CN108042494B - 射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法，所述的方法包括以下步骤：第一步，进行心脏射频消融术；第二步：手术后即刻为患者静脉注射或静脉滴注阿霉素脂质体药液。本发明还提供阿霉素脂质体的一种新用途。其优点表现在：本发明的方法能够进一步杀死射频消融后残存的电传导细胞，能够有效降低房颤消融术后复发率，是治疗复杂心律失常的一种全新手段，并且操作简单、安全、效果显著，同时在静脉注射的过程中无明显创伤，易于被患者接受。

Description

射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法。
背景技术
心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病。它可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。其愈后与心律失常的病因、诱因、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍有关，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。
房颤是一种普遍存在的心律失常疾患，发病率高，危害较大，极易引起脑卒中、下肢动脉栓塞等严重后果，药物治疗效果差，目前房颤的射频消融治疗技术日益受到重视，为根治房颤提供了希望，但以肺静脉电隔离消融术为代表的房颤消融手术，由于消融局部电传导恢复而造成的远期复发仍是兹待解决的一个难题。
射频导管消融(radio-frequency catheter ablation，RFCA)治疗的机制主要是利用射频电流的电脱水作用造成局部组织热损伤以达到治疗快速性心律失常的目的。在房颤肺静脉电隔离手术过程中，消融点多达数百余个，任何一点消融不彻底，都可能导致电传导恢复，从而导致房颤复发，但另一方面，为了避免过分消融造成心脏穿孔，手术医师要控制一定的消融功率和时间，因此不能为提高成功率无限制提高消融功率和延长消融时间，这导致房颤消融较其他心律失常导管消融复发率相对偏高，另外，射频放电后电学损伤范围比肉眼所见心肌组织损伤范围大，因此射频导管贴靠组织并不准确时，消融也可引起靶点电位幅度减低，电活动暂时受到影响.甚至传导完全消失.但这种电学损伤影响一旦消失，传导可能恢复。
2013年一项对6167例房颤消融患者术后随访≥24个月的荟萃分析显示，阵发性房颤单种术式消融后成功率约54.1％，相应的持续性房颤术后成功率约41.8％，结合组合术式的消融技术，复发率仍有79.8％，而术后患者早期复发4个月内更常见，近期复发率44％，在521个中心进行的16309名房颤消融病例研究中，阵发性房颤和持续性房颤成功率约为83.2％和75％。我国2008年经导管消融治疗心房颤动注册研究显示总复发率为17.9％。
2014年K-H.Kuck等人结合诸多临床研究结果撰文指出，在肺静脉隔离消融术6个月后的房颤复发机制，主要是由于消融部位电传导恢复引起的，而所有的抗心律失常药物由于并不能永久地抑制消融靶点电传导细胞活性，因此不能改变电传导恢复的趋势，也因此无法减少房颤术后的远期复发率。目前对于房颤复发的策略仍然推荐患者进行二次甚至三次消融手术，但增加的经济成本和手术风险也常常是患者不得不考虑的问题。可见消融术后电传导复发导致的房颤复发是兹待解决的一项难题。
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广、疗效好特点，但由于其心脏毒性而在临床应用中受到限制。近年来的研究显示这种心脏毒性是通过心肌细胞凋亡和坏死这两种途径来实现的，而细胞内活性氧自由基的积累和氧化应激***的活化则是启动这一过程的最初原因。
脂质体药物(Liposomes)是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成，具有天然的炎症靶向作用：进入体内后主要被网状内皮***吞噬，特别是巨噬细胞，当机体内发生炎症反应时，病变组织释放大量炎症因子，出现许多特异的细胞表面抗原信号，从而通过受体等激活机体的自身免疫功能，动员和引导吞噬细胞浸润病变组织，当这些携带脂质体药物的吞噬细胞进入病变组织后，通过细胞间融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式将所携带的药物传递给相关组织细胞，从而改变了被包封药物的体内分布，使药物在炎症反应的组织器官中积蓄，提高药物的局部效应；另一方面也减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，减轻不良反应；同时延缓药物体内消除速度，延长药物在体内的作用时间，而且脂质体在生物体内可降解，无毒性和无免疫原性。
20世纪70年代末脂质体开始用作蒽环类抗肿瘤药物的有效载体，在肿瘤生长部位因毛细血管的通透性增加，使阿霉素脂质体(L-DOX)聚集量增加，直接作用于肿瘤部位，增加治疗效果的同时也减少了对心肌组织的损伤。在1988年，阿霉素脂质体
Figure BDA0001554576420000021
也是第一个脂质体药物在美国进入临床试验。
机体组织细胞在射频消融后，会发生急性热损伤坏死，在坏死部位，为保持组织结构的完整性，发生炎症反应，损伤部位组织由纤维组织所替代，炎症细胞的浸润是纤维化过程的必经之路，因此射频消融术后应用脂质体药物也具有炎症靶向效应，当炎症细胞浸润过程中，会将药物大量聚集于消融损伤组织，因此脂质体药物可靶向浓集于消融靶细胞，可进一步杀死靶细胞。
在心脏消融组织中，脂质体药物的炎症靶向同样发挥作用，某些具有心脏细胞毒性的药物(如阿霉素)，可浓聚于消融靶点，进一步杀死靶细胞，从而降低靶点细胞电传导恢复，从而减少房颤复发。本专利发明人通过近2年间开展了相关研究，证实脂质体药物在心脏射频损伤组织中具有显著的靶向性，脂质体药物在心脏消融靶点组织中药物浓度大幅提高3～4倍，荧光显像结果也证实同样现象，因此本发明所提出“心脏射频消融联合脂质体靶向药物”，具有很高的原创性和研究价值。
发明内容
本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供阿霉素脂质体的一种新用途。
本发明的第二个目的是，提供一种治疗心律失常的方法。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：阿霉素脂质体在制备射频消融术治疗心律失常的药物中的应用。
进一步地，阿霉素脂质体在制备射频消融术治疗房颤患者心律失常的药物中的应用。
进一步地，阿霉素脂质体的剂型为注射液。
进一步地，阿霉素脂质体在心脏射频消融术后使用。
进一步地，阿霉素脂质体通过静脉途径给药。
进一步地，阿霉素脂质体通过静脉注射或静脉滴注给药。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗心律失常的方法，所述的方法包括以下步骤：第一步，进行心脏射频消融术；第二步：手术后即刻为患者静脉注射或静脉滴注阿霉素脂质体药液。
进一步地，所述的方法包括以下步骤：第一步，房颤患者进行双侧肺静脉大环电隔离术及相关部位射频消融手术；第二步，为患者静脉注射或静脉滴注阿霉素脂质体药液。
本发明优点在于：
1、临床上的射频消融是治疗房颤的一线手段，但是主要由于消融区域残存电传导和电传导恢复，导致消融术后房颤复发率仍较高。而阿霉素脂质体具有炎症靶向和细胞毒性，且在临床肿瘤的治疗中得到了应用。因此本发明首次提出将阿霉素脂质体与心脏射频消融联合应用，并且能够有效降低房颤射频消融术后房颤的复发率。
2、本发明的方法能够进一步杀死射频消融后残存的电传导细胞，能够有效降低射频消融术后心律失常复发，例如降低房颤消融术后复发率。
3、本发明的方法静脉给药，操作简单，效果显著，易于被患者接受。
4、本发明的方法避免了二次消融，减少创伤，大大降低医疗费用。
附图说明
附图1是本发明的射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
一种射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法：
第一步，进行心脏射频消融术。
第二步：手术后即刻为患者静脉注射或静脉滴注阿霉素脂质体药液。
第三步：对患者相关消融部位进行电生理标测评价消融靶点电传导情况，或在术后心电图随访过程中评判心律失常复发情况。
进行以上步骤后，若没有出现电传导恢复，或无术后心律失常复发则说明阿霉素能够进一步灭活残存细胞，能够与射频消融手术相互配合，达到有效抑制心律失常复发的效果。
实施例2动物实验
请参照附图1，附图1是本发明的射频消融术联合脂质体药物减少电传导复发的动物实验示意图。
1.实验材料
1.1实验动物
健康成年新西兰兔36只。
1.2实验装置
射频消融手术的装置，针筒，纱布，手术刀等。
2.实验方法
2.1将36只成年新西兰兔随机分为3组：假手术组(SO，n＝12)，左心耳射频导管消融组(RFCA，n＝12)，左心耳射频导管消融联用阿霉素脂质体组(RFCA+L-DOX，n＝12)。
2.2SO组兔子予以开胸处理，RFCA组兔子予以开胸和左心耳射频消融处理，RFCA+L-DOX组兔子予以开胸，在左心耳根部进行环状射频消融后，耳缘静脉注射阿霉素脂质体。
2.3每组兔子分别在消融术前，术后5分钟，术后1周测量左心耳消融部位电传导恢复情况。
3.检测方法
通过对新西兰兔进行左心耳消融环内快速S1S1起博刺激，通过体表心电图，验证消融部位电传导恢复情况。
4.统计学处理
5.结果分析
1周后电传导复发率SO组(12/12，100％)，RFCA组(8/12，66.7％)，RFCA+L-DOX组(1/12，8.3％)，RFCA+L-DOX组与RFCA组相比，具有显著的统计学差异，P<0.05(表1)。
表1电传导复发情况
SO RFCA RFCA+L-DOX
例数 12 12 12
复发数 12 8 1
复发率 100％ 66.7％ 8.3％
实施例3
一种射频消融术联合脂质体药物治疗心律失常的方法：
第一步，房颤患者进行双侧肺静脉大环电隔离术及相关部位射频消融手术。
第二步，为患者静脉注射或静脉滴注阿霉素脂质体药液。
第三步：对患者相关消融部位进行电生理标测评价消融部位电传导情况，或在术后心电图随访过程中评判房颤复发情况。
进行以上步骤后，若没有出现肺静脉电传导恢复，或无术后房颤复发则说明阿霉素能够进一步灭活残存细胞，能够与射频消融手术相互配合，达到有效抑制房颤复发的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.阿霉素脂质体在制备降低射频消融术治疗心律失常术后患者远期电传导复发率的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，阿霉素脂质体的剂型为注射液。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，阿霉素脂质体在心脏射频消融术后使用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，阿霉素脂质体通过静脉途径给药。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，阿霉素脂质体通过静脉注射或静脉滴注给药。
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