-比卡鲁胺占总循环内药量的99%。(R)-比卡鲁胺的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中，(R)-比卡鲁胺血浆清除较慢。比卡鲁胺与蛋白高度结合（消旋体96%，R-比卡鲁胺99.6%）并被广泛代谢（经氧化及葡萄糖醛酸化），其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。因此，若采用(R)-比卡鲁胺代替消旋比卡鲁胺消旋物作为抗雄激素药物将会减小单次药物摄用量，减轻肝脏负担，并且避免一些其他的副作用。(R)-比卡鲁胺和(S)-比卡鲁胺结构式：
Figure 210640DEST_PATH_IMAGE002
。
目前，(R)-比卡鲁胺的合成主要有下列几条路线：
文献Tucker, H. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887以甲基丙烯酸为原料，与(R)-脯氨酸缩合，然后在手性羧基的诱导下，与NBS反应生成关键手性中间体，然后经过缩合、取代、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：
Figure 163945DEST_PATH_IMAGE003
本合成路线用到了手性诱导反应，由于脯氨酸作为手性诱导试剂，与底物的投料比为1:1，用量很大，制约了此反应在工业生产中的应用。
文献Jame, K. D et al. Tetrahedron. 2002, 58, 5905-5908以手性羟基二酸为原料，经过关环、溴代、开环、取代、缩合、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：
Figure 187206DEST_PATH_IMAGE004
文献Guerrini, A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 7263-7279也以手性羟基二酸为原料，经过关环、溴代、开环、缩合、取代、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：
Figure 192071DEST_PATH_IMAGE005
上述两条路线的起始物料均为手性羟基二酸、价格昂贵不易商业化，另外反应中也用到了零下78℃等较为苛刻，不易实现工业化的反应条件。
文献Fujino, A. et al. Tetrahedron Letters. 2007, 48, 979–983以消旋取代环氧丙烷为原料，在生物制剂的催化下，以较低的手性选择性得到了关键中间体取代的手性二醇。然后经过氧化、缩合、取代、羟基保护、脱保护、取代、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：
Figure 630006DEST_PATH_IMAGE006
由于此路线所用生物制剂昂贵，且手性选择性不高，后处理较为繁琐，因此在工业化生产的应用中也受到了限制。
为了尽可能克服以上路线中存在的问题，本发明人设计出合成(R)-比卡鲁胺的新型工艺路线，具体讲是制备(R)-比卡鲁胺中间体(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸的合成工艺路线，并通过实验证明此路线最终合成(R)-比卡鲁胺的可行性。此路线具有起始物料易得，反应收率高、反应易操作、对映选择性高等优点，具有广泛的工业应用前景。
发明内容
本发明的技术方案和内容涉及一种下式I所示(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法，
Figure 50623DEST_PATH_IMAGE007
上述的(R)-比卡鲁胺中间体I即(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸的制备方法，其合成路线如下：
Figure 336242DEST_PATH_IMAGE008
具体步骤如下：
（a）4-甲氧基苄基异丁烯酸酯（III）的制备
Figure 449691DEST_PATH_IMAGE009
向溶剂中加入甲基丙烯酸（II）、草酰氯，搅拌制得酰氯，然后将酰氯、对甲氧基苯甲醇、碱加入到溶剂中，搅拌，反应完毕后经后处理而得到4-甲氧基苄基异丁烯酸酯（III）；
（b）(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基- 2-二甲基丙酸酯（IV）的制备
Figure 374922DEST_PATH_IMAGE010
向溶剂中加入催化剂、配体、碱、化合物III，搅拌，反应完毕后经后处理而得到(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基- 2-二甲基丙酸酯（IV）；
（c）(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯（V）的制备
Figure 661547DEST_PATH_IMAGE011
向含有化合物IV的溶剂中加入碱、取代磺酰氯、搅拌，反应完毕后经后处理而得到(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯（V），其中，R基团为甲基、乙基、芳基等；
（d）(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸（I）的制备
Figure 723044DEST_PATH_IMAGE012
向含有化合物V的溶剂中加入碱、对氟苯硫酚，搅拌反应，然后向反应液中加入碱水，搅拌，反应完毕后经后处理而得到(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸（I），其中化合物V中R基团为甲基、乙基、芳基等。
在本发明所述合成路线中：
步骤（a）所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺等，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-甲氨基吡啶等；
步骤（b）所述的催化剂为K2OsO2(OH)4或OsO4，所述的配体为(DHQD)2PYR，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，所述的溶剂为水、叔丁醇、异丙醇等；
步骤（c）所述的碱为吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等；
步骤（d）所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等，所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、甲醇等，所用碱水为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的水溶液。
在本发明所述合成路线中：
步骤（a）所述溶剂优选二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂，所述碱优选三乙胺；
步骤（b）所述催化剂优选K2OsO2(OH)4，所述碱优选碳酸钾，所述溶剂优选水和叔丁醇的混合溶剂；
步骤（c）所述碱优选吡啶，所述溶剂优选二氯甲烷；
步骤（d）所述碱优选碳酸钾，所述溶剂优选四氢呋喃，所述碱水优选氢氧化钠水溶液。
本发明的(R)-比卡鲁胺中间体I即(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸，可以通过两步简单的后续反应得到(R)-比卡鲁胺（Jame, K. D et al. Tetrahedron. 2002,58, 5905-5908），合成路线如下：
Figure 7394DEST_PATH_IMAGE013
通过这两步反应，可以得到对映选择性大于99%的(R)-比卡鲁胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明，但不是对本发明的限定。
实施例1
（a）4-甲氧基苄基异丁烯酸酯的制备
Figure 232971DEST_PATH_IMAGE014
将甲基丙烯酸（15.0 g，0.17 mol），草酰氯（43.1 g，0.34 mol），N,N-二甲基甲酰胺（0.5 mL）加入二氯甲烷（100 mL）中，在室温下搅拌1 h，减压浓缩除去溶剂，然后将粗产品溶于二氯甲烷（60 mL）中待用。在0℃下，向含有对甲氧基苯甲醇（42.2 g，0.34 mol）的二氯甲烷（100 mL）中缓慢滴加上述溶液，然后再向其中滴加三乙胺（51.6 g，0.51 mol）。混合溶剂在室温下搅拌2 h，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液（300 mL），水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相得4-甲氧基苄基异丁烯酸酯（31.9 g，155 mmol，y = 91.2%）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.33 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H),6.13 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.81 (s,3 H), 1.95 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 1.2 Hz)。
（b）(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基- 2-二甲基丙酸酯的制备
Figure 260969DEST_PATH_IMAGE015
向圆底烧瓶中加入叔丁醇（700 ml），水（700 ml），K3[Fe(CN)6]（117.0 g，0.36mol），碳酸钾（48.9 g，0.36 mol），苯磺酰胺（18.7 g，0.12 mol），(DHQD)2PYR（2.1 g，2.4mmol），K2OsO2(OH)4（0.43 g，1.2 mmol），室温下搅拌10 min，然后降至0℃，向反应液中加入4-甲氧基苄基异丁烯酸酯（24.7 g，0.12 mol），反应在0℃下反应24 h。用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析（PE/EA = 1/4）得(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基- 2-二甲基丙酸酯（26.4 g，110 mmol，y = 91.0%，ee = 83%）。[α]D20 = +0.4o (c = 0.12 g/10 ml,CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 7.28 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 5.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),1.36 (s, 3H)。
（c）(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯的制备
Figure 442552DEST_PATH_IMAGE016
向圆底烧瓶中加入(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基- 2-二甲基丙酸酯（23.5 g，98mmol），二氯甲烷（500 ml），吡啶（15.8 g，0.20 mol），将溶液降温至0℃，向其中缓慢滴加甲磺酰氯（22.9 g，0.20 mol）。反应在0℃下搅拌过夜，反应液依次用碳酸氢钠水溶液、1M的稀盐酸水溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机相，剩余物用硅胶柱层析（PE/EA = 2/1）得产品（28.4 g，89.2 mmol，ee = 87%），将产品在PE/EA = 2/1中重结晶两次，得(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯（21.7 g，68.2 mmol，y =69.5%，ee = 98%）。[α]D20 = +10.3o (c = 0.22 g/100 ml, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) ：δ 7.24 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 5.12 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3H), 1.35 (s,3H)。
（d）(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸的制备
Figure 694542DEST_PATH_IMAGE017
向烧瓶中加入4-氟苯硫酚（6.4 g，50 mmol），四氢呋喃（100 ml），碳酸钾（7.9 g，100 mmol），溶液在室温下搅拌2 h，向反应液中缓慢加入 (S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯（12.7 g，40 mmol），反应在室温下搅拌5 h，然后向反应液中加入氢氧化钠水溶液（50 ml，1M），反应在室温下继续搅拌5 h，盐酸调PH至中性，浓缩除去四氢呋喃，剩余液用二氯甲烷萃取，向二氯甲烷溶液中再加入氢氧化钠水溶液（50 ml，1M），搅拌，分液，水相用盐酸调PH至中性，再用二氯甲烷萃取，浓缩除去二氯甲烷得到(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸（7.5 g，32.7 mmol，y = 81.9%）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ7.44 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.2Hz, 2 H), 6.98 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 =0.8 Hz, 1 H), 1.54 (s, 3H)。
由本发明创造(R)-比卡鲁胺中间体I即(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸，通过后续两步反应制备(R)-比卡鲁胺：
(R)-3-(4-氟苯巯基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure 594365DEST_PATH_IMAGE018
向烧瓶中加入(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸（7.0 g，30.4 mmol），4-氨基-2-三氟甲基苯腈（7.3 g，39.5 mmol），N,N-二甲基乙酰胺（70 ml），将溶液降温至-10℃，向反应中缓慢滴入二氯亚砜（4.35 g，36.5 mmol），反应在-10℃继续搅拌30 min，然后恢复室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去有机相，粗产品用硅胶柱层析（EA/DCM = 9/1）得到(R)-3-(4-氟苯巯基)-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基-2-羟基-2-甲基丙酰胺（6.3 g，15.7 mmol，y =51.7%）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ 8.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76-7.73 (m,2 H), 7.39 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.2Hz, 2 H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 8.8Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.54 (s, 1H), 3.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H)。
(R)-3-(4-氟苯磺基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure 160475DEST_PATH_IMAGE019
于丙酮（50 ml）中加入(R)-3-(4-氟苯巯基)-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基-2-羟基-2-甲基丙酰胺（6.0g，15.0 mmol），搅拌，再向溶剂中加入钨酸钠（0.08 g， 0.25 mmol），将溶液降温至5℃，缓慢向溶液中滴加30%双氧水（6 ml），加完后，将反应液缓慢升温至回流，搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入纯化水（300 ml），过滤，滤饼重结晶（PE/EA）得(R)-3-(4-氟苯磺基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（6.3 g，14.5mmol，y = 96.8%， ee = 100%）。[α]D20 = -81o (c = 0.11 g/10 ml, CHCl3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) ：δ 9.15 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.90-7.83 (m, 2 H), 7.80-7.78(m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.50(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3H)。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明思路的前提下，可以做出若干简单调整或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(a)4-甲氧基苄基异丁烯酸酯(Ⅲ)的制备
Figure FDA0002780710420000011
向溶剂中加入甲基丙烯酸(II)、草酰氯，搅拌制得酰氯，然后将酰氯、对甲氧基苯甲醇、碱加入到溶剂中，搅拌，反应完毕后经后处理而得到4-甲氧基苄基异丁烯酸酯(Ⅲ)；
(b)(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基-2-二甲基丙酸酯(IV)的制备
Figure FDA0002780710420000012
向溶剂中加入催化剂、配体、碱、化合物III，搅拌，反应完毕后经后处理而得到(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基-2-二甲基丙酸酯(IV)，其中所述配体为(DHQD)2PYR；
(c)(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯(V)的制备
Figure FDA0002780710420000013
向含有化合物IV的溶剂中加入碱、取代磺酰氯、搅拌，反应完毕后经后处理而得到(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯(V)，其中，R基团为甲基、乙基、芳基；
(d)(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸(I)的制备
Figure FDA0002780710420000014
向含有化合物V的溶剂中加入碱、对氟苯硫酚，搅拌反应，然后向反应液中加入碱水，搅拌，反应完毕后经后处理而得到(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸(I)，其中，R基团为甲基、乙基、芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(a)所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-甲氨基吡啶；
步骤(b)所述的催化剂为K2OsO2(OH)4或OsO4，所述的配体为(DHQD)2PYR，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，所述的溶剂为水、叔丁醇、异丙醇；
步骤(c)所述的碱为吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；
步骤(d)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、甲醇，所用碱水为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
步骤(a)所述溶剂为二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂，所述碱为三乙胺；
步骤(b)所述催化剂为K2OsO2(OH)4，所述碱为碳酸钾，所述溶剂为水和叔丁醇的混合溶剂；
步骤(c)所述碱为吡啶，所述溶剂为二氯甲烷；
步骤(d)所述碱为碳酸钾，所述溶剂为四氢呋喃，所述碱水为氢氧化钠水溶液。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于制备方法是：
步骤(a)将甲基丙烯酸与草酰氯加入DMF：二氯甲烷体积比为1:200的混合溶剂中，室温下搅拌，去溶剂获得的粗产品溶于二氯甲烷中待用，在0℃下，向含有对甲氧基苯甲醇的二氯甲烷中缓慢滴加上述溶液，然后再向其中滴加三乙胺，室温下搅拌，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液，水层萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩有机相得4-甲氧基苄基异丁烯酸酯，其中甲基丙烯酸：草酰氯：对甲氧基苯甲醇：三乙胺摩尔比为1:2:2:3；
步骤(b)向叔丁醇：水体积比为1:1的混合溶剂中加入K3[Fe(CN)6]、碳酸钾、苯磺酰胺、(DHQD)2PYR、K2OsO2(OH)4，室温下搅拌，然后降至0℃，向反应液中加入4-甲氧基苄基异丁烯酸酯，反应在0℃下进行，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析得(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基-2-二甲基丙酸酯，其中K3[Fe(CN)6]：碳酸钾：苯磺酰胺：(DHQD)2PYR：K2OsO2(OH)4：4-甲氧基苄基异丁烯酸酯摩尔比为3:3:1:0.02:0.01:1；
步骤(c)以二氯甲烷做溶剂加入(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基-2-二甲基丙酸酯、吡啶，将溶液降温至0℃，向其中缓慢滴加甲磺酰氯，在0℃下反应，反应液依次用碳酸氢钠水溶液、1M的稀盐酸水溶液洗涤，收集有机相，干燥，减压浓缩除去有机相，剩余物用硅胶柱层析得粗产品，层析重结晶两次，得(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯，其中(S)-4-甲氧基苄基-2,3-二羟基-2-二甲基丙酸酯：吡啶：甲磺酰氯摩尔比为1:2:2；
步骤(d)以四氢呋喃做溶剂加入4-氟苯硫酚、碳酸钾，溶液在室温下搅拌，并缓慢加入(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯，搅拌反应，然后加入1M的氢氧化钠水溶液，搅拌反应，调PH至中性，浓缩除去四氢呋喃，剩余液用二氯甲烷萃取，向二氯甲烷溶液中再加入1M氢氧化钠水溶液，搅拌，分液，水相调PH至中性，再用二氯甲烷萃取，浓缩除去二氯甲烷得到(R)-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酸，其中4-氟苯硫酚：碳酸钾：(S)-2-[(4-甲氧基苄氧基)羰基]-2-羟丙基甲磺酸酯摩尔比为1.25:2.5:1。
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