CN108066311B

CN108066311B - 一种吉马替康胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN108066311B
Application number: CN201711434625.9A
Authority: CN
Inventors: 蒋涛; 韩可余; 丁领振; 李小羿; 戴向荣; 殷雷; 凌娟
Original assignee: Zhaoke Guangzhou Tumour Medicament Co ltd
Current assignee: ZHAOKE (GUANGZHOU) TUMOUR MEDICAMENT Co.,Ltd.
Priority date: 2017-12-26
Filing date: 2017-12-26
Publication date: 2020-09-08
Anticipated expiration: 2037-12-26
Also published as: CN108066311A

Abstract

本发明提供一种吉马替康胶囊及其制备方法，该胶囊为热熔胶囊，该胶囊各成分原料的质量百分比为吉马替康0.091％、抗氧化剂0.2％～5％和载体94.909％～99.709％。制备吉马替康胶囊的方法，包括以下步骤：将94.909％～99.709％载体，加热至完全融化，得到热熔液体；先将0.2％～5％抗氧化剂添加到热熔液中，搅拌均匀，再将吉马替康添加到热熔液中，搅拌均匀；将热熔液填充至胶囊内，利用明胶封口液对胶囊进行涂抹密封；将封口的胶囊冷却固化，即得该产品。制剂处方简单，无需加入润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料；制备工艺简单，只需要将药物和辅料热熔混合后直接灌装即可。

Description

一种吉马替康胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种吉马替康胶囊及其制备方法。

背景技术

吉马替康是一种亲脂性半合成喜树碱(camptothecin，CPT)类细胞毒剂。 CPTs，包括Sigma-tau产品药品依立替康(Camptosar,IRT)和拓扑替康 (Hycamptin,TPT)，主要通过抑制药物靶标拓扑异构酶I(topo I)表现抗肿瘤活性。Topo I是一种负责调制DNA拓朴结构的酶类，对DNA修复，转录和复制起着关键作用。

CPT作为一种细胞毒性生物碱，于20世纪50年代从植物喜树中被分离出来。早期研究发现，CPT会导致严重的***和骨髓毒性，阻碍了其进一步发展。直到20世纪80年代，发现CPT是在松弛DNA超螺旋结构和DNA复制、翻译过程中起着重要作用的拓扑异构酶I的特异性抑制物后，才再度引起广泛注意。CPT与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，能抑制DNA 超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞凋亡。

CPT独特的拓扑异构酶I抑制特性促使人们去合成抗肿瘤活性更高、毒性更低的CPT衍生物，通过对CPT的结构改造，获得了拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱等，并已用于临床治疗结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌。

CN201110151869.2公开了一种凝胶缓释注射剂，使用嵌段共聚物作为温敏原位凝胶的载体材料，该载体材料制备工艺复杂难控。 CN200710203200.7公开了一种含吉马替康的液体制剂，提供了多种不同的聚乙二醇端基和不同聚乙二醇组成的溶液，该载体合成或配制不易控制其制备工艺。诸多限制了吉马替康制剂的商业化的生产。

固体分散技术是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散技术，能显著地提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。但由于工业化条件的不成熟，生产困难和稳定性的问题限制了早期的商业应用。近年来，在固体分散技术的基础上，热熔物灌装硬胶囊技术不断发展，该技术是将药物分散在熔融材料中，并将热熔液直接灌装到明胶硬胶囊中，室温下在胶囊内形成了栓，称之为半固体骨架制剂或胶囊栓。随着全自动液体胶囊灌装机的研发成功，实现了热熔物灌装硬胶囊技术的商业化应用。

提高难溶性药物的溶解度或溶出速率的方式通常有成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方式，来提高难溶性药物的溶解度与生物利用度，但是这些方法并不是普遍性的，需要API具备一定条件。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说，制成盐不切实际，即使可以得到盐，许多情况下，药物在胃肠道的溶出却未必增加，因为这些盐进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱。通过有机溶剂或添加表面活性剂而制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化。较常用增溶方式是减小粒径，但粒径的减少限度以及粉末再聚集等问题使粉末润湿性降低。多晶型或溶剂化物在溶解时可能会从亚稳态转化为稳定型。对CPT普通制剂一般采用连续滴注或多次注射的给药方法，一方面给患者带来痛苦，另一方面有毒性大等缺点，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和非血液***毒性反应，故需发展新的剂型，以克服水溶性差、毒性大的缺点。

本发明提供了固体分散技术制备吉马替康胶囊，不仅解决了上述增溶方法的大部分技术问题，而且能显著地提高药物的溶解度和生物利用度，可使那些因口服吸收差、生物利用度低而通常只能制成注射剂使用的药物也能口服给药。

发明内容

吉马替康是一种难溶性的喜树碱类药物，口服吸收差、生物利用度低，多数喜树碱类药物在中性以及碱性条件下，易开环水解而不稳定。一般采用连续滴注或多次注射的给药方法，不仅给患者带来给药的痛苦，而且毒性较大。本发明提供一种口服给药制剂，增加吉马替康的溶解度和生物利用度，提高药物的稳定性以及患者的顺应性，降低药物的毒性。

一种吉马替康胶囊，其特征在于，该胶囊为热熔胶囊，该胶囊各成分原料的质量百分比为吉马替康0.091％、抗氧化剂0.2％～5％和载体 93.409％～99.109％。

进一步优化，该胶囊中的抗氧化剂为葡甲胺、生育酚、维生素C、维生素E、富马酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸钠、叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸二钠或十二烷酸钠中的一种或多种。

进一步优化，该胶囊中的载体为聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 44/14、聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 50/13、聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 46/07、泊洛沙姆188、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧40、氢化蓖麻油、蜂蜡、PEG 4000或PEG 6000中的一种或多种。

一种制备吉马替康胶囊的方法，包括以下步骤：

(1)93.409％～99.109％载体加热至50～70℃，完全融化，得到热熔液体；

(2)先将0.8％～6.5％抗氧化剂添加到热熔液中，搅拌均匀，再将吉马替康添加到热熔液中，搅拌均匀，上述百分比为各成分占原料的质量百分比；

(3)将热熔液填充至胶囊内，利用明胶封口液对胶囊进行涂抹密封；

(4)将封口的胶囊冷却固化，即得该产品。

进一步优化，步骤(2)中所述搅拌的温度为50～70℃。

进一步优化，步骤(2)中吉马替康的D90≤80μm。

进一步优化，步骤(3)中填充后的胶囊，每粒胶囊重量为150mg～300mg。

进一步优化，步骤(4)中胶囊冷却固化的时间为10～30小时。

本发明的有益效果：

本发明提供的技术是将热熔物填充到硬胶囊中，制成的半固体骨架制剂。具体特点如下：

(1)制剂处方简单，无需加入润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料；

(2)制备工艺简单，只需要将药物和辅料热熔混合后直接灌装即可。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

实施例1

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091
Gelucire44/14	97.409
		叔丁基羟基茴香醚(BHA)	0.50
维生素C	2.0

制备工艺：

(1)预焀化：将Gelucire 44/14投入配液罐中，加热至50℃完全融化；

(2)配液：将叔丁基羟基茴香醚、维生素C投入配液罐中，设置温度50℃ 开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤60μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(3)胶囊充填：设定填充量为300mg进行填充，胶囊重量差异控制在±5％内。

(4)胶囊封口：胶囊帽下沿位置，采用明胶封口液进行涂抹密封；

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化10小时，待封口液完全干燥，即得。

实施例2：

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091
硬脂酸聚烃氧40(s-40)	93.409
		泊洛沙姆188	5.5
抗坏血酸钠	1.0

制备工艺：

(1)预焀化：将硬脂酸聚烃氧40(S-40)、泊洛沙姆188投入配液罐中加热至70℃完全融化；

(2)配液：将抗坏血酸钠投入配液罐中，设置温度70℃，开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤10μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(3)胶囊充填：设定填充量为200mg进行填充，胶囊重量差异控制在±5％内。

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化24小时，待封口液完全干燥，即得。

实施例3：

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091
单硬脂酸甘油酯	98.909
		维生素E	0.8
亚硫酸氢钠	0.2

制备工艺：

(1)预焀化：将单硬脂酸甘油酯投入配液罐中加热至60℃完全融化；

(2)配液：将维生素E、亚硫酸氢钠投入配液罐中，设置温度60℃，开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤80μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(3)胶囊充填：设定填充量为150mg进行填充，胶囊重量差异控制在±5％内。

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化30小时，待封口液完全干燥，即得。

实施例4：

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091
泊洛沙姆188	97.359
		二丁基羟基甲苯(BHT)	0.05
葡甲胺	2.50

制备工艺：

(1)预焀化：将泊洛沙姆188投入配液罐中加热至55℃完全融化；

(2)配液：将二丁基羟基甲苯(BHT)、葡甲胺投入配液罐中，设置温度65℃ 开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤40μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(3)胶囊充填：设定填充量为100mg进行填充，胶囊重量差异控制在±5％内。

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化16小时，待封口液完全干燥，即得。

实施例5：

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091
氢化蓖麻油	94.909
		二丁基羟基甲苯(BHT)	0.10
维生素E	4.90

制备工艺：

(1)预焀化：将氢化蓖麻油投入配液罐中加热至65℃完全融化；

(2)配液：将二丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E投入配液罐中，设置温度 55℃，开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤50μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化18小时，待封口液完全干燥，即得。

实施例6

单位剂量产品的处方组成

处方组成	单位用量(％)
		吉马替康	0.091％
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯	99.109％
		葡甲胺	0.5％
维生素E	0.3％

制备工艺：

(1)预焀化：将月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯投入配液罐中，加热至60℃ 完全融化；

(2)配液：将葡甲胺、维生素E投入配液罐中，设置温度70℃，开启高速均质头搅拌均匀，投入吉马替康原料(D90≤60μm)，保持温度，持续高速均质使搅拌均匀；

(5)固化：将封口的胶囊冷却固化20小时，待封口液完全干燥，即得。

效果实施例1

热熔液含量均匀性考察

为了考察原辅料混合过程中含量均匀性，我们分别随机在实施例1～6的配液罐中混悬液的上、中、下三层的不同位置，同一平面各取3个样品，共 9份样品，检查外观性状并检测含量。

表1含量均匀性考察结果

结果表明：本品的原辅料保持50～70℃高速均质搅拌，分别在容器中混悬液的上、中、下三层的不同位置取样，检查外观性状和含量，从结果可知：不同位置的样品外观性状、含量基本一致，含量的RSD≤2％，无明显差异。表明本品的制备过程中药液混合的均一性，从而保证了制剂在生产过程中质量的一致性，满足商业化生产的要求。

Claims

1.一种制备吉马替康胶囊的方法，包括以下步骤：

(1)将93.409％～99.109％载体加热至50～70℃，完全融化，得到热熔液体；其中，所述载体为聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 44/14、聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 50/13、聚乙二醇脂肪酸甘油酯G 46/07、泊洛沙姆188、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧40、氢化蓖麻油、蜂蜡、PEG 4000或PEG 6000中的一种或多种；

(2)先将0.8％～6.5％抗氧化剂添加到热熔液中，搅拌均匀，再将吉马替康添加到热熔液中，搅拌均匀，上述百分比为各成分占原料的质量百分比；其中，所述抗氧化剂为葡甲胺、生育酚、维生素C、维生素E、富马酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸钠、叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸二钠或十二烷酸钠中的一种或多种，且所添加的吉马替康的D90≤80μm；

(4)将封口的胶囊冷却固化，即得该产品。

2.根据权利要求1所述制备吉马替康胶囊的方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌的温度为50～70℃。

3.根据权利要求1所述制备吉马替康胶囊的方法，其特征在于，步骤(3)中填充后的胶囊，每粒胶囊重量为100mg～300mg。

4.根据权利要求1所述制备吉马替康胶囊的方法，其特征在于，步骤(4)中胶囊冷却固化的时间为10～30小时。