CN107921237A - 交感神经心肺神经调节***和方法 - Google Patents

交感神经心肺神经调节***和方法 Download PDF

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Abstract

描述的方法、装置和***用于降低去往和来自肺以及与肺相连的血管的交感神经的神经支配的活性，以治疗诸如哮喘的肺部疾病。在一个实施例中，所述方法可以涉及将血管内器械推进到在肋间脉管***内的血管中的目标位置，以消融位于脊柱旁沟内的交感神经传入神经和传出神经中的任一者或两者，所述脊柱旁沟包括传播到心胸腔和盆腹腔脏器以及T1～T4/5交感神经链的内脏纤维。在另一个实施方案中，血管内器械可推进到支气管血管以消融在后肺丛内和周围的交感神经传入神经和传出神经中的任一者或两者。在一个实施方案中，消融剂是在凝胶中递送的神经破坏剂。这种方法可以用来治疗其它心脏和肺部疾病。

Description

交感神经心肺神经调节***和方法
引入作为参考的任何优先权
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求作为在2015年4月27日提交的第62/179,027号美国临时申请的非临时申请的权益，上述美国临时申请的全部内容被引入作为参考。此外，在与本申请一起提交的申请数据表中被标注为外国或国内优先权所要求的任何和所有申请根据37 CFR 1.57在这里被引入作为参考。
技术领域
本发明在一些方面涉及用于交感神经调节(包括心肺交感神经调节)的***和方法。
背景技术
哮喘是一种常见的以发作性可逆性气流阻塞为特征的慢性气道疾病，或者哮喘发作以气喘、咳嗽、喘鸣和胸闷为特征。气道被气道周围的平滑肌收缩阻塞，这被认为是气道高反应性的结果。炎症和粘液分泌物增加也被认为有加剧哮喘发作的作用。暴露例如运动、感染、过敏原、化学物质或空气中的刺激物可能会引发哮喘发作。目前尚不清楚如何预防哮喘的形成，目前尚无明确的治疗方法。控制疾病和预防恶化的药物治疗方法已经很成熟，结果在过去20年中对症治疗有所改善。
哮喘患病率目前处于最高水平，占美国人口的8％以上。2010年，估计有2570万人患有哮喘：1870万为18岁及以上的成年人和700万为0-17岁的儿童。由于所述疾病日益流行，哮喘一直是公共卫生行动的焦点。哮喘患者中哮喘发作的流行率虽然有所下降，但仍然保持在50％以上，估计每年有4670万人失去学业、工作和活动能力。从2001年到2009年，到访急诊科和住院的哮喘患者情况稳定，但死亡率从2001年到2009年逐渐下降。急诊就诊人数约为200万人次，住院人数为50万人次，哮喘门诊就诊人数为1000万人次。这意味着每天因哮喘大约有4万人次未预约的内科医生就诊，5000人次于急诊就诊和1000人次住院。由于哮喘而导致的死亡预测因素包括过去一年中3次或更多次急诊就诊、过去一个月的哮喘住院或急诊就诊、过度使用短效β受体激动剂。每年约有4000人因哮喘而死亡，死亡率为每年3.3％。对哮喘患者的护理每年花费超过180亿美元的医疗资源。由于患者可获得的更好的药物，他们寿命更长，但对医疗***的整体成本更高，因为这种疾病无法治愈。
哮喘被分为间歇性、轻度持续性、中度持续性和严重持续性。严重或抗治疗性哮喘越来越被认为是一种重大的未得到满足的临床需求。哮喘也可以分类为特应性的(外在)，如果症状是由过敏原(烟雾、空气污染、花粉)引发的话，或者非特应性的。哮喘也可以分为运动诱发的、偶然的或夜间的。控制不佳的严重哮喘称为严重持续性哮喘，约占美国哮喘患者的5％-10％，或约1百万至2百万名患者。新的方法已经被开发了用于治疗这些严重的持续性哮喘患者，称为Alair支气管热成形术。这是一种支气管镜检查方法，将微创射频导管通过支气管镜送入患者气道，以直接消融支气管内衬的平滑肌，目的是减少这些肌肉的收缩。该方法通常需要总共三个间隔2-3周的分开的手术程序，每个所述程序在中度镇静下最多1小时。美国食品和药物管理局(FDA)在2010年批准了所述治疗方法，因为患者在治疗后的生活质量显著改善。波士顿科学公司(Boston Scientific)在2010年报告的销售额为15-20MM美元，预计2013年销售额为40-50MM美元。
因此需要用于治疗哮喘以及其它疾病的新疗法，并具有治愈的可能性。理想情况下，治疗将是微创的，并需要最低限度的(如果有的话)住院时间。在一些情况下，该手术程序将避免对支气管组织的直接破坏，并且在一些实施例中不应该将支气管镜直接***到超反应性气道中。在理想情况下，所述疗法可以在局部麻醉下进行一两次门诊或就诊。这对于儿科和成人患者都是可取的。所述疗法可以减少或消除慢性药物治疗的需要。最后，所述疗法可以优选为持久性的或永久性的。所述疗法可以通过减少药物消费以及每年门诊、急诊就诊和住院治疗的费用来显著降低医疗保健***的成本。
发明内容
本文公开了根据本发明的一些实施方案的用于神经调节患者的交感神经的***和方法。一些实施例涉及一种方法，其包括将导管经皮***第一血管中；推进导管进入第二血管中；用导管的一部分穿透第二血管的壁，从而进入脊柱旁沟；并且神经调节在脊柱旁沟内的交感神经。
在一些实施方案中，第二血管可以是例如奇静脉、半奇静脉、副半奇静脉、上肋间静脉、上肋间静脉以外的肋间静脉、肋颈动脉干、以及锁骨下动脉。
所述神经调节可以包括将电磁能，例如射频(RF)、微波和/或超声能，递送到期望的解剖位置，例如脊柱旁沟的一部分。在一些实施方案中，所述神经调节可以包括将凝胶例如水凝胶递送至脊柱旁沟。水凝胶可以包括例如原位聚合水凝胶或可注射水凝胶浆料。所述神经调节可以减少体征、症状或以其它方式预防或治疗各种疾病，包括但不限于哮喘、高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心律失常、心绞痛以及肺动脉高压，所述心律失常包括心房颤动、室性心动过速和心室纤颤。
待治疗的交感神经可以存在于一个、两个或更多脊柱高度水平、或相邻的肋骨(例如在胸部区域)。在一些实施方式中，所述神经位于C7或T1至T4至T5脊柱高度水平附近或本文公开的各种其它高度水平。
所述神经调节可以是单侧的或双侧的，例如在左侧、右侧或两者上，并且可以是逐步的或在相同的手术程序内。
本文还公开了调节患者的交感神经的方法，所述方法包括：进入患者的脊柱旁沟；和神经调节在脊柱旁沟内的交感神经，其中所述神经调节包括使包含治疗剂的凝胶流入脊柱旁沟。所述治疗剂可以包括神经破坏剂，例如非去极化剂。所述神经破坏剂可防止或阻断去甲肾上腺素的释放，和/或与阻断剂共同给药。可以使用的神经破坏剂的一些例子包括硝苯地平、拉莫三嗪、米诺地尔、利血平、丁苯那嗪、胺碘酮、右美沙芬、丙戊酸、美加明、苯氧苯胺、阿夫唑嗪、氟哌啶醇、地昔帕明、甲苯磺酸短芽孢杆菌、和奥沙利铂。所述药剂可以与麻醉剂组合或包括乙醇。所述凝胶可具有任何期望的孔隙率，例如小于约50μm、20μm、10μm、5μm或甚至更小。所述凝胶可以包括可生物降解的或生物可蚀性的聚合物、或可注射的水凝胶。所述凝胶可以包括任何数量的以下特征：原位形成、PEG-NHS(聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺)、PEG-酯(聚乙二醇-酯)、PEG(聚乙二醇)水凝胶、是剪切稀化的或包括透明质酸。在一些实施方案中，所述凝胶的体积占在其被递送到其中的高度水平处的脊柱旁沟的体积的至少约50％，，或基本覆盖其被递送到其中的高度水平处的整个脊柱旁沟。在一些实施方案中，所述凝胶的体积在约2cc(立方厘米)至约30cc之间，例如在约10cc至约20cc之间。所述凝胶可以在例如沿着头侧(rostral)或尾侧(caudal)方向或两者进行单侧或双侧递送。所述凝胶可以在一个高度水平(例如通过一个注射部位)流动，并且流动到多个高度水平，例如2、3、4、5、6、7或更多个高度水平。
在一些实施方式中本文公开了一种选择性调节患者的交感神经的方法，该方法包括：进入患者的脊柱旁沟；并且保护在脊柱旁沟内的第一组神经或神经元免受神经分解，其中所述保护包括使第一水凝胶沿第一方向流入脊柱旁沟；以及神经调节在脊柱旁沟内的第一组神经或神经元，其中所述神经调节包括使第二水凝胶流入脊柱旁沟。第一水凝胶可以包括例如神经保护剂。在一些情况下，第一水凝胶在第一肋骨附近朝向所述下颈神经节或包括颈神经节的星状神经节的区域释放。第二水凝胶可以包括神经破坏剂，并被递送至胸交感神经节和相关神经或胸脊柱旁沟。
在一些实施方案中本文还公开了一种配置用于交感神经调节的***。所述***可以包括：导管，所述导管构造成用于经皮地定位在直接邻近脊柱旁沟的血管内并用于将治疗剂递送至脊柱旁沟内的目标神经或目标神经元；和包含神经破坏剂的第一水凝胶。该***还可以包括第二水凝胶。第二水凝胶可以包括例如空白或神经保护水凝胶。所述导管可以包括例如至少一个能量输送效应器，诸如RF电极、微波天线、超声波换能器等。
在一些实施方案中本文还公开了一种通过递送到患者的脊柱旁沟或者本文公开的其它解剖学位置而用于交感神经调节的水凝胶。所述水凝胶可以包括例如神经溶解活性剂和可生物降解的聚合物。在一些实施例中，所述水凝胶可以具有小于约50μm的孔隙率。所述凝胶可以包括可生物降解的或生物可蚀性的聚合物、或可注射的水凝胶。所述凝胶可以包括任何数量的以下特征：在原位形成、包含PEG-NHS、PEG-酯、PEG水凝胶、是剪切稀化的或包含透明质酸。
附图说明
图1示出了在单个胸部高度水平的神经解剖结构。
图1A是图1的虚线圆6A的特写图，示出了在脊柱旁沟内的各种结构。
图1B是图1的虚线圆6B的特写图。
图2A是突出显示在胸部区域中的各种解剖特征的水平截面。
图2B是图2A的特写图，示出在图2A中所示的在脊柱旁沟内或其附近的选定结构。
图3示出包括导管的治疗剂递送***的实施例，所述导管可以与例如注射器或其它治疗剂容器可移除地对接。
图4示出了导管的远端部分。
图4A是通过图4的线A-A的截面。
图4B是通过图4的线B-B的截面。
图4C是通过图4的线C-C的截面。
图5-5C是包括一个或多个治疗剂容器(例如注射器)的输送导管***的示意图，所述治疗剂容器可移除地连接到被配置为将多个治疗剂递送到不同的解剖位置的导管。
图6-6A是类似于图5所示的输送导管***的示意图，除了第一治疗剂容器仅具有经由导管上的第一输入端口流体连接到第一腔的单个腔室。
图7A和7B示出了其中凝胶可以流入脊柱旁空间的实施例。
图8示出了用于交感神经调节的***和方法的一个实施例，如上面的图8A和图8B所示，并且还包括能量输送效应器。
图9A和图9B图示出了进入到脊柱旁空间中的目标注射位置的实施例，集中于神经解剖结构。
图10A示出了可能选择的上胸部解剖结构的一个实施例。
图10B示出了从肋骨头的内侧边缘到交感神经链的内侧边缘的距离的一些实施例。
图11A-11C示出了肋间静脉的解剖结构中的不同解剖变体。
图12A-12C示出了在图11A-11C中的相应解剖结构，其中导管被展开到上肋间静脉中。
图13A-13C示出了图11A-11C中的相应解剖结构，显示位于导管的远端处的可扩张构件相对于血管壁的扩张。
图14A示意性地示出在血管内的远端处具有可扩张构件的导管的不同视图。
图14B示意性地示出正在扩张的可扩张构件。
图14C示出了由可扩张构件作为护套或者以其它方式与之相关联的弯曲的针，所述可扩张构件与该血管壁接触并径向向外延伸穿过该血管的壁。
具体实施方式
大多数临床医师认为，哮喘发作的主要原因是由于支气管/细支气管和相关的更细小的空气通道的管腔的急剧缩小而使通过呼吸树的空气移动阻力增大。支气管/细支气管收窄可能是由内在的(且可能是过度膨胀的)支气管肌肉的支气管痉挛以及粘膜肿胀引起的。此外，上述发作可能是由于细支气管水肿、细支气管炎和支气管腺分泌过多而导致的气道口径缩小。也有人提出，这些哮喘气道在哮喘患者中处于长期收缩或缩小状态，因此支气管粘膜和分泌物的变化引发了急性哮喘发作的症状。最后，哮喘发作的增长可能是由于肺血管中的反应和由此导致的通过肺血管或引流***的物质清除减少而造成的。
为了治疗哮喘，治愈或实质性地改善患者的底层的支气管收缩、炎症和粘膜生成可能是合乎需要的。治愈或显著降低患者的疾病可导致哮喘症状的显著减轻或消退。本发明的一些实施方案旨在将患者的用力呼气量(FEV1)降低约5％、10％、15％、20％或更多，降低患者的恶化率，改善患者的生活质量(例如通过改善综合哮喘生活质量问卷AQLQ评分)，增加无症状天数的百分比(在白天或晚上没有咳嗽、喘息、呼吸困难、咳痰)，减少所用急救药物的泡数、使用急救药物的天数百分比，增加早晨最高呼气流量(amPEF)以及使用支气管扩张剂FEV1前后，以及减少急诊就诊次数。响应的持续性也可以被评估。虽然本发明的一些实施方案的目标是治愈哮喘患者，但是在一些实施方案中，本文公开的***和方法可以治疗至少70％的响应者，其中至少30％是优秀的或良好的响应者，或者有些情况下50％是良好的或优秀的响应者，少于30％是无响应者。当对更多患者的治疗进行评估，可以选择更合适的患者从而允许更高的响应者比率。
手术程序的患者选择可以允许最高的响应率，特别是因为严重的哮喘可能不是单一的疾病，如通过临床表现和结果的数量所证明的。哮喘越来越多地被分为表型，这可能演化成内表型-临床特征和机制途径的组合。例如，严重哮喘研究计划(SARP)根据肺功能、药物使用、发病年龄和发作频率确定了五组成人哮喘患者：轻度、中度和重度早发性特应性哮喘三组，主要为中度FEV1下降且频繁使用口服皮质类固醇的老年女性的重度晚发型肥胖组，以及后期发作但持续时间长、非常严重、特应性较低、气流受限可逆性较差的一组。通过包括痰嗜酸粒细胞计数，产生了四组不同的患者：早发性特应性哮喘，肥胖性非嗜酸性粒细胞性哮喘，早发型症状占优势的哮喘，和晚发型炎症为主的哮喘。在这两种分组方法中，严重哮喘分布在几个组中，支持严重哮喘的异质性。在一个实施方案中，可治疗具有高嗜酸性粒细胞计数的晚发重度哮喘组。哮喘儿童的SARP研究发现四组：肺功能正常的晚发性组，肺功能正常的早发性特应性组，轻度气流受限的早发性特应性组，具有进展性气流受限的早发性组。由于开发了表征气道疾病的遗传和表观遗传学诊断方法，这些方法可以帮助鉴定最适合用于治疗哮喘和其它呼吸***疾病的交感神经调节方法的患者。
在一个实施方案中，哮喘的治疗被特别集中于由过敏成分引发的哮喘。在一个实施方案中，患者选自具有严重耐药或严重持续性哮喘的哮喘患者亚组。在一个实施方案中，患者选自一组患有特应性哮喘的哮喘患者。具体而言，一些实施方案可适用于具有严重哮喘且手术风险较差以及心肺储备明显受限的患者。
在一个实施方案中，所述治疗可以被递送至18岁以上的成年人或适用于治疗儿科人群。护理可以基于患者人口统计学、症状持续时间、先前和当前的治疗、其它失败治疗的数量和类型和/或其它因素来定制。
交感神经切除术在几乎一个世纪前被开发用于帮助患有多汗症、出汗过多的患者。交感神经切除术涉及交感神经干中的肾上腺素能、胆碱能和感觉神经纤维的***。传统上，交感神经切除术是神经节的全切除或消融术，但该术语也用于描述在肋骨水平处的链断裂。有时候，交感神经切除术也被用来指切割交通支(白色(也可以是灰色))，而不会***所述链本身。类似的术语包括涉及交感神经链的横切的交感神经切断术(sympathicotomy)和用化学剂破坏链的交感神经溶解术(sympathicolysis)。交感神经阻断通常是指在所述链上放置可移除的夹子(胸部阻断)或将麻醉剂施用到所述链上。
交感神经切除术最初是采用后路方法进行的，需要从C7到T4-T5进行纵向切口，并且需要切除肋骨和横突。锁骨上方法需要靠近膈、臂丛和星状神经节，导致邻近神经损伤率高。内窥镜胸交感神经切除术(ETS)是在1950年代开创的，在1990年代更广泛地被用作治疗多汗症、面部发红、雷诺氏病和反射***感神经营养不良的较少侵入性的方法。在这种经胸前路手术中，胸外科医生在肋骨之间形成小切口，并***内窥镜和手术器械以进入交感神经链。该手术程序提供了优越的可视化和照明的优点，用于更准确地描绘解剖结构、小切口、可以作为门诊手术双侧进行、并且是不需要双腔气管内插管的单肺通气。更常见的手术涉及单腔气管插管，并将5-mm套管***腋中线的第四或第五间隙。肺部充满二氧化碳，以压迫肺尖远离上沟。第二个5-mm的套管针被***腋下发际线的基部，通过它使用烧灼装置在背侧肋骨的前表面上横切交感神经链，而不是神经节本身。
交感神经切断术现在是治疗其中神经节纤维被横切的患者的最普遍的方法。最近的交感神经切除手术是用于治疗多汗症的胸腔镜视频辅助交感神经切除术(VATS)。在这个手术过程中，在每个侧面做两个2mm的切口，且一个小的摄像机和单个解剖器械进入胸部。上述切口很小，以至于所述手术被称为“针眼手术”。像其它方法一样，交感神经干直接在适当的高度水平上被可视化和分割。几乎所有的病人都在同一天出院，手术后几天只有轻微的不适。尽管存在这些微创治疗方法和所述手术具有安全性和有效性，但该手术尚未被广泛用于治疗多汗症。
尚未得到广泛采用的其它方法包括单端双侧交感神经切除术，但是这种方法导致需要肋间引流的血胸比率较高。
其它方法包括射频交感神经切除术，其在很大程度上仍然是多汗症的领域。
选择***感神经切除术或拉米切开术已经被开发，以试图降低多汗症患者中代偿性多汗症(CH)的发生率。这个手术程序保留了交感神经链，并且只分开了交通支，从而最大限度地减少了对整个交感神经***的损害。一般认为，重度CS的发生率较低，但与常规的横切相比，该技术的复发率更高。
长期手术成功率为91-98％，大多数患者只需要一次手术。多汗症的复发率约为x％至5％，不完全响应通常归因于交感神经链的不完全横切。
交感神经溶解或化学方法去神经节的功效不同，并且已经在很大程度上应用于腰手术。
化学交感溶解也被记载使用苯酚和醇(3ml 6.5-7％苯酚和3ml醇)或苯酚(7％)或单独的醇(2.5％)。在化学神经溶解研究中，n＝2/23例患者在随访8～18个月后复发了原发性多汗症。因此，更广泛地采用基于化学的方法已由于对治疗寿命的担忧而受到阻碍。
交感神经溶解的功效各不相同。采用胸腔镜手术的T2-T3交感神经溶解术在治疗手掌多汗症时获得100％的完全和永久性缓解，在治疗腋棘多汗症时在1年中获得91％的显著改善，其中52％的患者表现出多汗症完全消失。
在23名患有手掌多汗症的患者中进行经皮化学神经松解，其中使用CT引导至T3-T4间隙，然后大量注射液行进至胸交感神经。手掌多汗症的疗效低于直接胸腔镜交感神经溶解术治疗，其中19/23例患者治愈，4例患者需要第二次无水酒精阻断，2例患者在随访8-18个月复发。
使用麻醉剂(1％利多卡因/30％碘海醇，2.5ml 0.25％含肾上腺素的Marcaine(麻卡因)缓释1-10天，平均4天)进行化学阻断。
一些实现交感神经切除术的方法包括：
Royle方法。开放的手术过程，其中所有的分支被分成从第三个胸神经节到下颈神经节，在下颈神经节和第三个胸神经节正下方的神经干被切断。
Adson方法。开放的手术过程，其中从第二个胸神经节至下颈神经节正上方的所有介入的分支被分开，在下颈神经节之上和第二个胸神经节之下的神经干被切断。
莱里希(Leriche)方法。开放的手术过程，其中肋间神经向上收回，并且进入神经下表面的分支被横断。这种方法被认为只适用于轻度病例。
Levin方法。一种微创方法，其中在距离脊柱4cm处，优选地在第三或第四间隔(或T3-T6)中，针以45度角直接引入所述肋的下边缘，深度约2cm。采取预防措施来防止胸膜穿孔，所述针进一步推向脊柱和以一连串小喷雾的方式注入2.5cc无水乙醇。有时所述横突太大且阻碍了所需的针轨迹，则针被引导为恰在上述过程之前和之下行进。每周进行四次注射，然后休息一个月，然后如果有任何哮喘持续存在的话，再继续进行四次注射。直到在第二次或第三次注射之后，几乎没有任何根本的改善。案例研究显示100％患者(n＝5)的哮喘完全消失，其中一些患者只需要两次注射，而另一些患者需要九次。进一步的工作导致72％(13/18例)完全缓解。
修改的Levin方法。在距离中线约3厘米处，将固体切割针向下引入到肋的下边缘，并向前、向内和向下指向50度，直到感觉到对应椎骨的横突。肋骨的上边缘之后是将指尖放在直到与所述过程的高度水平正好相对的一点。强力的腰椎穿刺针从下方在斜面上***，以便恰在指尖下方撞击肋骨的上缘。然后谨慎地向上、向内推动所述针，并向前紧紧地抱住所述肋的上边缘约2.5-3cm的距离。只要将针在后平面上稍微紧贴在所述肋的上边界上，就可以避免胸膜的穿孔。然后将针旋转至90度的角度，并且针的孔口现在直接位于胸主干之后。假设胸膜完好无损，注射1毫升无水乙醇，并取出针头。可以使用X射线来确认针的位置。可以对第三和第二空隙以及第四空隙完成这个手术程序，但是由于肋骨的深度更大，所以操作更具挑战性。在案例研究中，100％的患者(n＝3)没有哮喘，在其它情况下，80％(4/5)获得完全缓解。
经皮消融也主要是腰交感神经切除术的领域。对于胸部方案，经皮注射依靠CT图像以基于解剖标志进行引导。使用CT可能无法直接观察神经节。所述针可以定位在T3体旁边的肋骨头的上关节尖端，也可以位于胸膜外。关于在哪个高度水平进行去除骨神经以确保最大的成功且代偿性多汗症风险最低有很多争议。大多数临床医生认为，代偿性出汗的程度取决于交感神经切除的高度水平或程度。有的医师在T2和T3之间进行手掌多汗症的电凝治疗，在T3和T4进行腋窝多汗症的治疗，在T2和T4进行手掌和腋窝多汗症的治疗。
在121例手掌多汗症患者的研究中，其中61名患者进行了第二肋骨(R2)横切，60名患者进行了第三肋骨(R3)横切，失败率仅为4.1％，并且在R2组中相对于R3组仅有略高的代偿性多汗症趋势。
在141名患者的研究中，其中68名患者接受了T3交感神经切断术，73名患者接受了T4交感神经切断术，所有患者都得到了有效的手掌多汗症治疗。T3组的改善程度明显高于T4组，但T4组的补偿性出汗和过度干燥的发生率低于T3组。T4组中感到非常满意的患者高于T3组，但两组患者的“部分”满意率相当。
多汗症的失败或复发主要归因于交感神经链的不完全中断。术后2～5年发生的神经再生被认为是交感神经链或交感神经节不完全破坏的后期结果。多汗症复发率发生在0至7.6％的数量级。同样，再手术率在0到3.2％的数量级，这些手术通常是成功的。
如果在治疗IPPH后出现再次出汗，它应当在头两年内发生。尽管目前还没有大规模的对照研究来比较手术横切和切除之间的结果，但是晚期复发多汗症被认为更常发生于横切而不是切除手术。
在神经损伤后胸部或腰部等神经的再生可导致异常的神经发芽。交感神经可能与感觉神经形成异常连接，导致疼痛。
地标(landmarks)：
肋骨是向外科医生指引神经节高度水平的极佳标记。第一个肋骨的颈部通常由保护第二个神经节的脂肪垫覆盖。第二胸椎神经节始终位于第二肋间。第三、第四和第五神经节并不总是位于相应的空隙中，难以手术地显示。
腰椎。在腰部区域，可以进行交感神经阻断。该过程更直接，因为它不涉及肺部。通常静脉注射镇静剂，给予局部麻醉剂，注射造影剂，并使用荧光镜来识别疼痛部位以纠正针尖的位置以评估位置。据发明人所知，这里没有基于针的手术用于进行在目前用于胸部或腰部的交感神经切除术。
腰椎。在腰脊髓中，可以用19号针(12-18cm长)向L1或L4-L5递送15ml麻醉剂(Marcaine，麻卡因)来进行临时交感神经阻断。***点位于第12肋骨和用于L1的竖脊肌的交界处的高度水平以及在用于L4/L5的髂后上缘之间引出的线的高度水平。
腰椎。腹膜后手术技术是以斜切口进行的，手术斜切口从直肌外侧缘朝向在肋骨和髂嵴之间的空间的中间，终止于腋前线。腰交感神经链位于在腰椎横突之上的腰肌的内侧。在左侧，它在主动脉的旁边和侧面，在右侧，它在下腔静脉的边缘之下。
另外的腹腔-腹腔神经丛阻断通常用于引导腹腔神经丛阻断，也是CT引导的前路手术和内镜超声引导的手术方法。新的方法是超声引导前路腹腔神经丛神经松解术，其中中线平面单针进入在腹腔干和肠系膜上动脉之间的主动脉前区。
替代-椎旁阻断，麻醉剂被注射到脊椎神经从椎间孔出现的空间中。其结果是相应皮肤的同侧身体和交感神经阻断。单侧注射包括在一个或多个脊柱旁空间隙处注射较大的体积(～15cm3)或在多个高度水平在多个部位注射较小(3-4cm3)体积，通常多达6个高度水平。
在1930年代发表了一些研究，证明背部交感神经切除术对于治疗哮喘的潜力。
1935年，莱文(Levin)发表了他的用背部交感神经切除术治疗支气管哮喘的工作。从莱文的角度来说，交感神经手术是完全反射性的，“从实际的角度来看，反射弧的感觉或运动分支是否被切断并不重要；在任何情况下都不会激发引起反应的刺激(Levin 1935)”。Levin继续提出这一理论，即交感神经切除术是一种严格的方法，其中切断了所有感觉交感神经刺激，因此也扰乱或消除了一半的反射弧。该手术过程具体地使从第二背侧至第六背侧分支的支气管收缩神经失去神经支配。
Levin对23例患者进行了酒精注射，其中75％的患者完全缓解，其余患者的改善程度不同。已经观察到停止哮喘4个月至10年以上的随访患者。抗药的病例主要是那些肺气肿和肺萎陷的病人。13％(3/23例)发生胸膜穿孔，但没有严重后果。莱文建议，处理紧接在第四根肋骨颈部的高度水平以上分开的肋骨神经和神经干的分叉点之下的分支。
Wilensky还得出结论，更加微创的方法比更激进的和创伤性的手术如将大部分副交感神经和交感神经去除的后肺神经丛切除术更为理想，并且导致更有利的结果(Wilensky1940)。Wilensky在18例患者中进行了Levin手术，78％(14/18)的患者有显著改善，尽管所有患者均有一定程度的缓解，但22％(4/18)没有长期改善，或者所述改善是短暂的。在14例患者中，6例完全治愈(43％)，4例明显好转、发作次数和严重程度明显减轻(29％)，4例缓解轻度缓解、发作较少且较轻(29％)。有些病人治愈了四年以上。
Carr和Chandler进行了开放性外科手术以在3名患者上双侧切除T3和T4神经节，在2名患者上双侧切除T2至T5。所有患者在哮喘症状方面表现出显著的临床改善并重新开始工作。患者被随访长达10年，且所述改善是持续的(Carr和Chandler，1948)。
Abbott还对14名患者进行了单侧(右或左)和双侧背侧神经节后交感神经切断术，结果令人满意：治愈率为29％(4/14)，64％的响应者的哮喘程度降低超过50％，且35％没有改善(Abbott，Hopkins等，1950)。基于潜在的并发症，Abbott观察到，没有伴有主要相关肺化脓或破坏的患者可以完全治愈，但具有肺气肿等破坏性肺化脓的患者反应不佳。对于第二组的接受部分或全肺切除术和高右迷走神经切断术的患者的结果没有得到超过背侧交感神经切除术组的改善(Abbott，Hopkins等，1950)。一般来说，背侧交感神经切除术不会导致咳嗽有任何改善，而高迷走神经切除术可能具有相当的价值。然而，严重支气管黏液分泌(bronchrhea)的患者的背侧交感神经切除术显示痰产量显著减少。
除了交感神经去神经方法之外，已经开发了几种副交感神经去神经方法，包括在或低于喉返神经水平的右迷走神经的***(Abbott，Hopkins等人，1950；Blades，Beattie等人，1950)。然后将这些与交感神经方法结合以产生广泛的双交感神经/副交感神经去神经：将肺丛的去神经(肺丛切除术)、背侧交感神经切除术相结合，将到在喉返神经下方的肺门和肺迷走神经的所有分支分开，剥离肺动脉和静脉周围的鞘(Gay和Reinhoff1934；Abbott，Hopkins等，1950；Blades，Beattie等，1950)。事实上，一些人认为，完全的交感神经切除术只能通过横断肺丛、剥除主要支气管和大肺动脉和静脉来进行(Dimitrov-Szokodi，Baloghet al。1957)。Gobell认为，双侧胸交感神经切除术和迷走神经切断术对哮喘患者的疗效最好，其中超过60％治愈或改善(Feinberg，1935)。
Dimitrov-Szokodi证实通过阻断颈部的迷走交感神经通路(将迷走神经的分支从复发神经切除至肺韧带)和胸椎交感神经链经椎旁(通过横切交通支进行T2-T5交感神经节去除)，有可能停止组胺诱发的哮喘发作(n＝18)。该组大部分观察到粘膜炎症和肿胀减少，痰产生减少，嗜酸粒细胞减少。该组还观察到哮喘症状减轻，肺气肿间接改善，支气管痉挛减少。平均而言，患者肺活量平均增加约18％，平均肺通气率增加16％。最后，伴随疾病的严重和频繁的哮喘发作停止(10/18，非常好)或显著减少(7/18，良好)。
总而言之，临床数据表明，交感神经或副交感神经分支的中断在缓解哮喘上也产生可比较的结果，即使认为它们具有拮抗运动效应，支持反射弧理论。交感神经或迷走神经的中断有时是治愈性的，通常是有益的，有时是无效的。大约有50％～70％的病人明显得到改善，而30％～50％的病人临时改善后的状况并不比手术前好。大约30-40％的痊愈患者已经接受了2年以上的随访。
最后，副交感神经或交感神经手术程序失败而进行自主神经***的另一臂去神经的患者具有最令人失望的结果。这可能是因为神经原性机制在这些患者中不起作用，因此它们不能从任何外神经通路的手术上获得缓解。
较新的研究。更近期的研究评估了交感神经切除术治疗无肺部疾病患者的多汗症后的肺功能，发现肺功能没有或仅有轻度变化，气道阻力轻度增加，心率有小的下降，左心室功能和射血分数保持不变，也保留了运动耐力。
冈萨雷斯(Gonzalez)等人(2005)评估了接受交感神经切除术治疗原发性多汗症的37名患者的肺功能。肺功能正常的患者的用力肺活量(FVC)降低5.2％，在肺活量25～75％的FEV1和用力呼气流量(FEF)下降5.1％(Ponce Gonzalez，Serda et al.2005)。呼气峰流速(PEF)没有差异，但所有患者均无症状。3例患者在手术前乙酰甲胆碱激发阳性，6例患者在手术后阳性(无统计学意义)。在12个月后，用力肺活量开始恢复(+1.5％)，但用力呼气量(FEV1)和FEF显示为持续下降。其作者总结认为，交感神经切断术导致支气管运动功能轻度受损，无临床后果。
该系列中的两名患者具有处于稳定状态的哮喘并且在基线和手术后进行阳性乙酰胆碱激发试验，但是刺激性乙酰胆碱浓度(PC20)没有变得更高。此外，在随访期间，他们既没有经历过特殊的呼吸***症状，也没有需要救援支气管扩张剂，这表明他们的病情没有恶化(Ponce Gonzalez，Serda et al。2005)。
Ben-Dov报道了交感神经切除术后对肺功能没有或轻度的影响。
在最近的一项研究中，Fredman和他的同事报告了一些患者在胸交感神经切除术后的哮喘恶化。在626例患者中，其中14例患者在交感神经切除术之前出现过哮喘(Fredman，Zohar等人，2000)。5例报告了在交感神经切除术后其哮喘频率或严重程度无改变，1例患者症状改善，8例哮喘症状恶化。在这部分患者中，57％的患者描述为增加了哮喘发作次数和严重程度。然而，这些不良症状没有被后悔接受手术的患者引用。Adar及其同事报告了20％(18/93)的患者具有非特异性轻微的呼吸***疾病，这些患者在去除T2/T3神经节以治疗足底/手汗症后随访长达约18个月(Adar，Kurchin等人，1977年)。此外，2例患者发生儿童支气管哮喘再次加重，1例患者在术后停止哮喘发作。这是一种锁骨上手术方法，并且需要回缩膈神经，所以一些副作用可能与这种手术方法的侵入性有关。
近年来，在脊柱旁神经阻断中使用***以在胸椎或胸腹手术后暂时性缓解疼痛再度引起人们的关注。这些阻断被用于胸部手术，包括***手术、肋骨骨折、视频辅助胸腔手术(VATS)和微创心脏手术。根据手术的程度，脊柱旁阻断可以是单侧单针注射到双侧连续导管递送的阻断。当传入疼痛(躯体、交感神经)的输入主要来自单侧胸部如肋骨骨折时，单侧胸椎椎旁阻断(TPVB)可暂时实现麻醉和止痛。在胸腔镜、视频胸腔镜手术、阑尾切除术、胆囊切除术和***手术期间，也可以适当地使用双侧TPVB以实现术后镇痛。这可以通过将局部麻醉剂递送到该区域来实现，以在注射部位的上方和下方的多个邻接的胸部皮肤组织中实现同侧的体细胞和交感神经阻断。该技术被认为简单易学，比胸腔硬膜外更安全、更容易。在镇静和供气的患者中进行是安全的，不需要触摸肋骨。并发症发生率低。
下面提供了可以根据目标器官执行阻断的不同级别的示例：
这些阻断的目的是临时阻断在传入神经纤维中传递疼痛信号的神经传导，如可以用躯体感觉诱发电位(SEP)停顿所测量的那样。
在椎旁神经阻断方法中，缓慢注射约5至10ml的麻醉剂(1％)或镇痛剂(0.5％)。使用麻醉剂时，在外科手术皮肤外的运动阻断最小。与椎旁阻断相关的失败率被公开为大约6-10％，且被认为反映了限定脊柱旁空间的困难。与硬膜外阻断相比，脊柱旁麻醉阻断常引起低血压，不具有术后恶心呕吐、尿潴留或瘙痒的风险。此外，它不会有呼吸抑制的风险，在开胸手术后保持用力肺活量的可能性更高(75％对55％)。
这些方法的并发症包括胸膜穿刺(约1％)、气胸(0.5％)、血肿(2.4％)、血管穿刺(3.8-5％)、硬膜外或鞘内扩散。气胸是门诊手术中最可怕的并发症，更可能发生在T1到T8之间，而不是T10到L3。硬膜外传播通常导致短暂性低血压和双侧下肢无力(～5％)。通过采取在棘突过程接近时与皮肤垂直而不是更外侧/内侧的角度的方法并且将施用的麻醉剂减少到小于15ml，来避免硬膜外扩散。例如，通过在多个高度水平施加5ml的麻醉剂，之后再施加5ml麻醉剂、然后是10ml麻醉剂，可以避免这种并发症。硬膜穿刺和随后的鞘内针置入和麻醉注射更成问题，特别是在T4或更高时，因为大多数患者将需要插管或人工通气，直到注射剂的作用消散。使用超声引导和缓慢递送麻醉剂可以显著降低这些并发症。一份报告发现，4～10％的患者在针位置具有临床显著的副交感神经释放，导致低血压、心动过缓和近乎晕厥。尽管如此，这些并发症与硬膜外、胸膜内或肋间阻断等其它阻断的水平相当或更低。
这些经皮途径可以适用于递送药物或疗法至交感神经链和分支以治疗哮喘和其它肺部或心脏疾病。更具体地说，直接经皮的针或导管进入该空间并且可以用于将神经消融剂或神经消融疗法递送至脊柱旁空间，并且具体地递送至交感神经传入神经和/或传出神经。
在一个实施例中，患者被放置在就座位置或替换地处于横向位置。理想情况下，治疗应该在有适当的监测和复苏设备的地方进行。该手术程序可以进行或不进行镇静。如果需要镇静，则在一个实施方案中，可将咪达***和芬太尼的组合交给患者，并根据需要重新给药。用氯己定消毒注射部位，并用25号安全针(3.75厘米)递送1％利多卡因以进行麻醉。通常采用18至22号Tuohy针进行手术。最初可以使用25号脊椎针作为横突的“取景器”针。
在一种方法中，将针***到与棘突的尾端对齐的中线侧面3到4cm处。针在所有平面上以90度的角度向皮肤推进，以在约2.5至3cm的深度处击打横突或肋骨的头部。在接触横突后，针头离开椎板，在所述高度水平上方或下方以进入冠状面的角度前进1到2厘米。该角度不超过冠状面90度以避免气胸。可以将针头推进1至2cm，根据需要可以重新定向或不重新定向，或直至接触到椎体。
另一种方法涉及在椎间孔的高度水平处从中线将针***1cm，并使针在垂直平面内前进直到其接触椎板。然后将针从椎板的侧边移开并前进1cm以输送麻醉剂。
另一种修改是将针垂直于皮肤***以接触后横突。然后将针撤回至皮肤，并以15至60度的角度重新定向超出横突，以在横突之下输送所述针。当横突韧带被刺穿时，可能会感觉到丧失阻力。
对该方法的另一种修改是将针在椎间孔的高度水平处从中线***2.5cm，并将其从椎板处移走，然后以与皮肤45度的角度将其向深度推进1.5cm。
在又一个实施方案中，在缓慢递送5到10ml麻醉剂之前，针在2个横突之间在平面内前进，并且定位经过肋横突肋间韧带和在壁层胸膜的后面。如果***在正确的位置输送，胸膜会被向前推。
在负吸引血液后，缓慢注射约5至10ml的神经消融剂。此外，可以采用“滴注技术”，其中在针的顶部放置一滴罗哌卡因，并要求患者深呼吸。如果罗哌卡因滴剂遵循呼吸模式，则针穿过胸膜内/在肺中。如果罗哌卡因滴剂不受呼吸模式的影响并且没有血液被吸出，则将针连接到一个管以允许用10ml注射器缓慢注射5ml麻醉剂。注射不应该遇到很大的阻力。如果阻断是连续的，可以将22号导管引入脊柱旁空间，通常超出针尖3至4厘米，并且拔出针头。
在该方法中，可以通过将针或导管引入胸部的第三或第四高度水平并注射约10ml的药剂来实现多级脊柱旁阻断或消融。
在一个实施方案中，将15至20ml的神经消融剂递送至一个高度水平在实现多级消融方面與在多个相邻的注射中各注射5ml同样有效。然而，如果需要广泛阻断，则可以优选地进行多次注射或者分开两次注射几块皮肤。
肋间手术方法利用在肋间和脊柱旁空间之间的连续性来从相邻部位递送神经消融剂或疗法。使用这种技术，要治疗的部分是通过相应的肋间间隙被定向的。这种方法更加表面，可能比传统的脊柱旁通路方法更安全。这种方法可能会降低气胸、血肿、感染、椎管内阻断或血管迷走神经反应的风险。使用这种方法的胸腔镜阻断通常放置在T5或T6高度水平。
在一个实施例中，将5cm、18G Tuohy(导引器)针***到中线侧面8cm的位置，并推进到肋间间隙中以与肋接触。当接触建立后，将针头重新定位在矢状面内侧45度角嘴(rostral)和60度(medial)以接触肋骨下部三分之一。然后将针以相同的取向从肋的下边缘移开，其中斜角中间定向并且在肋下方进一步推进3至10mm、更优选地3至6mm、以位于肋下沟中。在缓慢注射约5ml麻醉剂(罗哌卡因，0.5％)后，将20至22号的导管通过所述针在肋间间隙内侧向脊柱旁空间推进。在这种方法中，所述针的定向降低了胸膜穿刺的风险。将导管从针导入的部位推进约8cm，拔出导引针。将导管固定就位后，在确认血液负吸入后，再缓慢注射10ml神经消融剂。
与其它方法一样，一次注射或一次连续递送可以提供多级脊柱旁阻断。通过肋间导管注射10ml造影剂或化学药剂导致在胸膜外和脊柱旁神经在多个高度水平上扩散，典型的是相对于导管尖端在头侧(rostrally)有2个高度水平，在尾端(caudal)有3个高度水平。
在单次注射的情况下，可将1至20ml、优选地3至10ml、更优选地5ml递送至脊柱旁空间。在连续递送的情况下，可以以7至10ml/小时、更优选地7ml/小时递送药剂，尽管可以根据需要使用3-5ml的药丸剂量以达到特定的邻近的皮肤组织。
在另一个实施方案中，在递送神经破坏剂之前首先递送单次剂量的麻醉剂，以确认化学剂的适当放置。类似地，单次剂量的麻醉剂可以与造影剂共同递送。
在一个实施方案中，开发了这种方法，并且在几天的一段时间内、最优选地在几天内施用化学剂，以实现交感神经链的完全中断。
在另一个实施方案中，可以将造影剂递送到所述部位以确认注射物的扩散。允许在5至15分钟之间的一段时间以使注射液从该部位扩散或清除。此时，可以将5至15ml的神经消融剂递送至与造影剂相同的区域。
或者，可以将造影剂与神经消融剂混合，并且可以在手术过程内确认药剂的扩散。
将神经消融剂注入该空间将自由地穿过后胸膜腔，使脊柱神经、交感神经干及其分支和向前延伸进入后纵隔(T1至T4)的心脏神经浸润。
尽管不可能将液体或化学剂扩散穿过肋骨和后肋间膜，但注射的溶液容易在肋骨的内部周围扩散并且穿过内部肋间肌肉以进入胸膜下空间。从这里开始，注射液通过穿过内部肋间肌肉的脆弱纤维而在肋骨和胸膜之间穿过到达相邻的肋间隙。3ml或更多的体积将在筋膜平面内侧传播以进入脊柱旁空间和围绕交感神经链，并已用于实现在胆囊切除术后缓解疼痛。因此，在一个实施方案中，在超出肋骨的下边缘约3mm、距离中线7cm的点处注射3至5ml的神经消融剂。注射剂将在肋间隙内行进，并可继续到脊柱旁空间以包围交感神经链。取决于注射剂的体积和方向，一次注射或给药治疗可以以多个相邻的肋间和/或脊柱旁高度水平为目标。在这个横向位置注射的一个优点是，从肋的下边缘到胸膜的距离约为8mm，为针留出空间。在另一个实施例中，可以期望更多受控的神经破坏。在这种情况下，可以用较小体积的神经消融剂注射多个双侧高度水平以达到相同的治疗效果。
在另一种方法中，可以调整后肋间神经阻断方法以利用肋间和脊柱旁空间之间的连续性。在一个实施方案中，将神经消融剂或疗法分别直接注射或递送到一个肋间隙中以提供对几个相邻的皮肤肿瘤的治疗。如果递送足够量的药剂，则神经消融剂可以通过肋间到达脊柱旁空间，然后在这里在脊柱旁沟内纵向扩散至多个皮肤肿瘤。应该注意避免这种技术的胸膜下扩散。
在另一个实施方案中，针或导管可被推进到在胸膜和肋间肌肉之间的胸膜外间隙中，并形成充满神经消融剂的口袋或潜在空间。所述口袋可以是一个单一的高度水平或延伸多个肋骨高度水平。
在另一个实施例中，导管被引导到肋下沟槽中，并且神经消融剂被完全递送到一个肋间空间内。在又一个实施方案中，导管自身向内导入肋间隙，并且神经消融剂在三至五个肋间隙内递送。
在又一个实施例中，导管可以沿脊柱旁沟槽延伸两个到四个或五个高度水平。
还描述了这种技术的一种修改，其中患者坐直并且皮肤在与棘突最尾端(caudal)手术相同的横向平面中被刺穿。在胸部区域中线外侧3-4厘米处制造皮肤风团(skin wheal)。然后用局部麻醉剂渗透周围的椎旁肌。通过轮子(wheel)***22号9厘米的脊椎针，并移除探针。将含有0.5％利多卡因的10毫升注射器连接到脊髓针的针座上，将所述针沿与医疗方向的冠状面成45度的角度前进到椎板。通过从45度角开始并逐渐增加到不超过垂线，该技术确保了针在任何时候都不会朝向胸膜。在平均尺寸的患者中，这意味着5到6厘米的深度，而女性则更少。一旦椎板与注射器接触并吸入血液或脑脊髓液，将少量麻醉剂递送到骨膜内以为所述阻断提供进一步的麻醉。然后在针头与皮肤保持接触的同时，将止血钳用作深度标记放置在所述针上距离皮肤1至1.5厘米。一方面握住止血钳，另一方面握住注射器，将所述脊髓针退回几乎到达皮肤，稍微侧向重新定向，并在同一横向平面上以与冠状面成更大角度推进。所述过程持续直到针横向离开椎板，并能够被推进到止血剂与皮肤接触的深度。在空气、血液或脑脊液负压抽吸后，注射利多卡因3毫升测试剂量。三分钟后，可以缓慢注射剩余的麻醉剂量。通常，每个脊髓段注射总共4-5ml。保持患者直立10分钟可以增加纵向扩散。取决于所使用的麻醉剂的体积，可以在两个到十个脊柱节段的任何地方实现阻断。这种方法导致***在硬膜囊周围(硬膜外)以及在脊柱旁间隙沉积。结果，实现了感觉和交感(和运动)神经阻断。
还使用用于治疗癌症疼痛的苯酚神经分解来进行这些阻断。虽然没有永久性后遗症，但是很少观察到鞘内注射(0.52％)、短暂性高血压(4.6％)和双侧感觉阻断(1.3％)。
多级感觉阻断可达到93％。
这种方法也被一些作者用来治疗反射***感神经营养不良。
确认针位置的方法还包括失去阻力、压力下降、神经刺激和超声引导。
可以使用失去阻力的技术来确认进入脊柱旁空间，并且用18号或更低的Tuohy针和填充有盐水或空气的失去阻力注射器进行。针头被推进直到阻力消失，表明肋横突上韧带被穿过。
压力传感器方法包括通过压力管将18号Tuohy(图伊)针连接到压力传感器。当针进入脊柱旁空间时，压力下降，但是所述针应该非常小心地推进。
神经刺激技术包括使用绝缘的18号或22号Tuohy针连接到神经刺激器，以0.1毫秒的脉冲持续时间和2Hz的频率递送2.5到5.0mA的电流。当针在神经束附近时会引起运动反应，如肋间或腹部肌肉所证实的那样。一般认为收缩强度与在针和肋间神经之间的距离有关。针的理想位置是当电流小于0.5毫安时能够维持肌肉响应。
低频超声波探头可以连接到平行于棘突的超声波机(例如S-神经，Sonosite)。该扫描通过动态地提供对横突、肋骨横突间肋间韧带、胸膜和肺的识别来改善在“经典的”后脊柱旁方法过程中的指导。在这个方法的过程中要求病人呼吸有助于促进扫描。同样，通过提供对肋骨和胸膜的识别，超声可以在所述肋间方法有助于进入脊柱旁间隙(10到15MHz的探头)。与前一种方法一样，要求患者在成像期间呼吸帮助观察肺部运动。通过在肋骨的长轴上旋转探针并使其倾斜，可以识别外部肋间肌和内部肋间膜，允许将针置于内部肋间膜和壁层胸膜之间。
多种类似的麻醉阻断技术也可适用于此目的，包括：连续肋间神经阻断、胸膜外肋间神经阻断、胸膜外脊柱旁阻断、胸膜腔后镇痛。
可以如下实现多级(皮区)脊柱旁阻断。将18号Tuohy针垂直***在T6-T7间隙高度水平、在棘突末端侧向2.5cm处的皮肤中，然后进一步直至达到横突。然后将针轻轻收回并以与骨头成45度的角度重新定向，比骨头接触的深度更深达1.5厘米。然后将导管***针、超过其尖端1至2厘米。
在一些实施方式中可以使用22号昆克(Quincke)脊椎针，22号钝头神经阻断针(EpimedIntl)，20号射频钝头针(Cosman Medical)。
如果期望微创、内窥镜或胸腔镜手术，则有几种方法来横切或切除椎旁孔内的神经。除了在希望的高度水平的颈胸段神经节切除术和交通支的分开，可以进行以下横断点，以减少再生的可能性：
1)在后根神经节的侧向横断，
2)分别在刚好在后根神经节(椎管外根部)内侧的一个点横断前、后根，
3)在刚好在后根神经节内侧的一个点处横断后根，然后在蛛网膜内更内侧地横切前根，
4)通过剪切或分割来横断交通支。
5)横断椎管内前根。
如果认为必要的话，可以在神经残端周围固定生物相容的缝合线或套囊或圆筒以提供对额外保护防止神经再生。
可以通过市场上可买到的6-12F可转向护套用14/1000导线实现接入。
进行交感神经切除术的微创或经皮方法的发展由于担心对椎间动脉或静脉的无意损伤而受到阻碍。在用于治疗手汗症的手术胸交感神经切除术中需要胸膜引流的血胸发生率为2.5％左右。意外解剖肋间静脉可导致在解剖交感神经链期间300至600ml的失血。胸腔镜手术是小心的，以避免在该区域的动脉和静脉的解剖，特别是在右侧，因为可能导致严重的出血。当血管在交感神经链的前面时，会更频繁地发生无意中损坏并因此导致出血的麻烦。
神经回路
临床研究表明，心脏和肺的神经控制是异常的，神经原性机制可能有助于了解急性和慢性心肺疾病的发病机理和病理生理学。对疾病的适应不良的神经反应被认为起源于以下的一种或多种：1)副交感神经传入和/或传出臂，2)交感神经传入和/或传出臂，3)位于肺或心脏中或仅仅在它们外部的“固有的”***神经回路，4)肺和心脏之间的神经回路，4)中枢神经***(CNS)，以及5)躯体神经***。
副交感神经。普遍认为迷走神经传出纤维主要控制气道平滑肌张力(支气管收缩)和可能的粘液分泌。迷走神经传入纤维携带有关气管支气管疼痛的信息并介导咳嗽反射。迷走神经传出纤维可能是超高灵敏度的，且通过组胺、缓激肽和***素等炎症介质去刺激气道中的感觉受体而引起胆碱能反射性支气管收缩。交感神经臂控制。交感神经传出纤维和交感神经传入纤维(或脊髓衍生的感觉纤维)在哮喘的发作和持续中的作用尚不清楚。有几项研究和理论支持交感神经切除术治疗哮喘，因为它可能1)破坏肺静脉的反射性痉挛，允许被困在肺毛细血管中的致生物质从肺部更有效地清除(Feinberg，1935)，2)使慢性收缩的支气管粘膜和肺血管恢复为肾上腺素和去甲肾上腺素以及其它血液传递器，这些传递器通过收缩支气管粘膜和减少分泌物而在肺中发挥局部作用(Freeman，Smithwick等，1934；Balogh，Dimitrov-Szokodi等人1957)，3)克服了迷走神经，4)在注射无水酒精的情况下，胸交感神经节和分支的神经分解导致严重难治性哮喘病例中75％的哮喘得到治愈或显著改善(Levin 1935)。兴奋性非肾上腺素非胆碱能神经元(eNANC)。eNANC神经元可能在神经源性炎症中起主要作用，导致1)支气管和血管中的传入神经支配增加，2)对物质P(SP)和神经激肽A(NKA)的敏感性增加，导致响应于过敏原的最大收缩平滑肌细胞力，2)气道感觉神经末梢的高反应性/痛觉过敏，可能是由于上皮脱落和这些神经末梢暴露于传递器如缓激肽、***素和细胞因子；3)通过增大的肽产生、增大的NK1/NK2受体表达或降低肽降解，上调了哮喘气道中的感觉神经肽效应。这些神经元可以与副交感神经和/或交感神经***一起行进。由于哮喘受试者对多种刺激具有快速和夸张的支气管收缩反应，支气管高反应性可能由于兴奋性(胆碱能和eNANC)占优势、缺乏抑制性(α-肾上腺素能受体、β肾上腺素受体减少，iNANC)、增加的炎症(肥大细胞)、或由于儿茶酚胺清除和/或再摄取能力(去甲肾上腺素重摄取转运蛋白(NET))的适应不良而触发。在心脏中已经观察到相关的高反应性或超敏反应。
一些实施方式可以调节这些超敏反馈回路的活性以便恢复功能，可能是通过对神经反馈进行重新校准或减敏的过程或者通过有意识地使异常敏感性臂过敏。因此，一般来说，治疗可以针对调节来自心脏和肺部的外在回路，例如在交感神经传入-CNS-传出反馈回路，副交感神经传入-CNS-传出反馈回路中的那些，或者广泛地来自例如交感神经传入至CNS至副交感神经输出的那些回路，反之亦然。在另一个实施方案中，治疗可以针对器官内的内在回路，诸如在前肺丛和后肺丛之间、或内在心脏神经节丛、或浅和深心脏丛之间。在另一个实施方案中，治疗可以针对额外的CNS反馈回路，例如心肺神经回路，例如那些在浅和深心脏丛以及前和后肺丛之间延伸的纤维。在另一个实施方案中，治疗可针对异常的额外CNS反馈回路，其响应于对神经***的局部缺血或其它损伤而形成。这些异常的连接可能形成在自主神经***和躯体神经***之间或在自主神经***内。在一些实施方案中，治疗针对在副交感神经和交感神经***、交感神经***和传入内脏/体细胞神经***之间的异常连接。
一些实施方式涉及通过破坏这些器官的内在和/或外在神经反射弧来调节归因于肺或心脏疾病或者是肺或心脏疾病的结果的适应不良的神经反应。这些反射弧的中断可能导致自主神经***的重新设置或重新平衡，从而作为对疾病的生理适应性反应。在包含交感神经、副交感神经、体细胞纤维和中间神经元(例如肺内神经节)的介导支气管痉挛的肺内的固有反射弧可作为所述治疗的目标，包括但不限于后部和/或前部神经丛。或者，在肺和心脏之间的外在反射弧例如心肺反射弧可以作为治疗的目标。在另一个实施方案中，心内神经节是用于调节肺内神经节的目标，反之亦然。或者，形成的异常额外CNS反射弧可以作为目标，例如已经证明的在交感神经传出纤维和背根神经节之间的异常连接，反之亦然。在另一个实施方案中，随着神经离开脊髓或大脑并朝向器官行进，副交感神经-交感神经反射弧在CNS外部和在器官外部的区域中被破坏。在一些实施例中，调节位于脊柱旁沟和/或椎间孔中的神经，包括传入神经和传出神经。在另一个实施方案中，调节迷走神经中携带的传入神经以破坏在传出交感神经和副交感神经之间的功能性拮抗作用。在又一个实施方案中，在交感神经中携带的传入神经被作为目标调节以实现相同的效果。在一些实施方案中，所述疗法的目标是降低胸交感神经传入神经和/或传出神经的活性。在一个实施方案中，所述治疗的目标是降低支配心脏和肺的交感神经传入神经的活性，以破坏导致“神经原性炎症”的促炎性级联反应，所述“神经原性炎症”会引起支气管收缩、血管舒张、炎症、血管渗透性过高、咳嗽和肺中粘膜产生、以及肺中的心绞痛、血管收缩、血管痉挛、局部缺血、心房心律失常、室性心律失常、纤颤、心动过缓或心动过速以及心肌梗塞。
交感神经链(或交感神经干)是在颈部和后胸部向后延伸到第二腰椎水平的双侧脊柱旁结构。沿着所述链的长度是交感神经节后神经(或脊柱旁神经节)的交感神经节或细胞体。通常，颈部交感神经链包括三个神经节，上颈椎、中颈椎和下颈神经节，尽管已经观察到另外的中间或中间神经节。与颈神经节相连的是第十或十一胸交感神经节。通常，第一胸神经节与下颈神经节融合形成典型地位于第一肋骨头部横向和中间的星状(颈胸)神经节，在C7的高度水平处，在C7的横突之前，上到第一个肋骨的颈部，正好在锁骨下动脉的下面。所述链的路径通过一个称为脊柱旁沟的潜在空间，在别处讨论。
上胸部交感神经链位于胸膜后面并在肋骨的头部和颈部上，靠近与椎骨的关节。神经节通常直接位于在每个胸神经的高度水平处的相应肋骨的前面。所述链垂直上升为每个神经根提供传入和传出分支。白色和灰色的交通支是用于神经节与脊髓神经相互作用的装置。灰色交通支存在于所有部分并且主要包含传出节后交感神经纤维。白色交通支包含从T1到L2节段的传入和节前纤维。颈椎与脊髓的连接被认为是穿过上胸神经的白色交通支(Cunningham 1913)。例如，星状神经节从第一胸神经接受白色交通支，并且给第八颈神经和第一胸神经提供灰色交通支。交感神经链和白色和灰色交通支位于脊柱旁沟内，因此针对这些目标的治疗可以在脊柱旁沟中递送。
节前交感神经离开脊神经前根的脊髓并进入相应的交感神经节。进入神经节后，这些神经元可能经过几条路径：1)与交感神经链上相同高度水平的神经节后神经元发生突触联系，2)在交感神经链上行至与在颈部或更高的胸部水平处的神经节后神经元发生突触联系，或3)沿交感神经链下行至与在较低的胸部水平处的后神经节神经元发生突触联系。从那里，神经节后神经元可以通过以下方式行进以支配周边：a)到前/腹、背/后或其它交通支的灰色交通支，或b)使交感神经链向上或向下行进以在离开到神经支配周边(前神经节)之前离开交感神经链。神经节前交感传出神经元释放乙酰胆碱作为其主要的兴奋性神经递质到神经节后交感神经元上。
与交感神经内脏目标有关的另外的含有传出和传入内脏交感神经纤维的神经纤维/分支直接离开交感神经链到内脏结构。这些神经束可以是几乎不可见的线或细纤维束，并且通常可以观察到从交感神经链向内脏离开的多个神经束。在上胸椎的高度水平，这些后神经节纤维没有明显的名称，可能是由于其大小和变化性。在这些颈链中，这些被称为下、中、上的心脏神经(尽管这些神经也携带肺纤维)。在下胸椎中，这些纤维被称为内脏神经，并且包含向椎前神经节和神经节后纤维行进的前神经节和后神经节纤维的混合物。
与交感神经皮肤目标有关，估计有七到九个神经节从每个神经节发出，其中很多在后面前进以在上方紧接着的空间中连接肋间神经的下表面(Levin 1935)。这些沟通的分支可能是有髓的或无髓的。所述分支也可以直接地或者在它们已经加入脊神经或肋间神经的腹侧分支之后提供纤维给内脏器官。虽然肋间神经通常是供给胸壁的，但Levin相信所有的背侧感觉传入交感神经的肺纤维都包含在传递到肋间神经的交通支中，无论是兴奋的还是抑制的(Levin 1935)。这些纤维也可以通过将治疗方法递送到脊柱旁沟来作为目标。
感觉(传入)纤维通过前/腹(最大数量)、背/后或其它交通支而进入，然后可以在它们通过脊神经的背根(位于背根神经节中的细胞体)到达脊髓的途中，a)完全绕过交感神经链，b)穿过白色交通支，或c)通过所述链行进穿过灰色交通支到白色交通支。因此，这些纤维也存在于穿过交感神经链或邻近交感神经链的脊柱旁沟内。
来自上胸部神经干的周边分支接受来自上胸部交感神经的白色分支。这些血管舒缩纤维支配胸部器官如肺和主动脉。来自下胸神经干的周边分支接收来自下胸神经的白色分支。这些纤维束主要分布在隔膜下面的结构中，包括用于胃和肠的抑制内脏纤维、用于直肠部分的运动纤维、用于身体下部的运动纤维、用于腹主动脉及其分支以及下肢、分泌物的血管运动纤维、以及用于腹部脏器的感觉纤维(Cunningham 1913)。
另一个观察结果是在交感神经链附近存在中间或旁路交感神经节。尽管这些神经节似乎在胸腰段更为丰富，但是在交感神经链的所有高度水平都观察到了这种现象。这些副神经节可以在交感神经链附近、沿着一个交通支、沿着脊神经或脊神经的一个分支、甚至在背根神经节附近发现。中心神经节也被发现沿着作为到器官的路线的心脏或肺神经、在脊柱旁沟本身之外。这些神经节被认为是一种机制，交感神经传出后神经节纤维可以通过该机制在交感神经切除术后幸存，其中存活的或相邻的前神经节神经(与CNS中的细胞体一起)发芽以使这些完整的神经节再受神经支配。在一个实施例中，神经跟踪这些神经节的能力通过在脊柱旁沟内和周围放置物理或其它屏障来防止，以防止发芽神经元使这些中间/辅助神经节再受神经支配。
图1示出了在单个胸部高度水平的神经解剖结构。每个脊神经分离成背侧(感觉)根601和腹侧(运动)根602以进入脊髓520。背根601包含脊神经节、背根神经节603，其中可发现感觉神经元的细胞体。根部位于椎间孔内，可通过对脊柱旁沟的治疗而给予间接治疗，所述治疗可扩展至椎间孔区域。或者，可以将治疗直接注射到椎间孔中以调节背根神经节603、背根601、腹侧根602或连接到这些结构的异常纤维。
脊神经***以形成背侧604和腹侧606主分支。背侧分支604供应背部，而腹侧主分支606通过肋间神经向外侧和前部皮肤神经提供神经干的侧壁和前壁。如上所讨论的，脊神经通过灰色交通支608和白色交通支610与具有相关联的交感神经节612的交感神经干沟通，并因此将躯体和交感神经纤维携带到***。图1A是图1的虚线圆6A的特写图，示出在脊柱旁沟500内的各种结构，包括脊柱旁交感神经节612、灰色交通支608、白色交通支610、以及内脏传入和传出纤维614(用于支配例如心脏和肺)。每个脊神经的皮肤分支(双侧)支配一个皮肤或皮肤表面区域。在第一和第二脊髓胸神经(T1和T2皮状体)的情况下，是手臂和前臂的内侧(尺骨)表面。从交感神经的角度来看，这与皮肤的血管张力、皮肤温度、出汗有关。图1B是图1的虚线圆6B的特写图，示出了背根神经节603和腹根602。
来自所述链的心脏和肺的交感神经支配。心脏和肺交感神经支配主要来源于上胸交感神经链(T2至T6或在某些情况下为T8)，大部分纤维起源于第一至第四胸椎，通过神经节后纤维直接行进至心脏和肺，或者通过在上、中或下部颈上神经节的后神经节上形成突触的节前神经纤维间接行进。这些神经节后纤维形成上、中、下部“心脏”神经，行经大血管，且形成浅和深的胸主动脉/心脏神经丛。因此，来自颈交感神经节(特别是星状神经节)的肺和心脏贡献被认为是从胸部起源的，尽管有一些认为颈椎神经节有独特的贡献。另外，来自上六个胸神经节(T1-T6)的纤维可以沿着交通支返回，以连接胸椎神经的前根，并且在离开之前在脊柱中向前(rostrally)行进到达第三和第四胸节(T3-T4)。从这里开始，神经节前纤维继续在上胸廓肋间神经和胸交感神经干中前进，终止于两个或三个颈神经节之一。
来自胸交感神经链(通常为T1至T4)的纤维穿过右侧的奇静脉和左侧的主动脉到达它们的心脏和肺部目标。一些纤维从肺根后部传到肺丛。
上部的心脏神经来源于颈上神经节和偶尔来自在上部和中部颈神经节之间的神经干。右上方的心脏神经在锁骨下动脉的前方或后方经过，沿着无名动脉到达主动脉弓的后部，在此处连接深部心外膜丛。右上方的心脏神经也接受来自喉外神经、迷走神经和喉返神经的纤维。左上位心脏神经在左颈总动脉前面行进，横跨主动脉弓左侧，到达浅表心外膜丛。
中间的心脏神经来自中部颈神经节或来自在中和下部颈神经节之间的神经干。右中部心脏神经下降到颈总动脉的后面，在颈部根部的锁骨下动脉的前面或后面行进，然后下降到气管，接收来自从复发神经的一些细丝，并加入右半部的深部心外膜丛。这种神经还与右上部心脏神经和复发性神经沟通。左中部心脏神经进入在左颈动脉和锁骨下动脉之间的胸腔并连接深部心外膜丛。
下心脏神经来自下颈神经节和/或第一胸神经节或星状神经节。左右下部的心脏神经都在锁骨下动脉的后面，沿着气管的前部行进以连接深部心外膜丛。这些神经中的每一个都在锁骨下动脉的后面自由沟通，并具有复发神经和相应的中部心脏神经。
神经节后颈纤维经由这些心脏交感神经分支(包括穿过浅表和深部心丛)传递到前肺丛(肺)。这些纤维可以沿着肺动脉或跨过肺韧带行进，以及在同侧和对侧行进。
深部心脏(或心外膜)丛位于气管分叉前方，位于主动脉/主动脉弓后方，并与肺动脉分隔相连。这个神经丛包含来自所有右侧和左侧颈部交感神经节(除左上颈神经节/左上心神经之外)的所有心脏交感神经纤维。神经丛也接受来自右迷走神经的上下颈、胸分支和左迷走神经的上颈、胸分支的支配。这些神经元可以是神经节前或神经节后。所述丛继续行进以形成左冠状(心室)、右冠状(心室)、腹右心房、腹左心房、左背(心房/心室)、中背(左心房/心室)和背侧右心房复合体。解剖学家提出，左侧复合体一般来自深部心丛的左侧，而腹侧和背侧复合体来自右前节交感神经和迷走神经，因为它们的分支在右肺动脉和上腔静脉的外膜中行进。
浅表心脏(或心外膜)丛位于主动脉弓的凹陷处并且位于右肺动脉的前方。浅表神经丛接收来自左侧上颈神经节和左侧迷走神经的下颈上动脉分支的贡献。浅表神经丛与深部心丛以及前后肺丛密切相连。来自心丛的纤维也行进到肺丛，反之亦然。来自深部心脏丛的右半部分的分支在肺动脉前方或后方经过。那些在肺动脉前方经过的分支将纤维送到前肺丛，然后继续到前冠状动脉丛(右心房和心室)。在肺丛后面经过的深层纤维将纤维分布到右心房，然后到达后冠状动脉丛。深部心丛的左半部分与浅表心脏丛相连，并将细丝分配到左心房和前部肺丛，然后形成大部分后部冠状动脉丛(左心房和心室)。因此，心脏丛和肺丛相互连续。
交感神经网络互连。交感神经纤维经常与迷走神经纤维吻合。颈交感神经纤维也被认为是在同侧和对侧分布到迷走神经。来自肺部的感觉传入纤维，其神经节主要在结状神经节中发现，主要在迷走神经中行进，但也在一定程度上在交感神经干中行进。同样，一些临床医生认为，右侧和左侧迷走神经的支气管收缩纤维在颈部高位放出，并沿同侧或对侧交感神经干向下行进。从那里它们离开神经干并加入后部的肺神经丛。
交感神经-体细胞的互连。在第一、第二、第三和第四肋间神经与臂丛之间存在可变的胸内连接，导致交感神经链和臂丛之间的异常连接。这些连接被认为是导致交感神经切除术失败。
对肺和在肺中的副交感神经支配。
迷走神经纤维从在迷走神经干中的背迷走神经核不间断地行进，直至它们到达肺门。迷走神经将分支从在复发神经的高度水平处或正好在该处上方延伸到肺韧带并沿着肺韧带延伸。从肺门起，迷走神经纤维分为许多小分支，它们主要神经支配肺的同侧以及而对侧。这些分支形成在右侧和左侧的后部肺丛的一部分，并终止于沿着主要或主支气管的后表面定位的神经节中。从这些神经节，所述节后纤维分布遍及肺部到支气管肌肉组织。
迷走神经纤维沿肺动脉、上肺静脉和肺韧带行进。迷走神经的神经支配在肺的左侧比右侧更广泛。在左侧有两个较大的纤维束，这些纤维束在肺动脉的鞘内和两个大分支内并且沿着它们到达左侧支气管。另外，在左侧，在肺动脉和支气管之间分布有四到八根主要的细丝。在右侧通常只有两个或三个主要分支和二到四个更细的细丝。与左侧相比，神经干的更大部分到达右侧主支气管，相对较少去往肺动脉。动脉的神经供应少于支气管，但是丰富。没有发现大的副交感神经分支去往静脉的鞘。
到心脏的迷走神经纤维。肺是由交感神经和副交感神经***提供的传出和传入自主神经所支配的。它们的纤维一起在肺门的后表面上彼此广泛地吻合以形成后肺丛以及较小的前肺丛。迷走神经和交感神经的贡献来自同侧和对侧起源两者。交感神经和副交感神经都经由髓质中的呼吸中枢通过反射弧连接。
这些神经调节气道功能的许多方面，包括气道平滑肌张力、气道分泌、支气管循环、微血管通透性和炎性细胞的募集和活化。肺的神经支配主要来源于较大的后肺丛，其次是较小的前肺丛。这些神经丛由来自自主神经***的交感神经和迷走神经(副交感神经)臂的两种纤维形成。有许多交感纤维作为迷走神经纤维进入后部肺丛。迷走神经的主要束由来自交感神经链和其它胸内神经丛的许多细丝连接在一起。这些纤维然后重新分布在一系列的支气管和粘膜下丛中。总体而言，认为心肌音调、血管张力和/或气道平滑肌张力取决于多种因素，包括副交感神经、交感神经、诸如肾上腺素的循环因子、NANC抑制和兴奋性神经以及副交感神经节的交感神经支配。
气道。副交感神经是控制气道平滑肌张力和气道分泌的主要神经通路。胆碱能神经的主要神经递质是与毒蕈碱受体结合的乙酰胆碱(ACH)。刺激胆碱能神经引起ACH的释放，导致支气管收缩、粘液分泌和支气管舒张。胆碱能神经还含有血管活性肠肽(VIP)和一氧化氮(NO)，它们被认为是将功能性拮抗剂送到ACH的共同递送者。这些神经上的VIP受体(和通过未知作用机制的NO)与VIP结合并导致平滑肌松弛(见下文)。
抑制性非肾上腺能非胆碱能(iNANC)神经可能是人的气道中唯一的神经支气管扩张剂通路。这些神经释放血管活性肠肽(VIP)、一氧化氮(NO)、组氨酸甲硫氨酸(PHM)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PHM)，并且经常分布在副交感神经附近。这些神经递质中的一些还与副交感神经中的ACH共定位。研究支持它们作为胆碱能支气管收缩的功能性拮抗剂的作用，并提出它们在连结前起作用以抑制ACH释放。VIP受体也定位于肺血管平滑肌、大的气道的气道平滑肌、气道上皮和粘膜下腺。VIP是平滑肌最有效的松弛剂之一，并且已被证明可以刺激粘液分泌、血管舒张性肺血管、抑制介质从肥大细胞释放、抑制T淋巴细胞增殖、从支气管上皮细胞释放白介素、以及调节B淋巴细胞中的同种型转换。含有一氧化氮合酶(NOS)的神经可以在气管和支气管平滑肌、粘膜下腺周围和血管周围发现，其中NO的产生可导致充血、血浆渗出、粘液分泌和使T淋巴细胞向Th2表型倾斜。兴奋性非肾上腺能非胆碱能(eNANC)神经也在人类气道中被发现，在动物中对这些神经的刺激会导致支气管收缩、粘液分泌、血管渗透性过高、咳嗽和血管舒张。这个过程被统称为“神经源性炎症”，并且已经被证明是eNANC神经和炎性细胞之间相互作用的结果。这些神经元是释放神经肽Y(NPY)的非髓鞘感觉C纤维的亚群，并且是传递与组织损伤相关的瘙痒和疼痛感觉的经典伤害性神经元。这些神经元受外来物质(如香烟烟雾、辣椒素或吸入刺激物)和受内源性物质(如组胺、缓激肽和***素)刺激。有趣的是，这些神经元也以“神经效应器”机制释放神经肽，所以它们的效应是产生局部轴突反射。除NPY外，eNANC神经元释放降钙素基因相关肽(CGRP)、分泌神经素(secretoryurin)、速激肽(TK)：物质P(SP)和神经激肽A(NKA)。CGRP和NPY具有强效的血管舒张作用，也可以调节免疫细胞功能。特别是CGRP通过其对血管平滑肌受体的直接作用(对人的气道中的平滑肌或上皮细胞的影响较小)而介导持久的血管舒张。CGRP对微血管渗漏无影响，但可能增大SP诱导的蛋白血浆外渗，且可以间接介导支气管收缩。所述TK对平滑肌细胞、粘膜下腺、上皮细胞、血管、神经和免疫***细胞产生各种各样的作用。NPY被认为对气道平滑肌没有直接影响，但可能通过释放***素间接引起支气管收缩。SP诱导小静脉血管扩张、使血管通透性增加，并且可以在气道上皮中、在粘膜小动脉和粘膜下腺周围、在支气管平滑肌内和在局部副交感神经节周围发现免疫反应性神经。SP和NKA受体NK1和NK2主要负责调解TK的炎症效应。NK1受体存在于平滑肌、肺血管、气道上皮和粘膜下腺，在此它们介导在外周气道中的粘液分泌和毛细血管后静脉中的微血管渗漏。它们还通过增加睫状节拍频率、释放***素而起到清除粘液、细菌和吸入颗粒的作用，并参与支气管上皮细胞的迁移和增殖。SP可能参与了气道中性粒细胞的募集和成纤维细胞的激活和增殖。NK2受体尚未被充分表征，但已被证明能介导支气管收缩。在这里，认为NKA比SP更有效，在小支气管的作用明显大于在更近端的气道中的作用，这表明这些肽对更多的外周气道具有更重要的缩窄作用。一些证据表明，TK可以放大胆碱能神经传递和调节iNANC介导的支气管扩张，有助于夸大(van der Velden和Hulsmann 1999)。TK看起来可以介导嗜中性粒细胞(趋化、聚集、超氧化物产生、粘附)、嗜酸性粒细胞(募集、脱粒)、T淋巴细胞(增殖和细胞因子产生、趋化性)、肥大细胞(组胺释放)、单核细胞/巨噬细胞(释放炎性细胞因子)、B淋巴细胞(分化、免疫球蛋白同种型转换)和树突状细胞(趋化、抗原呈递)。
交感神经传出神经数量较少，并且被认为在人类气道中相对于副交感神经的作用较小。它们主要与粘膜下腺和支气管动脉密切相关，尽管一些研究者认为他们在支气管平滑肌和肺泡管内发现了无髓鞘的传出纤维。虽然一氧化氮、降钙素基因相关肽、VIP、P物质和脑啡肽也已经定位于前神经节末梢，但主要的神经节前交感神经(外肺)神经递质是乙酰胆碱。神经节后的交感神经递质被差异释放到外周目标组织中作为它们怎样被刺激的一个功能。交感神经传出后神经节的主要交感神经递质是去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和激活α-和β-肾上腺素能受体的共发NPY。其它神经递质和共发射体包括ATP、NPY和脑啡肽。尽管β2肾上腺素能受体在这些细胞上大量表达，并且推测其部分是通过循环从非肺部储存库释放的肾上腺素/去甲肾上腺素而受到调节，但还没有观察到人类气道平滑肌的交感神经支配。然而，肾上腺素能神经可能间接地通过前功能α-和β-肾上腺素能受体影响支气管运动紧张。β-2肾上腺素能受体在人类气道平滑肌和上皮细胞和肥大细胞上大量表达，这些受体的激活引起支气管扩张/支气管舒张。β1受体存在于人类粘膜下腺和肺泡壁。介导平滑肌收缩的α1肾上腺素能受体相对较少。前功能α2肾上腺素受体可抑制肾上腺素能神经的去甲肾上腺素和NPY的释放。类似地，α2-肾上腺素能受体可以抑制速激肽从感觉神经的释放。胆碱能神经传递也可以通过α2-肾上腺素能受体来抑制。
肺的血管神经支配。
从后肺丛起，肺动脉接受大的副交感神经和穿过外膜及外膜层的交感神经干。大部分神经纤维存在于较大的弹性动脉中，在肌肉动脉中较少，并且在小于30μm的血管中不存在神经纤维。从肺动脉直角出现的小动脉的群体有特别密集的神经支配，这可以对在肺中的血流分布起作用。这些神经纤维的大部分是有髓的，但也有较小的非髓鞘纤维。终端小枝传递到所述媒质的三分之一，在这里它们行进到在大弹性动脉中所述媒质的平滑肌细胞。在最小的肌肉小动脉中，这些神经纤维保持在内侧护套的外面。肌肉动脉仅由精细神经纤维供应，并且在肺静脉中的神经纤维相对较少。具有富含囊泡的节段的轴突通常通过外部弹性层和纤维细胞过程与肌肉细胞分离。肌细胞将将富含泡沫的囊泡延伸跨过EEL(外部弹性层)到这些轴突，提供100nm的神经-肌肉间隙，并且与经由来自轴突的特定区域的发射器扩散的神经传递一致。
交感神经可能是控制气管支气管血管的主要神经通路。刺激交感神经纤维导致在较大的肺血管的区段中的血管收缩，但是在某些情况下不是小于0.6mm的那些。在一些实施方案中，交感神经调节在没有或基本上没有消融、去神经支配或以其它方式神经调节副交感神经纤维的情况下实现。
颈椎神经节。包括脑膜、瞳孔、唾液腺、动脉和汗腺的面部部分的神经支配从沿着颈内动脉体上升的神经节后颈后神经节(包括星状神经节)神经元开始。后部头皮和颈部的神经支配也起源于颈上神经节的神经节后运动神经元。臂丛神经的神经支配起源于中下颈神经和胸神经的胸和腹壁。
下胸椎、腰椎和内脏神经节。下肢神经支配起源于脊髓节段T10至L3，主要通过L1至L4神经节传达。L1和L2神经节经常融合，L2和L3神经节切除术通常足以改善各种下肢疾病的症状。
用于调节颈胸交感神经张力的指征包括被持续、不利地激活交感神经流向心脏和肺的疾病，包括心肺、心脏、肺、动脉或静脉目标组织持续的交感神经活化，以及包括交感神经循环反射的神经反射缺陷。尽管肾脏和外周循环***的交感神经过度活跃通过血管收缩和增加心脏的功能以及通过促进钠潴留和心室充盈来介导全身不良反应，但是心脏本身的交感神经过度活性可能是最具破坏性的。一段时间以来，这种刺激为失败的心肌提供支持，但在恶性正反馈循环中导致室性心律失常、进行性左心室恶化的发展和导致死亡。胸腔交感神经张力降低具有β阻断效果，并且在一定程度上具有α阻断效应，导致心率降低、减少心肌耗氧量、增加舒张灌注时间、导致心肌灌注增加。通过类似α-阻断的效应，交感神经张力降低可能具有血管舒张作用或至少具有防止血管收缩的保护作用。这些结合起来减少心绞痛症状和局部缺血。减少传入活动会导致伤害感受器的激活减少，一些研究人员认为其已被致敏，或由高阈值转换为低阈值伤害感受器。
在一些实施方案中，所述疗法导致至少改善与患有病症的病理状态相关的症状，其中改善用于广义上指至少是与正在治疗的病理状况有关参数(例如症状)的量值减小。因此，所述治疗包括其中病理状态或至少与其相关的症状完全被抑制的情况，例如防止发生或停止，例如终止，使得患者不再患有所述病理状况或至少表征所述病理状态的症状。
在一些实施方案中，本文公开的***和方法涉及调节至胸部的交感神经***，以颈部和胸部上交感神经纤维为目标，例如从T1至T5脊柱旁沟，包括以下组中的一个、两个或更多个：T1、T2、T3、T4和T5。由于T1神经节经常与颈神经节融合，下颈神经节阻断或消融这些神经节的手术过程通常分别称为颈胸交感神经阻断或颈胸交感神经切断术。在一些实施方案中，通过将神经调节剂递送到颈部神经节来治疗心胸疾病可能是期望的，然而，这些更可能具有脱靶效应，无论是否为手术程序本身的结果，所述治疗扩展到非目标组织和神经或由于调节颈神经节而对头颈部产生不良副作用。在一些实施方式中，通过将神经调节剂递送至胸交感神经节以及可变数量的包含从链、根和肋间神经发出的传入和传出纤维的分支来实现对心肺疾病的治疗。更具体地说，交感神经链与从交感神经链直接或间接地传播到内脏的内脏肌肉或纤维一起被作为目标。这可以通过将神经调节剂递送到脊柱旁沟中来实现。
肺。在一些实施方案中，本文公开的是用于降低自主神经***的交感神经臂的活性以治疗肺部疾病(包括但不限于哮喘)的***和方法。该疗法可以预防、减轻、改善或治愈哮喘和合并症疾病的症状。该疗法还可以用于预防或治疗其它肺部疾病，包括但不限于肺气肿、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺炎、肺血栓栓塞症、慢性咳嗽、急性或慢性支气管炎、囊性纤维化、支气管扩张、支气管肺发育不良、肺纤维化、间质性肺病、肺水肿、胸膜炎、细支气管炎、支气管高反应性(BHR)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或与肺和其他肿瘤相关的疼痛。
哮喘。上胸部交感神经链的破坏或去神经支配可导致支配肺、肺动脉、支气管动脉和胸膜的感觉传入和传出纤维被去神经支配。基于临床前和临床研究，交感神经去神经支配可能有助于1)增加肺血管扩张，降低肺血管张力，从而降低肺压，改善氧气转运和清除肺部刺激物；2)减少在哮喘发作期间发生局部炎症反应，减少嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的活化；3)改善淋巴清除和降低肺水肿；4)减少粘液分泌过多；5)减少局部去甲肾上腺素在肺部和心脏的溢出；6)可能导致支气管扩张。
肺动脉高血压。鉴于在临床前和临床上观察到的在肺动脉、肺动脉主干和附近的肺和心肌丛上行进且穿过它们的神经束的局部交感神经(传入、传出)的去神经支配对肺动脉高压治疗中的有益作用，在一些实施例中可以期望通过将治疗递送至T1-T4/T5或T2-T4脊柱旁沟而对肺动脉(和心肺组织)进行更彻底的交感神经去神经支配。考虑到一些肺外动脉神经和丛来自血管的长距离，化学或热消融疗法可以长距离地使这些神经去神经支配，这因而可能是特别希望的。由于这些神经纤维混合有交感神经和副交感神经，所以在某些情况下这也可以相对于肺动脉局部去神经支配是优选的。
或者，考虑到治疗沉积所提供的受控性质，填充潜在空间并随后控制神经调节剂(包含例如在水凝胶中的神经调节剂)的扩散的能力，可能需要直接在肺动脉和静脉之外传递所述治疗以处理肺动脉高压，而不是像传统的神经破坏剂如乙醇那样不受控制的传播。所述治疗可以导致终点的改善，例如BNP的变化(例如减少)，6分钟步行试验(6mwt)的变化，多普勒平均肺动脉压、血压、肺毛细血管楔压、心输出量、生活质量和死亡率、和/或其它参数的变化。这些患者也可以受益于被处方的昂贵药物治疗数量的大幅减少。由于肺动脉和肺动脉干位于主动脉弓下弯曲附近，在这里心脏(和肺)丛主要接合主动脉，因此这种局部方法的应用超出了肺动脉高压的治疗范围。因此，在此处递送治疗可以在治疗心肺疾病方面具有更广泛的益处。
心绞痛和难治性心绞痛。由颈胸交感神经阻断或消融引起的心绞痛减轻被认为是由于传入内脏神经纤维中传递的疼痛信号的破坏以及通过交感神经传出神经破坏导致心脏功能降低导致降低的去甲肾上腺素释放和与β-肾上腺素受体结合的结果。这种类似β受体阻断剂的作用可导致心肌收缩力降低，减少心肌需氧量，从而减少局部缺血和因此减轻局部缺血性疼痛。在α-肾上腺素能受体介导的交感神经血管收缩的冠状动脉阻断之后是继发血管扩张效应。这些传入和传出纤维中的大部分通过左侧星状和左侧胸神经节传递，尽管在双侧投射到左心室。对星状神经节施用短效局部***后延长的疼痛缓解期(几周)可以通过下调或重新设置过敏性伤害性途径来解释。所施用的麻醉剂的体积不可预知地扩散，并且在一部分患者中，沿脊柱旁沟向下行进以可变地阻断至T2或者在一些情况下向下蔓延至T6，并且可以解释所述麻醉剂阻断功效的可变性。星状麻醉剂阻断需要每2到6周重复一次，因为心绞痛会复发，重复手术需要额外的费用和有安全风险。如果这些阻断被重复超过6至9个月，有临床证据表明这些阻断可能会变得更持久，在某些情况下可能是永久性的，这可能是由于麻醉剂的局部毒性累积和/或来自这些注射的慢性局部炎症反应。在一些实施方案中可能期望更持久和/或永久的疗法，它们可以容易地施用，特别具有目标性并且更重要的是具有优异的安全性，尤其是涉及一次性门诊手术以治疗该病症的一种实施方案。该所述程序可以通过静脉镇静和局部麻醉或单独局部麻醉进行。
已经证明星状神经节阻断和开放式手术星状或颈胸交感神经切断术都可以缓解严重的心绞痛，并且在许多情况下减轻了所有的心绞痛疼痛。心绞痛患者通常具有冠状动脉疾病(CAD)，特别是随着冠状动脉血运重建技术的出现，患者寿命延长。换句话说，该疗法具有治疗冠心病患者的潜力，无论所述疾病是否存在于冠状动脉中足以引起这些血管>50％闭塞，存在但少于50％闭塞、或在冠状动脉中不存在但在较小的远端小动脉和供给心脏的毛细血管中存在。因此，心绞痛是冠状动脉疾病的症状之一。在一个实施方案中，对患有慢性难治性心绞痛(大于3个月的心绞痛，可逆性局部缺血)的患者，将治疗递送至T1至T5脊柱旁沟，例如T2至T4脊柱旁沟以治疗心绞痛，且患者的每周心绞痛发作频率下降，***的消耗减少，最大运动能力增加，和/或心率和血压降低以及ST段压低(ST-segmentdepression)减少。该所述过程可以例如血管内或经皮进行。在另一个实施方案中，在一些方面治疗经历了经皮冠状动脉介入(PCI)或冠状动脉搭桥术(CABG)但已经实现不完全血运重建和/或具有持续性或持续性心绞痛的患者。在另一个实施方案中，对因为冠状动脉疾病而具有持续性或进行性心绞痛的患者，他们由于不稳定性或手术风险、血管数量、手术进入等而不适合使用PCI/CABG，也可以在一些方面被治疗。在又一个实施方案中，所述手术程序可作为经皮冠状动脉介入(PCI)或冠状动脉搭桥(CABG)的辅助程序以通过例如具有PCI的血管内途径和经皮或直接用CABG显像来缓解心绞痛。虽然这个手术程序可以用于治疗心绞痛，它也可以用于降低心房和室性心律失常的风险，减少手术前和手术后的血管痉挛，并可能减少梗塞周围的原发性和继发性缺血区。在一些情况下，为了具有最大的临床治疗益处，在开始手术之前将所述治疗递送给患者。在另一个实施方案中，通过建立手术的安全性，可以在门诊或选择性基础上将所述治疗递送给高风险心脏病患者，以临时或永久***感神经切除术来治疗潜在的疾病和/或其症状。在另一个实施方案中，所述治疗可以被递送至约30％的心血管病患者，所述心血管病患者由于某种原因不能耐受或符合其β-受体阻断剂疗法的治疗剂量。
微血管病。在心绞痛但没有CAD血管造影证据的患者中，50-65％的患者有冠状动脉微血管功能障碍(CMD)，也称为微血管冠状动脉功能障碍(MCD)。这些患者被认为是心脏综合征X(CSX)患者中风险较高的亚组。在女性中，50-60％的心绞痛患者无梗阻性CAD(在>1％心外膜冠状动脉中>50％管腔直径狭窄)，是男性的两倍。这些妇女增加了内科医生的看病次数，增加了心绞痛住院率，重复侵入性检查，丧失了生活质量和工作能力。MCD患者(通常是年轻女性)表现出持续恶化的劳力性胸痛、异常压力测试，通过冠状动脉造影没有阻塞性冠状动脉疾病和具有正常的左心室功能。在这些患者中，冠状动脉反应性试验(CRT)显示冠状动脉血流储备(CFR)对腺苷注入和冠状动脉血流储备有限，以及用乙酰胆碱构建冠状动脉，表明内皮功能障碍。腺苷负荷心脏磁共振成像显示应激期间灌注减少。对这些患者的管理可能是具有挑战性的，因为它们有缺血型ST段压低，并且无创压力测试显示灌注/室壁运动异常。这些患者被认为具有良性预后，然而来自NHLBI-WISE研究的数据显示，高达50％的这些患者具有MCD，其每年不良心脏事件发生率为2.5％，包括心肌梗塞、中风、充血性心脏的住院失败和心源性猝死。在这种疾病中，心外膜冠状动脉下游的小的动脉和小动脉是抗血流的主要部位。鉴于β受体阻断剂疗法是此适应症的一线药物治疗，同时交感神经输出物也调节冠脉血管和微血管张力，因此这些患者可以从减少其疾病的交感神经成分的所述程序中受益，从而治疗所述症状(疼痛)和潜在的疾病两者。在一个实施方案中，使用上述测试来对适合该手术的患者进行分层(Marinescu等2015)。具体而言，对响应性的酪胺测试或腺苷测试是可利用的测试的例子。在一个实施方案中，10-30％的患者，他们尽管具有缺血症状如心绞痛但通过用于CAD诊断的血管造影诊断而没有冠状动脉疾病的证据，可以用以T1-T4脊柱旁沟为目标的疗法单侧地治疗，例如在脊柱旁沟的第一侧如左侧。如果症状不完整，可以治疗脊柱旁沟的第二侧如右侧。
心房或室性心律失常。心肌梗死后心脏交感神经异质性的发展有助于降低室性心律失常和心源性猝死的阈值，特别是在MI后的首30天。这是假设的，因为以下两个组织区域紧密靠近：1)在梗塞周围区域中的交感神经去神经支配的组织，其中心肌细胞和其它细胞上的β-肾上腺素受体已经变得过于敏感，以及2)交感神经过度支配的组织，其中局部缺血和神经元损伤引发交感神经发芽。因为这些区域彼此靠近，从过度支配区域释放的去甲肾上腺素可以对心肌组织上的高密度β-肾上腺素受体发挥作用，引起心律失常阈值的改变，并引发心律失常。在一些实施方案中，待治疗的心律失常可以是例如心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、单形或多形室性心动过速(VT)或心室纤颤(VF)。患者可能具有持续性VT或非持续性VT。
室性心律失常。作为非缺血性心肌病(NICM)、缺血性心肌病、心肌梗塞、HCM、肉瘤性心肌病、ARVD、HOCM等的结果，患者可能会发展为心律失常。
一些患有植入式ICD的患者具有复发性室性心动过速(VT)。这些患者也可能接受基于导管的和/或心外膜的VT消融手术，并持续发生VT复发。这些患者在某些情况下可能特别适合本申请所述的治疗。
减少ICD电击或某些可能做ICD电击的患者具有的令人虚弱的恐惧对这些患者可能是有意义的。由于担心ICD电击，许多患者的体力活动受到很大限制，导致其生活质量下降。这些病人可能会变得抑郁。为这些患者提供ICD的替代方案将对这些患者有益。或者，向患者和/或临床医生提供这样的手术将是有吸引力的，所述手术可以改善手术的功效且具有程度有限的额外安全风险。
因此，所述治疗可以有益于治疗以下患者：1)对尚未记录或观察到事件的对VT和SCD具有高风险的预防性，2)作为监测结果(Holter监测，植入物(REVEAL)LINQ)，或作为起搏器或其它植入物的一部分)，已经被诊断为VT，3)具有VT或其它疾病，其中ICD被推荐但是患者拒绝或者医疗***/患者承担不起ICD的花费，4)有ICD，但希望减少它们对ICD放电的事件(即使是合适的)所造成的后果的担心，5)有ICD，但由于设备放电不当而受到影响，特别是很痛，6)有ICD外植，并需要一些保护免受心脏猝死，7)有MI的高风险，并希望预防性地执行治疗以减少他们心脏猝死的机会，8)已经有心肌梗死(急性)，并在接下来的30-60天内有心律失常的高风险，9)接受PCI或CABG的患者，希望能够预防手术后心律失常，10)经历过VT消融治疗的难治性患者，或有无法消融的VT或VF的难治性患者，11)有高致命性心律失常发生率的血液透析患者，和12)有心律失常高风险的CRT-D患者，和13)有心室风暴(ventricularstorm)，特别是难治性或持续性心室风暴，14)有在存活SCD后的ICD，15)尽管进行最大的β阻断但患有晕厥，并且16)先前已经经历AF消融、SVT消融、VT消融(SHD或特发性)，否则将进行第一次或第二次VT消融手术。在诱发性心脏事件需要治疗的设置中，这些手术可以作为单独手术或辅助手术(辅助VT消融、CABG、PCI、ICD植入、AF消融)进行，并且如果所述治疗证实是安全的，它用于心律失常的二级和一级预防。或者，在正在进行的药物治疗患者心律失常和其它合并症的过程中，例如在EP诊断研究之后或与诊断EP研究结合，可以在选择的基础上递送所述治疗。该手术程序可首先作为麻醉剂阻断在目标高度水平上执行，例如星状或颈胸或胸椎或脊柱旁神经阻断，然后在所述阻断的功效或重复阻断的挑战性未定的情况下，所述阻断可转化为永久的解决方案以递送在水凝胶中的神经溶解剂，无论是在同一个手术或辅助手术中。
在一些实施方案中，本文所述的交感神经调节所述程序与可以用血管内或心外膜途径进行的心律失常灶的消融联合进行。最近，几项临床试验已经开始研究双侧颈胸交感神经切断术对预防室性快速性心律失常(PREVENT-VT，NCT01013714)或其它交感神经去神经手术(RESET-VT，NCT01858194)的影响。具体而言，从T1到T4递送的治疗可以在不受ICD电击、需要ICD治疗或难治性/持续性VT的首次事件的时间、ICD电击次数、VT风暴发生、ICD风暴发生、VT总负担、和免于ICD电击的存活率中产生有益效果。迄今为止的临床数据表明50-65％的患者在双侧VT后有彻底的临床响应。临床前和临床研究表明VA发生率降低、心室电稳定性改善、平均动脉压和梗塞面积(在急性心梗应用中)减少。VT或VF的治疗包括将所述疗法单独递送到星状神经节、单独递送到T1或T1至T4。
心房颤动。自主神经***可以诱发房性快速性心律失常，包括房性心动过速和心房颤动。阵发性房颤和持续性心房颤动可通过联合PVI分离(或另一种以异常心肌细胞回路为目标和消融的基于导管的所述程序)与在T1和T4高度水平的左侧和/或右侧/旁侧脊柱旁神经调节的组合来治疗。或者，可将神经调节凝胶递送到脊柱旁沟和包含神经丛(交感神经、副交感神经、中间神经元)的心外膜脂垫两者中。
心房颤动是心脏手术后遇到的最普遍的问题之一，增加了发病率、死亡率和住院时间。心房颤动和C反应蛋白水平已经证实在心脏或非心脏手术后2天达到峰值，然后在一周内消退。此外，心房颤动与经历了冠状动脉旁路移植术(CABG)、主动脉瓣或二尖瓣手术的患者的中风、CHF和晚期AF的发生率较高有关。手术后AF(POAF)在手术后的两三天内达到最大，并持续一周。在一个实施方案中，使交感神经***在脊柱旁沟的区域中部分或完全去神经支配，以阻断引发心房颤动的诱因之一。
慢性心力衰竭。上部交感神经传入和传出纤维的破坏或去神经支配导致主动脉弓压力感受器和可能的颈动脉压力感受器和化学感受器的去神经支配，表现为例如心率降低、心率变异性和调节通气驱动。不受理论的限制，交感神经切除术可能具有部分β受体阻断剂效果，不仅降低了心律失常的阈值，而且引发了心脏中的逆向重塑。结果，这些改变可能导致对慢性心力衰竭和血压降低的积极改善。在一个有限的临床研究中，在左下1/3的星状神经节和T3-T4视频胸廓切除术中，具有收缩性心脏衰竭的患者的左心室射血分数(LVEF)有所改善。心脏衰竭患者可以根据其LVEF进一步划分其风险类别，LVEF较低(<35％)的患者具有最高的心律失常风险，与35-45％LVEF(中度风险)的患者相比，且>50％LVEF的患者被认为具有低的心律失常的风险。
心肌梗塞。交感神经在急性心肌缺血的开始以及随后被缺血进一步激活中起重要作用，进一步加重病情。心脏交感神经去神经支配可能在一些情况下导致α-1和α-2肾上腺素受体介导的冠状血管收缩减少，α-1介导的(心外膜)冠状动脉痉挛减少。
其它心脏适应症。心脏适应症通常通过调节左侧交感神经链，然后根据需要使功效最大化来治疗右侧交感神经链(尽管双侧手术越来越多)来进行。其它针对T1-T4/5脊柱旁沟和其它解剖目标的长时间或永久性治疗的心脏适应症包括缺血性和非缺血性心脏痛，包括心脏综合征X、心脏综合征Y(慢性冠状动脉血流)、冠状动脉痉挛或变异性(Prinzmetal)心绞痛、主动脉瓣狭窄、左心室肥大、二尖瓣脱垂等瓣膜疾病、心脏伤害性反应异常以及且无复流的患者。此外，所述治疗可以用于治疗高血压，包括原发性高血压，继发性高血压，特别是神经源性、肥胖相关性高血压，良性高血压，恶性高血压，高血胆碱能高血压，以及引起晕厥的姿势循环控制障碍，急性或慢性心力衰竭，缺血性和非缺血性心肌病，扩张型心肌病，致心律失常性右心室心肌病，心肌收缩性病症，急性冠脉综合征，代偿性或失代偿性或无偿性心力衰竭，充血性心力衰竭，急性心力衰竭，早期心力衰竭，严重充血(HFPEF)心脏衰竭，压力(takotsubo)心肌病，导致心绞痛的急性精神压力，伴有冠状动脉痉挛的惊恐发作，二尖瓣疾病，主动脉瓣疾病，心因性心血管疾病(可归因于压力或精神的心脏病)，心肌梗塞相关的缺血和梗塞尺寸，CABG后的桡动脉移植物的开放性或缺失，猝死，压力诱导的心肌病，冠心病，心脏病和精神***症患者的高血压，引发心律失常的恐慌症，不适合血管重建手术的血管疾病，手术移植或其它血管手术后的血流改善，减少心脏局部缺血和继发性缺血-再灌注损伤，晕厥，心脏骤停，心室风暴，通道病和具有短期或长期ST段升高或QT延长/弥散的病症，包括儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)和长QT综合征。不受理论的限制，交感神经去神经支配也可以改善肺和心脏的淋巴流，从而通过改善的引流或从肺和胸腔清除液体而在心力衰竭、高血压(全身性、肺部、***性)、颈动脉窦过敏症和肺水肿中提供症状益处。虽然向肺和心脏供应的交感神经很大程度上源自胸交感神经链，但是许多临床研究人员已经证明，仅针对星状神经节(例如麻醉阻断或手术交感神经切除)的手术程序可能足以改善难治性心绞痛或心律失常的症状。然而，对于永久性手术，这些患者存在Horner(霍纳)综合征的风险。而且，将神经破坏剂递送到那里是特别危险的，因为在那里注射的典型体积在10-20ml之间，已经被证明从注射部位扩散很远。
心内的。通过调节嵌入在心外膜脂肪垫和Marshall韧带(LOM)内的交感神经链或心内自主神经综合征(ICANS)，可以抑制心房颤动。在心房上的四个主要神经丛(GP)是在右上肺静脉(PV)-心房交界处的右前GP或右心房(RAGP)，在下腔静脉和两个心房的交界处的右下GP，在左上PV-动脉交界处和左肺动脉附近的左上GP，在位于左下PV-动脉交界处的左内GP。例如，在Deem等人和Scherlag等人(2009)的第2005/0261672号的美国专利公开出版物中描述了对刺激、目标和消融的不同位置，其在此通过全文引入作为参考。
其它目标。局部递送到心脏。在某些情况下，需要将心脏内的神经***作为目标。心内***包括副交感神经、交感神经和中间神经元。进入含有这些神经的心外膜脂肪垫的局部输送可能是合乎需要的。可选地，经由冠状动脉、心脏大静脉或冠状窦壁向心外膜空间经血管递送的治疗可以围绕血管的面向外的一侧递送所述治疗。或者，穿过心脏的心外膜表面的这些血管之一的区域可以用作递送治疗以填充或部分填充心外膜囊，以实现更广泛的神经元调节或去神经支配。类似地，在一些实施方案中，使用用于细胞的心肌内递送的装置来递送神经溶解水凝胶到左心室的前壁可以是期望的，特别是因为其被右心脏和左心脏交感神经支配。与脊柱旁沟一样，首先在心脏左侧中和围绕心脏左侧进行注射，然后根据需要在心脏右侧进行注射，可以减少心律失常或其它不良事件发生时使用这种药物淹没所述组织的可能性。在一些实施方案中，仅需要对左心室尤其是左心室前壁进行去神经支配。
非心脏。针对下颈椎和胸椎旁椎间隙的长期或永久性治疗的非心血管适应症的非限制性实例包括例如：面部潮红，上肢(手掌、腋窝、颅面)或下肢多汗症，复杂区域疼痛综合征类型I和II，神经性疼痛，或前或后更年期潮热，与癌症相关的潮热，突发性耳聋，耳鸣，血管供血不足/闭塞性血管疾病，动脉栓塞和血管痉挛，雷诺，痉挛，运动性吞咽困难(包括与说话有关的吞咽困难)，脑血管痉挛，睡眠质量，睡眠呼吸暂停，运动减弱(帕金森)和过动症(震颤、肌张力障碍、舞蹈病、抽搐、肌阵挛、不宁腿综合征)，淋巴水肿，神经源性炎症，耳聋，脑缺血，脑血管痉挛，脑栓塞，蛛网膜下腔出血，代谢综合征，肥胖症，睡眠障碍，***，高胰岛素血症，高瘦素血症，溃疡和胃酸倒流，特发性周围神经病变，特发性震颤，膀胱过度活动症，睾丸痛，膝骨关节炎，脑性麻痹，特别是中风后的下肢和上肢痉挛，恐慌症，腮腺功能障碍，颞下颌关节紊乱，特发性面部疼痛，带状疱疹疼痛，顽固性胸壁疼痛或肿瘤学胸痛，疱疹后神经痛，顽固性瘙痒，创伤后应激障碍(PTSD)，记忆功能障碍，如在包括破坏***的手术/辐射的与***切除等有关的手术后产生的淋巴引流不畅和上肢局部水肿，幻肢痛，严重肢体缺血，截肢残端痛，***切除术后疼痛，包括神经性颜面部疼痛，血管性头痛和同情贝尔氏麻痹，颜面部疼痛综合征后发生维持头痛，癌症疼痛中的神经性疼痛综合征，婴儿猝死综合症，子宫内膜癌和/或腹膜疼痛，神经性厌食症，胸廓出口综合征，关节炎，创伤后交感神经营养不良，血栓闭塞性脉管炎，糖尿病和胰岛素抵抗，特别是在早期阶段，胶原病诸如硬皮病，缺血性中风和蛛网膜下腔出血。交感神经去神经支配也可能有益于例如通过减少嗜中性粒细胞和自然杀伤细胞来治疗炎性疾病或具有炎症成分的疾病，例如急性炎症，休克(低血容量、败血症、神经原性)，败血症，通过减少嗜中性粒细胞和自然杀伤细胞计数和改善淋巴流治疗急性呼吸窘迫综合征，青光眼，多汗症的面部发红(仅T1到T3或T2)，手汗症(通常T2-T3)，腋窝多汗症(通常T2-T4)，反射***感神经营养不良或复杂区域疼痛综合征，缺血性或糖尿病性溃疡，肢体缺血或腿痛，血管痉挛性疾病，灼痛，外周动脉疾病或闭塞性动脉疾病，伴有过度痛觉的烧灼痛，过度兴奋和高凝/血栓形成疾病。在一些实施方案中，终点包括至少改善与罹患宿主的病理状况相关的症状，其中改善以广义使用，以表示至少减少与正在治疗的病理状况有关的参数(即症状)的量级。在一些实施方案中，终点可以是减轻症状，例如焦虑和/或恐慌。在一个实施例中，热潮红的治疗导致平均热潮评分和频率的降低，例如，通过例如热点相关日常干扰量表来测量。在这些疾病中，单独以星状神经节为目标可能就足以治疗上肢CRPS(I型和II型)，慢性和急性血管充盈，上肢闭塞性血管病变，淋巴引流不良，上部水肿突发性听力丧失，多汗症，贝尔氏麻痹和口面疼痛，三叉神经痛，血管性头痛如丛集和偏头痛，幻肢痛或截肢残端疼痛。
多汗症。迄今为止，交感神经链破坏手术的临床焦点是通过手掌和腋窝汗腺的去神经支配来治疗多汗症。第二胸椎神经节(T2)和程度较小的第三胸神经节(T3)支配上肢的外分泌汗腺。第四和第五神经节(T4，T5)支配腋下外分泌汗腺。值得注意的是，一些研究组已经证实只有少数T2/T3神经纤维支配手，而T4神经纤维则通过T2和T3支配手，而T3/T4神经纤维是手臂神经支配的主要来源。将治疗描述的治疗朝向这些水平引导可以提供比基于VATS的手术更安全和更持久的严重多汗症的治疗。
其它应用的持续时间较长的阻断。长时间阻断，其中所述治疗包括递送在水凝胶中的麻醉剂的缓释制剂或控释制剂，可以被给药以实现长时间的腹部、胸部或腰部阻断。在胸脊柱旁沟处，所述治疗可以为胸壁切口、引流部位和壁层胸膜提供麻醉，包括使用长期脊柱旁阻断可以被执行用于***手术，包括腋窝解剖、VATS手术、微创心脏手术和打开开胸。不受理论的限制，与正在接受***切除术的患者中的其它麻醉方法相比，使用胸椎旁阻断可以减少癌症复发，因此可以将所述治疗递送给这些患者。对于腹部手术，所述治疗可以在一些情况下双侧施用，并且可以根据需要在手术之前、与手术结合或在手术之后进行。在肾手术、开腹和腹腔镜胆囊切除术、阑尾切除术、***修补术等之前，可以将所述治疗用于麻醉的目的递送到腰丛或腰丛-下胸脊柱旁沟。
慢性疼痛管理。针对脊柱旁沟(包括颈椎、胸椎和腰椎)的长时间或永久性治疗可用于治疗慢性疼痛，特别是内脏疼痛。鉴于最近发现内脏和躯体超敏反应可能与感觉神经(以及瞬时受体电位通道、阿片样物质和***素)上的肾上腺素能受体的激活以及传出神经有关，交感神经***对异常疼痛信号的贡献越来越受到赏识。在一些实施方案中，将所述治疗递送至脊柱旁沟以用于治疗内脏、慢性或神经源性疼痛，包括但不限于纤维肌痛，复合性局部疼痛综合征，间皮瘤疼痛，开胸术后慢性疼痛，胰腺炎，胃肠道神经炎性疾病如肠易激综合征(IBS)，肠易激综合征(IBD)，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
CNS。作为缺血性或出血性损伤后降低全身交感神经***血管紧张度以及可能的话脑血管紧张度和脑血管血管痉挛的结果，本文公开的***和方法可用于治疗缺血性中风和其中涉及脑血流收缩或局部缺血的其它神经疾病，如偏头痛、头痛和创伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述***和方法还可用于减少缺血性中风的发生，因为脑血管疾病通常与心脏疾病密切相关。类似地，交感神经***的调节可用于调节抗凝血剂(例如组织型纤溶酶原激活剂(TPA))到血液中的释放。
其它器官。与肾的去神经支配一样，交感神经链的去神经支配可以对许多其它内脏器官有类似的有益影响。已经证明，颈椎、胸椎、胸腔颈段和胸廓下段的消融具有直接或间接(例如降低全身性去甲肾上腺素)对非目标器官和病理生理学的益处。特别是，上胸部和颈部交感神经链的神经调节可以调节血管紧张素II的水平，从而调节肾素-血管紧张素***(RAAS)，并且可以有益于治疗急性或慢性肾病和肾衰竭。因此，所述治疗可以导致例如肾、肾上腺、肝、胰、脾、胃肠和胆道疾病的改善。
用于神经元存活和/或再生的神经调节。对于可导致神经回路控制紊乱的神经调节障碍，例如姿势性晕厥综合征，可将所述治疗递送至脊柱旁沟，特别是上胸脊柱旁沟，以增加交感神经中的存活和/或神经传递。许多这些疾病与神经元细胞死亡和内脏器官去甲肾上腺素减少有关。损害对反射***感神经流出的中枢控制的脑部神经退行性疾病(例如，Shy-Drager综合征和帕金森病、和外周交感神经变性(纯自主神经衰竭)或伴随的长期糖尿病、具有夸张的反射***感神经反应的***性心动过速综合征(POTS)、以及慢性疲劳、压力感受性衰竭、纤维肌痛、糖尿病和糖尿病性神经病、多***萎缩、PKU、癫痫发作、癫痫、痴呆和神经心(血管迷走性)晕厥，可以作为的目标，以用在优选为凝胶的控释制剂中的神经刺激剂、神经生存剂、神经保护剂或神经再生剂局部给药。
其它目标。非自主神经有关。通过递送在例如水凝胶中的神经调节剂所提供的可控性，通常允许将所述治疗递送至其它自主神经和非自主(神经)神经节、神经丛和神经。在一些实施方案中，该疗法允许减少所给药的局部剂量，以改善疗效以及局部和***安全性。
其它目标。用于疼痛管理的局部递送。该疗法还可以局部递送至神经以改善与外周神经病相关的症状。递送在凝胶中的神经破坏剂可以在一些实施方案中是优选的，因为允许减少递送的药剂的体积，因为1)药物可以在神经溶解浓度下以比清洗神经并扩散到其它地方的药剂更长的时间保持与神经(神经节、神经丛、神经纤维)接触。在一个实施方案中，星状神经节阻断用1-3毫升的在凝胶中的神经破坏剂/麻醉剂进行，与目前递送的5-20毫升麻醉剂相反，它是有据可查的会行进到许多其它非目标神经结构。类似地，在一个实施方案中，将5至10ml的治疗剂递送至腹腔丛，而不是目前的在该区域注射的10-30ml的醇。这可以显著减少毒性剂在通过腹膜后的扩散，并且可能导致更长时间的症状缓解。用于治疗的其它目标组织包括但不限于：颈动脉窦，喉上神经，岩肌神经节，结状神经节，来自颈动脉体和颈动脉窦的舌咽传入神经，上腹下神经丛，神经节神经节，三叉神经节，蛛网膜下腔，硬膜外腔，颈动脉窦神经，腹腔神经丛，腹腔神经节，腹膜后神经，神经瘤，内脏神经，内脏神经节，主动脉神经节以及在主动脉弓和降主动脉中及其周围的任何神经节或丛，翼腭神经节睫状神经节。其它目标包括任何目前放置麻醉阻断的位置，如臂丛，眼球后，下腹神经丛，支配胸和前锯肌的神经，腹横肌，隐神经，股神经，在肘部和臂部的阻断，腋窝阻断，锁骨上阻断，肩胛上和腋神经阻断，锁骨上阻断，肌间沟阻断，内镜或经腹阻断，或神经病变阻断。特别地，节状神经节的去神经支配可能是特别感兴趣的，因为神经节在介导心肺和压力感受器信息方面发挥关键作用，并且由于与其它神经结构非常接近，所以递送在凝胶中的神经破坏剂是期望的，以控制神经破坏剂的扩散。
识别高风险难治性心绞痛/局部缺血患者。
在一些实施方案中，高风险患者可以通过冠状动脉造影术、分数流动储备(FFR)评估(例如静脉内或冠状动脉内腺苷)接受治疗，其中1.0的FFR正常，或>0.94，或者FFR是否异常。同样，心律失常风险高的患者是通过HRS限定的，但通常是既往有心肌梗死并应考虑接受治疗的患者。
在另一个实施方案中，响应于等效麻醉剂阻断的患者被认为是所述治疗的潜在响应者并且有资格接受治疗。所述阻断可以是星状神经节阻断、上胸椎旁阻断、下胸椎阻断或腰椎阻断。在一个实施方案中，该阻断被执行用于向该区域提供局部麻醉剂，并验证该患者可能将成为所述治疗的响应者，然后患者接受神经破坏剂-水凝胶。在另一个实施方案中，患者接受一次阻断，然后在2-6周后在所述阻断已经逐渐消失和/或症状已经恢复的情况下回来。
手术程序响应者。
在手术前、手术中和手术后评估局部交感神经活性允许分别鉴别用于所述治疗的合适患者、成功的神经调节或神经分解的术中确认以及短期和长期功效的术后测量。在一个实施方案中，对交感神经调制的非器官特异性外周测量被监测作为器官去神经支配的替代指标。在一个实施例中，脉搏血氧计(反射脉搏血氧计)适于在手掌上使用。对于基线激光多普勒血流量与术后血流量之间的差异，在手掌温度升高1.44度时，血流量增加200％以上。在另一个实施例中，使用脉搏血氧计来监测基线处的灌注指数(PI)，直到交感神经切除手术和手术后。成功的交感神经切断被定义为同侧手臂PI的双倍增加。皮肤电导的变化在所述链断裂后1分钟就发生。
在一个实施方案中，直接评估心脏和肺和/或心胸腔神经以评估对器官的交感神经功能的完整性。在一个实施方案中，以约10至50Hz的电流频率和0.1至20mA的幅度刺激交感神经以抑制神经的动作电位传播。本文可以使用或适用的一些刺激参数可以在例如第No.2008/0147137A1号美国专利申请公开文本中发现，其全部内容在此引入作为参考。通过高频刺激，传入神经和传出神经可能被阻断。
另一种方法是观察常规光谱HRV分析的修改，其允许对患有难治性的患者的交感神经调节中的低频(LF)和高频(HF)频谱功率及其比率(LF/HF)进行计算。心脏交感神经活动由LF间接测量。然而，通过皮肤温度测量和温度记录的增加、脉搏振幅(体积描记)的增加、桡动脉和尺神经动脉的峰流频率的增加、交感神经反应的消除以及没有出汗来测量皮肤温度的升高和皮肤抵抗力的降低，被认为是交感神经去神经的指标。
例如对于难治性心绞痛或有心脏缺血证据的患者，如果患者具有正常的冠状血管造影但是具有不规则的FFR，则患者可以经历本文所述的持续神经调节阻断或神经溶解***感神经切除术。在一个实施方案中，在手术过程中进行FFR，随着冠状动脉缺血改善，在手术前和手术后FFR有改善。
在另一个实施方式中，在为手术进行插管的患者中，使用刺激电极来刺激和检测信号并隔离SNS。例如，可以刺激这些信号并随后记录在SA节点或神经节丛中，直到它们被记录。
测量交感神经活动的手术前和手术后方法。在另一个实施方案中，患者接受神经成像技术。将患者置于GE高级扫描器(GE)6-18F-氟多巴胺中，被静脉内输注3分钟，并获得用于胸部放射性的动态扫描数据。通过这样做手术前和手术后程序，成功的心脏交感神经去神经支配由在室间隔和左心室游离壁中低浓度的放射性所表明，分别低于每MBq/kg的5000Bq/ml和低于每MBq/kg的4000Bq/ml。在另一个实施方案中，进行碘-123间碘碘苯甲基胍闪烁显像(MIBG)评估，其反映了组织(心脏、肺或其它器官)中去甲肾上腺素重摄取转运蛋白的数目，并被认为是交感神经支配的指标。在一些疾病中，情况可能是上述这样的，例如通过MIBG证明在正交心脏移植后心脏的神经支配恢复术或其中丧失心脏交感神经支配的疾病，如在帕金森病中。MIBG研究强调了心脏交感神经功能障碍，不管神经变性是否导致NE摄取减少或者其中交感神经存在、但NE摄取已经减少。因此，MIBG不仅可用于对具有各种疾病(例如心律失常、心脏骤停，中风)风险的患者进行分层，而且还可用于指导哪些患者应接受调节功能失调***感神经的活性的治疗。
当移植少于6个月后，心脏移植受体不显示I-123MIBG心脏摄取。然而，生理和生化研究表明，心脏的交感神经神经支配恢复术可以在移植后1年以上发生。
或者，区域交感神经活性还可以通过到血浆中的来自同种型稀释的器官特异性去甲肾上腺素溢出量的测量来进行评估，并且研究已经证实在正交心脏移植后的心中或在肺移植之后的肺中去甲肾上腺素水平显著降低且几乎完全减少。这些结果可以作为接受心脏移植的患者的基准，并与左侧和右侧以及左侧进行手术交感神经切除术的患者相对照。
血管内。来自神经节后交感神经传出神经的记录，无论是多单元还是单纤维记录都可以通过放置在肺或支气管动脉或静脉、肋间静脉或动脉、锁骨下动脉、冠状动脉或冠状窦、或者奇静脉/半奇静脉/辅助静脉中的电生理诊断导管从神经支配肺和心脏的神经中获得。在一些实施方式中，可将导管放置在肺动脉或肺动脉干中，使得其可直接测量神经支配心脏和肺的交感神经，优选地来自外在心脏丛的交感神经。
心脏交感神经活性的间接评估也可以从脊柱旁皮下交感神经传出物推导出，因为在那里存在更高的密度。在一个实施例中，将记录电极***患者背部的脊柱(背部)两侧的皮下组织以测量交感神经活性。对狗的实验表明，这些神经与心脏神经同步发作。
酪胺输注敏感性。酪胺可以以1毫克/分钟的速度静脉内输注10分钟到仰卧的病人中，其中髋部倾斜15-30度。在输注期间，在基线和10分钟时抽取血液样品并分析儿茶酚胺水平。酪胺是拟交感神经胺，所述输注将增加完整心脏交感神经支配的患者的心脏收缩力(受损的正性肌力反应)，而不是具有心脏交感神经去神经支配的患者。交感神经通过进入轴浆的去甲肾上腺素转运蛋白吸收酪胺，然后通过囊泡单胺转运蛋白被吸收到囊泡中，并在此过程中将去甲肾上腺素置于轴浆中，在轴浆中脱氨形成二羟基苯基乙二醇。一部分去甲肾上腺素释放到细胞外液中，并与心脏平滑肌细胞上的肾上腺素能受体结合，导致收缩作用。因此，对酪胺的心肌收缩反应的减弱可能反映了水疱性去甲肾上腺素储存减少，并提示手术成功。
异丙肾上腺素输注敏感性。心脏交感神经去神经支配的患者对β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素具有过度反应，这可能是由于β-肾上腺素受体上调/超级敏感性的结果。在另一天，异丙肾上腺素在10名患者中以3、5、7、14和35ng/kg/min的四个递增剂量分别输注10分钟，直到心率从基线增加25bpm。在输注前和输注期间，使用BioZ阻抗心电图仪无创地测量搏出量、心输出量、速度指数、加速指数、射血前期、左心室射血时间和机电收缩。计算总外周阻力和LVET指数以及PEP指数、收缩时间比率和收缩时间比率指数。PEP延长和LVET缩短的模式表征心肌梗塞、心绞痛和心力衰竭。因此，经过成功手术的患者在手术一周内就会出现失神经支配的超敏反应，这可以通过对异丙肾上腺素的过度的心脏反应来证明。
可以作为本文公开的***和方法目标的组织和血管的非限制性实例在下文以及本文其它地方列出。
脊柱旁空间。胸椎旁空间(TPVS)是一个楔形(三角形)空间，位于在特定的高度水平的胸椎(椎骨)的两侧，且包含松散的脂肪组织。图2A是突出胸部区域的各种解剖特征的横截面。TPVS的前部或侧面由内胸膜筋膜524和壁层胸膜514界定，其后部由上肋骨横韧带518界定，并且在内侧由椎体522的后侧面、椎间盘和椎间孔界定。在内部，所述空间通过椎间孔与硬膜外腔连通。然而，在脊柱旁和硬膜外间隙之间的连续性，特别是在老年患者中，是一个争议的话题。在横向上，所述空间与肋间空间连通，肋间动脉506、静脉和神经516(和附属血管)通过该空间行进。这个空间与其上、下的空间通过邻接肋的头部和颈部分开。在脊柱两侧的椎旁间隙500、500'之间通过椎前和硬膜外间隙进行双侧连通。脊柱旁沟槽(右侧500'、左侧500)是连续的通道，通过椎前和硬膜外间隙将相邻的椎旁间隙相互连接在脊柱两侧。椎旁间隙从第一肋骨(星状/T1交感神经节)延伸至骶骨，尽管它被分成胸脊柱旁沟和腰椎间隙，由腰肌分开。颈椎星状神经节与脊柱旁空间相连，因为注入的造影剂容易在脊柱旁沟中行进。本文还示出了降主动脉508、奇静脉504、副半奇静脉510、交感神经节502、右肺513、左肺512、脊髓520和脏层胸膜515。图2B是图2A的特写图，示出图2A中所示的选定结构，在脊柱旁沟500中或附近(显示为交叉影线)。
TPVS空间包含神经结构，所述神经结构包括脊髓(肋间)神经516、白色和灰色交通支、交感神经链502、体细胞神经的背/后和前/后支或分支、肋间神经和包括肋间动脉和静脉在内的胸骨沟通器和血管。该区域中的肋间神经516包括后部分的近侧部分以及肋间神经516的交通支。在该区域中，交感神经链在肋骨的头部上垂直地延伸，正好在辐射韧带的侧面(Vallieres 2007)。此外，脊椎神经从椎间孔出现并在TPVS内发出背侧支和腹侧支。
脊柱旁空间可以进一步细分为包含交感神经节502的前部(前外侧胸膜外)空间以及由瘦内侧子宫筋膜524形成的后部(后内侧子宫内侧)隔室。在一些实施例中，注射到更前部的隔室可以导致沿脊柱旁沟500、500'向上和向下在纵向中更好地散布以及更一致的麻醉椎旁阻断。
椎间孔。椎间孔用于保护脊神经节和神经根，包括在它们离开脊髓时的背根神经节。所述孔也保护脊髓动脉和静脉***的分支。
交通支(Rami communicantes)。在一到九个或更多个之间的前/背侧分支在椎旁间隙内离开胸椎交感神经节和/或链，且从直接进入邻近的肋间神经或胸腔器官中。直接行进到肺和心脏中所述分支在肺动脉中在胸前的几个大血管中的一个前面或后面跨过。1)在右侧，来自颈部和胸部交感神经链上的分支在所述奇静脉和所述奇静脉的拱(arch)上跨过，在其在肺门的延髓部分上行进时。2)在左侧，所述颈椎和上胸椎分支在所述副半奇静脉上跨过(或更尾部地所述下胸椎分支在半奇静脉上跨过)，并且可以跨过在所述半奇静脉和奇静脉之间且沿着肋间静脉或在肋间静脉周围的交通支。3)在左侧和右侧，来自颈部和胸部交感神经链的分支向后和/或向前穿过主动脉和主动脉弓跨过至心脏和肺部。例如，来自上胸部和颈部交感神经链的一些分支直接进入到在主动脉弓下和在主动脉上的浅表主动脉丛和深主动脉丛。右侧和左侧分支的一部分沿着肋间动脉和/或围绕肋间动脉从交感神经链向内侧延伸回到起源于主动脉和在其上的肋间动脉并且到达心脏和肺。一些设计纤维也在主动脉周围和沿着主动脉在其头端和尾端行进到其它丛、神经节和内部器官。4)所述分支可以从沿着一条或多条肋间动脉的路径行进，以便沿着支气管动脉进入肺部。例如，后支气管动脉可以行进穿过支气管的后部。传入纤维和传出纤维可以在支气管周围和沿着支气管血管进入肺中。特别是，这些支气管血管行进通过后部和前部肺丛或沿着后部和前部肺丛。5)最后，它们可以穿过胸导管和食管。
肋间神经。肋间神经位于上十一处胸神经的前分支侧两侧上。每根神经都给出白色的分支，并从交感神经干的神经节接受灰色的分支。前神经根作为肋间神经进入相应的肋间隙，在此处横向行进以加入该间隙的肋间血管。在肋骨的角度，肋间神经进入在外部和内部肋间肌肉之间的间隔。该神经血管束在肌肉之间向前延伸至大约中腋线。然后肋间神经开始倾斜地穿过内侧肋间肌并出现在骨与肋软骨交界处的内表面上。从这里开始，神经继续向内侧延伸，在前两个神经的情况下可以在肋间肌和胸外侧之间发现所述神经，并且在第三、第四和第五神经的情况下，在肋间肌和胸膜之间发现所述神经。通常肋间神经通常包括三个或四个小束，没有任何单一的封闭筋膜鞘。神经束穿过脊柱旁空间，到达肋下凹槽，由肋骨、肋间后壁和肋间肌组成的三角形空间。这个凹槽的面积约为0.75平方厘米，大部分被脂肪填满。一般来说，前两个胸神经供给上肢，胸廓分支供给胸壁。下5个胸神经供应胸壁和上腹部。第二至第六肋间胸神经和第一胸小肋间神经供给胸壁。
肋间动脉。
在最上面的两个肋间隙中，肋间动脉背腹地运行并且源自最上(最高级supreme/最高的highest)肋间动脉，所述最上(最高级supreme/最高的highest)肋间动脉是离开锁骨下动脉的宫颈分支的一部分。这些动脉穿过左上肋间静脉。
从第三(或第四)胸部水平向下(被称为较低的九个高度水平)，每个椎骨水平含有从降主动脉的后部方向产生的一对节段性动脉，并被称为右侧和左侧(后部)主动脉肋间动脉。由于主动脉位于脊柱左侧，因此右侧主动脉肋间动脉比左侧长，穿过在食道、胸导管和奇静脉后面的椎骨。在左侧，肋间动脉被半奇静脉穿过。两个肋间动脉均沿椎体两侧前外侧表面行进，在椎体后方附近分为后/后支和腹/前支，位于神经孔前方。在分叉之前，所述动脉由肋骨头处的交感神经干穿过。所述血管被胸膜覆盖。背侧支与脊神经的相应的背侧支一起向后行进，在横突下方穿过，向上横穿韧带的内侧。所述分段动脉的腹分支变成(侧主动脉)肋间动脉，其在肋骨后角附近在内外肋间肌之间横向向下延伸至肋下沟。
从肋骨向前至在脊柱与胸骨之间的中点的角度来说，主动脉肋间动脉位于肋骨的带凹口的下边缘的下方(肋下沟槽)，所述下边缘在上方限定空间。在这个区域，肋间静脉通常优于动脉，两者都优于伴随神经。然而，血管相对于神经的相对布置具有显著的层间变化和患者可变性。
后肋间动脉在第二肋间隙处以肋角度测量约1.5mm(范围在1.0和2.2mm之间)，并且在腋中线处的外径约为0.8mm。后肋间动脉的直径向下增加到胸部，从1.5到4.3毫米。整个维管束在1.6到3.7毫米之间。侧支肋间后动脉从肋间后动脉开始以45～60°的夹角延伸。起点位于椎体与肋下缘的肋角之间。
肋间静脉解剖。椎体和胸椎椎动脉区的静脉引流大致与动脉血液供应平行。右侧。在右侧，第一肋间静脉传到右头臂静脉(右无名静脉)。第二、第三和第四(后)肋间静脉流入右上肋间静脉，然后流向位于第四或第五肋骨头内侧的奇静脉。第五至第九肋间静脉直接流入奇静脉。有时，第四肋间静脉与第五至第九肋间静脉一起流动至奇静脉，而不是右上肋间静脉。随着静脉靠近奇静脉，上部肋间静脉的尺寸增加。值得注意的是，右侧第二至第四肋间静脉在肋骨头向上肋间静脉行进时明显变宽，如第三和第四层的图所示。左侧。在左侧，上面的三或四个肋间静脉合并并流入左上肋间静脉，它们在肋骨头的侧面流入左侧头臂静脉。有时第一肋间静脉将直接流入左侧头臂静脉。从左上肋间静脉到副半奇静脉***可以有一个交通支。第五至第八肋间静脉排入副半奇静脉，然后进入奇静脉。解剖变异导致第四肋间静脉偶尔排入副半奇静脉而不是左上肋间静脉。在第四和第五肋间静脉之间可以有一个血管连通，从而连接上级肋间***和附属血液***。在左侧，肋间静脉的大小一般不会像裂口头(rip head)的大小那样增大，并流入左上肋间静脉。
肋间动脉和静脉可以在交感神经干的前部或后部穿过。一般来说，除第一肋间静脉外，大部分肋间静脉均在后部通过。同样，大多数主动脉肋间动脉在后部通向交感神经干，除了由上部肋间动脉产生的两个肋间动脉。
肋间静脉在尺寸上变化很大，并且通常在患者的右侧比在左侧更大。例如，在第三和第四肋间，分别有36％和68％的患者在右侧出现大静脉。在左侧，分别只有2％和5％的第三和第四肋间静脉很大。在前十字形肋间静脉的大小、形态和位置也存在变异性，这些静脉在右侧发现的时间为15-30％量级，但在左侧很少发现。
支气管动脉。
支气管动脉是将含氧血从降主动脉带到肺和支气管树的***血管。
携带少于总心输出量的4％，支气管动脉可以被中断而不引起任何明显的功能障碍。这些动脉似乎在重要的气道防御、液体平衡和肺的代谢功能中起主要作用。在受伤时，这些血管可以扩大，并且如果在肺的任何区域中肺功能失效，这些血管可以辅助或接管气体交换功能。它们减少了在局部缺血和再灌注后的水肿形成并有助于肺淋巴液流动。
最近，具体而言是循环和支气管循环被认为在炎性气道疾病的发病机理中起重要作用。支气管循环在健康时中只能获得约1％的心输出量，但在保持气道和肺功能方面起着重要作用。在疾病中，当肺循环受损时，支气管循环可以增大尺寸以提供肺实质灌注。哮喘(而不是COPD)患者的支气管血流量增加，被认为是血管生成和血浆渗漏相结合的结果。
支气管动脉从T5和T6高度水平之间的降主动脉的前外侧面原位发起。更罕见的是，它们也可能来自主动脉弓或主动脉血管旁路。很少有超过四个动脉口和最远的平均分开18毫米。
右支气管动脉。通常，一支右支气管动脉从第一个右主动脉肋间动脉出现并通向肺(5至8.5厘米)。或者，右支(上)支气管动脉可以直接从胸主动脉开始，或者从共同的主干到右三(后)肋间动脉、锁骨下动脉、左上支气管动脉或另一个右肋间动脉开始。在其过程中，右支气管动脉通常沿着胸部高度水平T3-T4的右前外侧与肋间动脉相通，然后在胸导管右侧前方通过，在主要支气管的高度水平结束之前从后至前和从右至左穿过食管。所述动脉平行于奇静脉弓和***。支气管动脉分支到食道、气管、心包、左心房和纵隔***的中部。所述动脉尤其接近迷走神经，它穿过迷走神经且经常与迷走神经的分支交织。支气管动脉分支到脏层胸膜和其它纵隔结构，包括食管、肺门和气管支气管***、心脏。所述动脉直径约1.5毫米。所述动脉可能与右侧星状神经节产生的心肺神经密切相关，可作为交感神经心肺神经延伸至心脏和肺部。
左支气管动脉。可能有一个或两个左支气管动脉比右支气管动脉(2至4.5厘米)具有较短的肺部路径。这些动脉来自主动脉的右侧和左侧前外侧的任何地方。在高达50％的病例中，可以从一条共同的神经干伸出左右支气管动脉，但它通常不是肺部唯一的血液供应(只在2.5％至18.5％的病例中供应)。如果存在共同的神经干，则在支气管动脉分支之前，其仅在1和1.5cm之间行进。
此外，许多辅助支气管动脉是常见的并且似乎是异位起源的。偶尔这些血管提供明显的支气管动脉血流。它们起源于主动脉弓或同侧锁骨下动脉。在它们更常见的右侧，它们起源于主动脉弓凹陷、下胸主动脉和左锁骨下动脉或其分支。
最后，从肺动脉以直角出现的小动脉群的神经支配尤其密集，这可能在肺中的血流分布中起关键作用。
肺动脉。神经纤维还穿过肺动脉到达前肺丛(也称为肺韧带)。
胸膜。
胸膜衬在胸壁的内表面。胸膜直接毗邻并覆盖内部肋间血管、神经和肋骨。应小心不要显著破坏胸膜，从而导致气胸。
用于在脊柱旁沟或椎间孔内消融的目标神经。目标组织可以是例如以下的任何数目：后/背神经根，前/后神经根，背根神经节，交感神经索或链，白色神经交通支，灰色神经交通支，交感神经节，背根神经节，背侧(原发)支/分支，腹侧(原发)支/肋，肋间神经，在第一和第二神经之间或在第二和第三神经之间的胸内神经支或直接延伸到臂丛神经的分支，其它来源于交感神经节/链的直接到达胸腔的无名交通支，以及源自交感神经节/神经干且行进到肋间神经的无名交通支。传入纤维或传出纤维可以是混合纤维束的一部分，例如白色或灰色神经交通支。
器官目标。在一些实施方案中，该治疗可以靶向体细胞运动器官、躯体感觉器官、交感神经运动器官和/或交感神经感觉纤维，它们用于支配例如胸腔中的以下器官和组织：气管，左右主支气管，左右上/中/下肺叶支气管和支气管树，右上肺叶支气管/支气管支气管，水管支气管，食管，心脏，胸腺，(顶叶/内脏)胸膜，心包膜，心外膜，膈肌，胸腺，胸大肌，胸小肌/主，(上/前/后)纵隔，纵隔脂肪垫，胸骨后脂肪垫，心外膜脂垫，肺根，肺门，***包括气管支气管***，支气管肺***，纵隔***(上/中/后)，膈***，左/右支气管内***和后方，左/右颈静脉***，左，右锁骨下***，胸导管，皮肤，汗腺，膈肌和周围血管。
间接神经靶标。作为调节脊柱旁沟中的神经的结果，在一些实施方式中，所述治疗导致下述血管的去神经支配，包括交感神经纤维对血管本身的神经支配以及沿着这些血管或在这些血管上行进以到达远处目标的纤维的去神经支配。这些血管包括：升/降主动脉，主动脉弓，上腔静脉，胸内动脉和静脉，心包静脉动脉，肋间动脉和静脉，肌肉动脉和静脉，膈上动脉和静脉，左/右头臂静脉，头臂动脉，上颈静脉，左/右颈总动脉，奇静脉，半奇静脉，副股静脉，在静脉和半奇静脉之间的沟通静脉，最高肋间动脉和静脉，肋颈动脉干(动脉)，颈内、颈外、右/左锁骨下动脉，左/右锁骨下静脉，左/右无名静脉，右/左肺动脉及其分支，左右(上/下)肺静脉，肺主干，前/后支气管动脉，支气管动脉分支主动脉到气管，食管动脉和静脉，甲状腺下静脉，内/外和左颈内静脉，甲状腺癌腹主动脉，肝动脉或静脉，门静脉，脾动脉或静脉，胸腺静脉，前心动脉/静脉，左/右冠状动脉，左冠状动脉回旋支，右冠状动脉前心脏分支，左冠状动脉前室间分支，右冠状动脉后室间分支和其它冠状动脉分支，心大静脉/左冠状静脉，中/小心静脉，左心室后静脉，室间静脉和冠状窦。或者，可以经血管递送所述治疗以在血管的一侧或两侧或周向上对这些血管周围的神经去神经。
类似地，调节脊柱旁沟内的神经可直接或间接导致以下神经的去神经支配：颈总动脉，大/小内脏神经，下/上心脏神经，鞍下神经节，结状神经节，上颈神经节，中颈神经节，下颈神经节或星状神经节或颈胸神经节，下颈神经，喉返神经，腹腔神经节，主动脉神经节，肠系膜上神经节，左/右迷走神经(一些交感神经传入/传出纤维被推测加入人类的这些束)，左/右膈神经，食道神经丛，后肺丛，前肺丛，深心丛，浅心丛，肋间神经，膈神经心包分支，房室束/节点和支配心房和心室的神经节。或者，这些神经节和神经可以通过透皮、经皮或血管内途径在超声、透视或CT引导的帮助下直接作为目标。
直接/间接的。神经调节可通过直接或间接地将能量或神经调节剂施加到目标神经物质、到含有神经物质的脂肪或筋膜组织、或到支持目标神经物质或与之相交的血管结构来实现。
在另一个实施方案中，神经调节剂被递送至交感神经的前或后神经节神经或副交感神经纤维，这时它们行进通过任何数量的心脏，气管，支气管，肺，膈膜，胃，小肠和大肠，结肠，肾脏，输尿管，膀胱，肝脏，尿道，肾上腺，网膜，胆囊，卵巢，子宫，输卵管，***，胎盘，睾丸，附睾，输精管，精囊，***，唾液腺，食道，胸腺，胰腺和内分泌腺体(垂体，松果体，甲状腺，甲状旁腺，肾上腺)，角膜，虹膜，睫状体，晶状体，视网膜，外耳，中耳或内耳，嗅上皮以及***，血管和管道。
在另一个实施方案中，通过肺内注射、胸膜内注射、肋间空间注射、气管周围注射、肱动脉周围动脉注射、肺周动脉/静脉注射将神经调节剂局部递送到肺中。具体而言，在一些实施例中，目标区域是肺门。该区域包含肺血管和支气管，并且被胸膜囊限制，可以在所述肺门区域中通过经由来自右和左支气管动脉的动脉注射所述治疗来填充所述治疗。在另一个实施方案中，神经调节剂通过心包内、心外膜、心外膜脂肪垫或心肌内注射局部递送至心脏。在另一个实施方案中，神经调节制剂被递送到损伤或缺血心肌周围的间质空间中。在另一个实施方案中，神经调节剂被递送到固有的肺或心肌或在它们两者之间的丛中。
以特定的手臂为目标。所述治疗可以直接针对纯传出神经或传入神经，无论是通过空间限制将所述治疗分别递送至特定区域，例如分别递送到前/后神经根或后/背神经根，或通过递送一种神经调节剂，所述神经调节剂对一种神经比另一种神经具有优先的亲和力或更强的作用，例如对于交感神经传出神经比对于交感神经内脏传入神经更亲和或更强。或者，当传入神经纤维和传出神经纤维的混合物沿着血管纵向地缠绕到胸腔器官或者简单地穿过血管到达胸腔器官时，可以将它们作为目标。在一些实施方案中，可以以特定的神经元、体细胞、轴突或神经纤维、神经丛/丛或神经束为目标。另外，本文描述的方法和装置可以例如用于调节副交感神经和/或包括脑和脊髓的中枢神经***。
用于神经调节和基于能量的模式的术语。
描述神经***调节或神经调节的术语是指向神经提供兴奋性、抑制性阻断信号，增加或降低动作电位的可能性，调节神经以改善其存活或导致其细胞死亡，刺激神经再生，刺激神经以激发诸如神经刺激的动作电位，和/或通过病毒或非病毒载体递送DNA、RNA、siRNA、微RNA(miR)、修饰的信使RNA或抗体而导致蛋白质(包括神经递质、受体)的上调或下调。
阻断、暂时阻断或消除神经的神经调节方法包括例如神经封锁或阻断，神经消融，化学消融，射频消融，神经分解，化学分解，化学神经消融，例如交感神经分解。或者，当执行去除神经的程手术序时，可能涉及以下术语：-切开术，-切除术等，例如交感神经切除术或交感神经切断术或腋窝切除术。神经调节可以指化学、机械或电学方法来调节神经传导。电气方法包括超极化阻断、阴极、阳极或碰撞阻断，如在例如Levin等人的第US 2005/0228460 A1号美国专利申请，其全部内容通过引用结合到本文中。(用例如神经递质如尼古丁)对神经过度堆积(overpacing)或过度刺激也可以通过以超过其能力的速率以产生动作电位来产生对神经的刺激而诱导阻断。以这种方式，神经递质储存被耗尽，所述神经暂时不能将信号传递给其它神经和组织。
在一些实施例中，射频发生器和导管可以具有闭环元件以测量阻抗、递送电刺激(例如2Hz的用于动作的电流和50Hz的用于感觉的电流)，以确认电极位置在脊柱旁沟的位置中以及任意传递消融能量或选择性地中断交感神经链。在一个实施方案中，以50Hz进行感觉刺激，直至使用0.4至1V刺激注意到选定皮区中的刺痛感。在感觉阈值以下1.5倍的阈值下感知肌肉收缩(前根)也是可能的。另外，该***可以利用具有连续的和/或脉冲的RF信号的优选的双极电极执行热损伤，并且监测所述装置的尖端处的温度。在一个实施例中，RF能量是连续的，从而提供对交感神经传入神经和传出神经精神的不加区别的破坏。或者，脉冲射频信号的参数允许C神经纤维的靶向消融。在一个实施例中，将100mm插管(Radionics SMK22G，5mm有源尖端)***并推进至脊柱旁空间。插管的探针由柔性RF探针代替，所述柔性RF探针具有尖端处的单极电极或间隔开例如1-10mm的双极电极，其通过脊柱旁空间前进至期望的胸椎水平，例如从T4直到T1，或者直到第一根肋骨的中间。替换地，可以将导管推进一个或两个高度水平，输送能量，然后缩回并在尾部引导至所述导管之后将在一个或两个高度水平处递送RF的位置。
在一个实施方案中，注射造影剂(例如碘海醇)以确认套管的适当定位并确认血管外位置和鞘内或胸膜内扩散，接着注入2ml 2％利多卡因。然后以期望的目标水平注射水凝胶制剂。水凝胶(例如原位交联的PEG基水凝胶)具有足够的机械完整性以允许导管穿过它们而不塌陷。具有热电偶电极的柔性RF探针通过水凝胶前进到目标区域。在这种情况下，水凝胶已经创造了一个潜在的空间，通过该潜在的空间输送RF能量，而不必担心胸膜无意穿孔。RF探针可以利用局部冷却机构，例如气球，以防止水凝胶在其最高温度处的局部破坏(例如熔化)。在脊柱旁沟内的神经节和神经的破坏发生在60℃至75℃或更高的温度之间。
在另一个实施方案中，通过导管递送盐水(具有或不具有造影剂)以填充脊柱旁沟并将胸膜推离交感神经链。可转向射频导管沿脊柱旁沟槽向上或向下推进，并以适当的时间间隔输送能量，以破坏交感神经链、交感神经节和交通支。在另一个实施例中，RF导管的推进前部具有盐水端口，其允许胸膜的扩张式移动，以在其中导管可以安全地前进的脊柱旁沟内产生潜在的空间。在另一个实施例中，RF导管具有侧向端口，其连续地在导管尖端和轴周围输送盐水以允许其在脊柱旁沟槽内安全地前进。
探针可以包括连续的或重叠的探针(4-10mm的探针分开约10mm)，两者都以适当的间隔可以产生连续的损伤。然后用冷却导管在约2-5分钟内完成烧伤。射频以500kHz的频率和1-50瓦的功率输送一定的时间，例如1-30分钟，优选1至5分钟。使用低剂量射频消融的若干实施方式可以是适用的，例如被递送以消融肾动脉的外膜内和腹膜旁的目标神经以治疗高血压的那些实施方式。例如，施加斜升的低功率RF能量(5至8瓦)一段时间(2分钟)可以是期望的(例如，在第US2011/0207758A1号美国专利申请中公开的，其在此全文引入作为参考)。用于进行肾神经消融的方法、装置和***的各种实施例在2009年8月21日提交的序列号为第12/545,648号美国专利申请和2009年12月22日提交的PCT/US09/69334中更详细地公开，两者均在此全文引入作为参考。在一个实施例中，能量被周向地传递，并且在另一个实施例中，电极和导管可以被偏置以在一个方向上(例如向后)引导能量。
冷冻疗法。在另一个实施方案中，含有内部循环的液氮的低温球囊或探针可以与RF***实施例相似地在脊柱旁沟内被递送，除了温度在0-200℃之间以外(例如CardioCryo(心脏低温)技术的变型)。
微波。通过单极、偶极、半偶极或螺旋线圈天线以1-100瓦的功率在0.9至2.4GHz的范围内输送能量。
超声。超声换能器的范围可以为从0.1至10mm，更优选地0.1至3mm，最优选地小于1mm。在这个范围内，可以采用2MHz到15MHz的频率，更优选的是5到10MHz，最优选的是7MHz。使用这个频率范围，换能器可以被聚焦在小于25mm，优选地小于10mm，更优选地小于5mm，最优选地2-3mm的距离处。换能器表面的总面积可以是1至50平方毫米，优选为12平方毫米。声功率可以为约1瓦。换能器可以是围绕其较长尺寸弯曲的圆柱形换能器、围绕其较短尺寸弯曲的圆柱形换能器、沿着较短尺寸弯曲的凹形换能器或平面换能器。也可以采用使用可膨胀膜和实心衍射透镜的超声换能器。可以使用具有不同焦距的多个换能器。
微创光学***。在一些实施例中，具有用于照射脊柱旁沟的光源的光纤可以与这些装置一起使用。
基于导管的透壁RF输送。在一个实施例中，气囊柔性地且不规则地膨胀以顺应血管壁(例如静脉)，特别是在静脉分叉并且孔口的形状和大小不规则的区域。球囊内有冷却液以保护血管壁，球囊导管上的无损伤尖端避免了血管损伤或胸膜损伤。
电磁。顺磁纳米颗粒或微粒可以被递送到交感神经链周围的区域，然后用外部电磁体加热以烧蚀神经(ApexNano Therapeutics公司，以色列)。
绝缘尖端。具有锥形尖端的可转向套管可以放置在目标位置。套管可以具有平滑的锥形硅化或非硅化绝缘，其顶端暴露量为2、4、5和10mm，或高达20mm。尖端可以是直的、弯曲的、尖锐的或钝的。
神经组织可以被减少、部分或完全破坏或去除、去神经失活或减量调节。神经组织可发生坏死，凋亡，萎缩，基因表达下调或上调，蛋白表达下调或上调，消融。通过一些方法，整个神经可以被破坏，并且在其它方法中，神经的特定区域可以是靶向的，例如神经节或体细胞，轴突和/或神经末梢。
血管内装置能量模式。在一些实施方案中，神经调节可以通过血管内放置的装置靠近目标神经元或通过经皮椎旁途径从血管内到血管外途径实现。在一些实施方案中，所述治疗可以从指向星状神经节和TPGS顶部的前方途径递送。或者，可能需要类似于进入星状神经节的方法的前路方法，但随后以导向为基础地导航到脊柱旁沟的顶部。以这种方式，所述治疗可以从R1的顶部直接递送到期望的目标水平。在一些情况下，所述治疗从一个注射部位递送到多个椎旁高度水平，与其它一次仅消融一个高度水平的方法相反，例如在Barbut等人的第No.2013/0296646号美国专利申请公布号中所述的，其全部内容通过引用作为参考。
通常，神经调节可以在一些实施例中通过电、热(加热或冷却；电阻或红外)、机械或化学能量来实现。能量输送装置可位于导管中或以其它方式与导管相关联并从导管发射能量。在一些情况下，能量递送装置可以位于针尖中，并且能量从针释放。诸如但不限于高电压场脉冲、直流电、单极射频(例如在Demerais等的美国专利US8175711中所描述的能量输送装置，其全部内容在此引入作为参考)、双极射频、脉冲射频、高强度聚焦超声(HIFU)(连续、脉冲)(例如在Foley等人的美国专利US8 206 299中描述的，全部内容在此引入作为参考)、低强度聚焦超声(LIFU)、非聚焦超声波、其它形式的超声波、微波、激光、蒸汽或热水、冷辐射、放射疗法、光学、光、光疗法、X射线或放射疗法(例如在Weil等的美国专利申请US2013/0035682中的，全部内容在此引入作为参考)、磁性、电磁、血浆、可逆或不可逆电穿孔、碎石术(体外、体内、体外冲击波疗法)、振动触觉、动力学、电位、压力、核、弹性和/或流体动力能(例如Gnanashanmugam等人的美国专利申请公布号US 2013/0204068号，其全部内容在此引入作为参考)。所述机械装置可以执行例如切割、密封、结扎或剪切。
如果需要，这些能量形式可以与空白凝胶或水凝胶一起递送，以改善电热-或机械信号的传导或分布。举例来说，将凝胶递送至脊柱旁沟内的目标区域可以允许脊柱旁沟空间的扩张以及随后在将单极或双极RF导管***一个椎旁高度水平(例如血管内，经皮)之后将其递送到所述区域而不破坏胸膜。在一些实施例中，目标组织的温度应该是45℃或更高，以对神经元造成不可逆转的损伤。高于90℃的温度可能会导致组织沸腾。对于一些实施例，一般同意的目标温度在60至90℃之间，持续约90秒。通过在凝胶中提供麻醉剂，在施加RF能量之前可以实现局部疼痛缓解。随后，可以以更均匀的方式实现将能量递送到交感神经链。在另一个实施方案中，递送“空白”水凝胶，并且单独水凝胶的性质可以暂时眩晕或阻断或永久破坏脊柱旁沟内的神经。递送的水凝胶可能对神经具有急性毒性，例如一些Pluronic(普朗尼克)制剂，导致局部细胞毒性和神经死亡。或者，通常被认为是安全(GRAS)赋形剂的赋形剂可引起神经元中离子通量的变化，从而引发神经元兴奋毒性细胞死亡。举例来说，向神经元递送谷氨酸可能引发局部神经退化。在另一个实施方案中，“空白”水凝胶当其与宿主组织平衡时会稍微膨胀，导致脊柱旁沟内的神经受到压迫性损伤，特别是因为它们附着在椎体或肋骨上。在另一个实施方案中，“空白”凝胶(例如包括电偶合金颗粒)发生放热反应并释放热量，因为其在脊柱旁沟内凝胶化以破坏神经。在另一个实施方案中，凝胶在沉积在脊柱旁沟之前被加热，无论是在导管输送***的末端还是体外。在另一个实施方案中，它是一种冷冻凝胶，并以冷却状态注射，导致临时或短时阻断脊柱旁沟中的神经纤维。在另一个实施例中，为了克服在脊柱旁沟槽中推进导管的困难，RF导管在导管的前侧或前侧上具有端口，用于在RF导管前方输送凝胶的推进前侧以保护胸膜防止无心穿刺。以这种方式，输送机械能或热能的导管可以消融脊柱旁沟内的多个高度水平的神经。
递送这些凝胶的药物递送***和导管。
控制扩散。交感神经链式神经松解在非常有限的基础上进行，典型地在晚期癌症的患有严重难治性疼痛的患者中进行，其中疼痛减少的益处大于风险。在脊柱旁或星状神经节注射酒精或酚被认为是有风险的，因为在一些患者中由于其意外传播而发生过不良事件(如例如在Foley等人的美国专利US8,211,017中所述的，其在此全文引入作为参考)。沿着交感神经链，这可以发生在：1)宫颈水平，其中神经调节剂可以扩散到喉返神经、迷走神经或臂丛(如大量麻醉星状神经节阻断经常观察到的)，导致不良事件；和2)脊柱旁水平(胸，腰)，其中药物可能扩散到肋间神经或通过椎间孔到硬膜外腔，引起暂时性或永久性神经炎、神经痛、甚至很少发生的截瘫。因此，可以期望能够将神经破坏剂递送到脊柱旁沟中的制剂，同时防止所述制剂不受控制地散布到目标以外的结构，特别是包括脊髓的神经结构。在一个实施方案中，通过在生物相容的药物递送***优选为凝胶中注射神经破坏剂，神经溶解的扩散受到限制。以这种方式，首先确定药物扩散到需要制剂沉积并最终驻留的位置，随后药物通过扩散到达邻近的组织。
单个高度水平。此外，神经破坏剂的不受控制的传播限制了使用一级注射疗法来达到多个皮肤肿瘤或高度水平。因此，许多临床医生在多个高度水平上使用多于一个的注射部位来实现连续的脊柱旁阻断。通过将神经破坏剂加载到凝胶中，对神经破坏剂扩散的改善控制也将改善脊柱旁沟内的纵向扩散。
局部递送。将神经破坏剂递送至交感神经链或神经***的另一个目标通常是实现更一致、完整和可靠的去神经支配。最近的临床研究表明，肾动脉周围的交感神经纤维的更彻底的去神经支配与高血压治疗中的改善和更一致的结果有关。通过开发更可控的输送和更彻底的消融，如果已经证实是安全的，如果响应率(功效)高且功效一致，则患者可以选择该程序。交感神经链的去神经支配目前通过微创外科手术(VATS)在有限的基础上进行，以治疗复杂的局部疼痛综合征或多汗症。几篇论文已经证明更完全的去神经支配导致这些患者更好的疗效。例如，交感神经切除术(横切和去除神经链)比交感神经切断术(其中切割神经但不去除链)或切割神经链具有更好的功效和耐久性。经皮方法仅限于单级RF消融，它被广泛认为由于无法精确定位交感神经链而导致不完全的神经链消融，导致仅部分去神经支配。
仅有少数开放标签的有限患者的研究探索了交感神经链的神经溶解消融(酒精、苯酚)，例如星状神经节，以用于治疗其它适应症。在这些情况下，通过在目标神经组织内和周围注射大量的神经破坏剂来实现达到目标组织的有效去神经支配的期望。据推测，目标是尽可能久地将所述组织浸泡神经破坏剂中，并确保完全覆盖目标组织。同样，这种高容量高扩散的解决方案是以安全为代价的，因此限制了神经破坏剂对医学上难治病例的应用。因此，将神经破坏剂递送至目标神经元而对邻近的非目标神经结构破坏最小的局部药物递送***可能是期望的。在一个实施方案中，这可以用其中将药物在凝胶内递送的制剂来实现。在该实施方式中，凝胶的边界确定药物的沉积以及药物从凝胶扩散到目标组织的随后的扩散区域，其浓度梯度降低。在这个实施方案中，与单独注射神经溶解物相比，可以将更小体积的神经溶解凝胶递送给患者。
持续释放。在施用神经破坏剂的情况下，理想的是在一些实施方式中所述药物从药物递送***释放例如12小时至4周、1天至1周或1天至3天。在一些情况下，药物递送***提供较单独药物所能达到的更高的药物加载水平和降低的全身毒性。药物的高局部浓度可以以持续的方式递送，使得虽然药物在其治疗窗口之上输送，但在局部细胞毒性范围内，在药丸中的药物被递送之后发生的爆发或浓度峰值可以被减小，并且可以实现更典型的局部持续释放曲线。用于通过例如T1-T4交感神经链的去神经支配治疗心律失常特别是室性心律失常的持续释放疗法是可取的。
控制释放。在一些实施方案中，可能需要在其局部治疗窗内较长时间地递送一种、两种或更多种药剂，例如神经调节剂。在一个实施方案中，这些药剂在其治疗窗内局部递送，在一些情况下没有药剂达到超过生理学/毒性水平的爆发期。此外，在药物负载水平高于仅用药物溶液可达到的情况下，可实现药物的持续或控制释放，例如1天至9个月、1周至6个月或2周至4个月。在一个实施方案中，能提供“化学交感神经切除术”的药剂，例如利血平，可以被局部递送至心肺交感神经以降低肾上腺素和其它神经递质的释放而不破坏交感神经本身。类似地，交感神经阻断剂的耐久性可以通过控制释放的水凝胶来延长。在一个实施方案中，心绞痛的长期治疗可以是理想的，而不会使神经失去神经支配。以这种方式，利血平可通过控制释放药物递送***递送，在例如3个月到6个月或更长时间治疗难治性心绞痛。经历临时阻断的患者可以将其治疗升级到更长时间的临时阻断，并且由此到永久性神经阻断阻断，如果其它阻断提供足够的缓解。
释放速率。药物的释放可以是扩散控制的、化学或生物可降解控制的、溶解度控制(药物)的、溶剂控制(溶胀，渗透，破裂)的、或外部激活/调制(例如磁性***，其中在水凝胶中的磁性的微运动导致移动和因此造成药物释放，低频超声波，电穿孔)、由药物递送***的交联度和结晶度、大小、厚度或体积控制的，所述***(例如增塑剂或另外的亲水剂(例如葡萄糖，甘露糖醇))的孔隙率和溶解度控制的，其快速溶解并产生用于将药物溶解到***外的网络或途径，或者通过水凝胶支架的降解来控制的。药物的释放速率也可以通过pH值、离子强度、温度、磁场、超声或电刺激来控制。优选地，所述试剂的释放不受聚合物降解的控制。释放速率可以是单峰、双峰或多峰。释放速率可以包括爆发阶段，然后是线性连续缓释阶段。所述药物在水相中的溶解度驱动水溶性差的药物释放的速率，以提供比较高溶解度的药物更长的释放。
空白水凝胶。另一种方法是将空白水凝胶递送至该部位，其定义为不含任何活性药物成分(API)的水凝胶。该水凝胶可含有神经毒性溶剂，如乙醇，DMSO，丙二醇，甘油，甘油，D-柠檬烯，甲醇，乙醇，辛酸，2-辛酮，***，苯甲醇，或如硫柳汞或氯丁醇的防腐剂。水凝胶或交联剂、注射液的pH、形成的水凝胶的pH、由于凝胶交联而释放的温度或细胞外离子浓度的变化可以在没有API的情况下引起局部神经毒性。
潜在空间的扩大或填充。考虑到交感神经链在所述旁沟首尾(rostrocaudally)内的位置的可变性、从内脏神经链脱落的可变数量的分支和内脏纤维束、以及交感神经节本身之外的中间神经节的存在，可能期望递送诸如水凝胶的试剂来完全填充整个脊柱旁空间，以便去除穿过所述空间的全部或基本上全部的神经，包括肉眼不可见的细头发宽度的神经纤维。将所述溶液以适当的粘性制剂(例如水凝胶、浆液、可注射泡沫、胶水)或原位形成的可注射支架(包括水凝胶、浆液或其它可填充大部分或基本整个脊柱旁沟的凝胶)递送。可以与本文公开的实施方案一起使用的浆料的一些例子可以在例如Pathak的美国专利US7,057,019中找到，其在此全文引入作为参考。在一个实施方案中，所述治疗是粘性溶液或凝胶，其可以用微创技术注射以填充解剖空间并粘附到组织的边缘。在填充脊柱旁沟时，在脊柱旁沟内的神经被更完全地急性去神经支配，因为所述试剂被递送到在脊柱旁沟中的所有结构内和周围。可以用不透射线的或发生回声的聚合物进行脊柱旁沟的这种保形填充。
防止神经支配恢复术。大约5-10％的外科交感神经切除术患者具有被认为是由于神经支配恢复术导致的症状的晚期复发。具体而言，它们归因于不完全切除或消融的交感神经通路，带有：1)可能通过神经支配恢复术加强的剩余的交感神经连接，2)再生或存活的神经元，和3)替代的交感神经通路的形成。更具体地说，传出神经支配恢复术被认为是可能在颈交感神经链中的神经节前出芽和新的神经节后交感神经的结果。或者，神经支配恢复术可能是传入神经向心脏组织发芽的结果。防止再生的一种方法是递送神经抑制剂以阻断通过损伤部位的再生。在一个实施方案中，生物可降解或生物可吸收的水凝胶在尝试再生期间保持其完整性，但之后被患者身体完全降解或再吸收。更具体地说，大部分水凝胶的降解发生在2至6个月后，更优选2至3个月。在这种情况下，病变部位是由神经破坏剂损伤的区域，例如，在T1-T4高度水平之间的脊柱旁沟的神经分解之后，在该部位出现的不允许生长的水凝胶防止了在剩余的交感神经纤维之间形成合适的连接，从而防止目标组织的适当的神经支配恢复术。类似地，如果不支持基质中的神经胶质和通过凝胶防止营养因子扩散，缺乏营养支持将为轴突生长和随后的神经支配恢复术提供另外的阻碍。因此，当神经元最初延伸轴突生长锥时，不利的环境将导致这些神经芽的分散并最终中止发芽。在临床水平上，这可能意味着由于再生和/或不完全的去神经支配导致更快的神经支配恢复术而导致的后期治疗失败的次数减少。
孔隙率。控制凝胶的孔径尺寸提供了另一种机制来控制药物特别是低分子量药物的释放，以及防止在水凝胶内或横跨水凝胶的细胞浸润或轴突再生。在一些实施方案中，凝胶可具有小于50μm、20μm、10μm或甚至更小的孔径。这些凝胶可以是无孔的或最小程度地多孔化一段时间(例如2-3个月)直到聚合物降解。在一些实施方案中，所述孔对于施万氏(Schwann)细胞或免疫细胞向内生长(例如小于8μm)来说太小，并且孔的密度不能使得在孔之间形成网络。在一个实施方案中，在交联之间使用低分子量聚合物链降低了所述链的柔韧性，减小了网眼尺寸/孔径，并且具有延迟药物从凝胶中释放的优点。在一个实施方案中，小孔(<8μm)有助于水凝胶的回声性，但小于如施万氏细胞的浸润性细胞、其它支持细胞、免疫细胞和轴突。在又一个实施方案中，所述孔是微孔的(例如约100-500埃)。具有孔隙的水凝胶的一些例子可以在例如苏厄德(Seward)的美国专利US8,399,443中找到，其全部内容在此引入作为参考。
在一些情况下，细胞不能生长到支架中的时间可以维持一到六个月，例如一到二或三个月，在此期间受损神经试图以凝胶的另一侧为目标再生长。之后，聚合物的降解可导致细胞向内生长。
在一个实施方案中，具有小孔或网孔尺寸的聚合物充当药物从水凝胶扩散出来的速率限制因素。例如，通过控制孔径小于5微米，或者更优选小于1微米，小分子可以扩散出支架，但是诸如轴突、神经胶质和炎性细胞的细胞不能进入支架，抑制了任何功能性的神经支配恢复术。所述孔的尺寸可以随交联度和凝胶交联的分子量而变化。
在另一个实施方案中，可以控制水凝胶的孔径以防止轴突向内生长，孔径小于约50微米、20微米或10微米。或者，所述支架孔在基质内不互连。或者，所述孔不以促进细胞伸入支架的方式取向。例如，没有孔的支架可能不会促进轴突向内生长。
多孔纤维支架，例如自组装肽水凝胶基质PuraMatrix，在一些情况下不太理想，因为聚合导致在纳米尺度疏松的纤维结构，其被设计成促进支架内的细胞浸润和生长。这些支架已被证明可以促进神经元细胞的附着和生长，这些特征不适合为神经再生提供物理阻碍。一些自组装肽水凝胶公开于例如美国专利US8,465,752，US9,011,879和US9,199,065以及美国专利申请公布号US2011/0104061，所有这些通过全文引入作为参考。然而，在一些实施方案中，考虑到细胞向内生长的高速率，这些水凝胶可能不适合于这种应用。
生物粘附性。在一些情况下，水凝胶可以被设计成共价或非共价地、离子地或非离子地粘附到邻近的组织，特别是邻近的脊柱旁沟的组织，包括但不限于肋骨横韧带、壁层胸膜、脊柱和/或肋骨、胸内筋膜。在一个实施方案中，它通过包围交联的神经组织而直接粘附于所述神经。在一个实施方案中，阳离子相互作用改善了水凝胶对组织的粘附。假设对这个组织具有良好的粘附性，那么在所述凝胶之下和之上的再生神经元行进的路径将很少。所述***在数个月保持在稳定的位置并粘附到所递送位置，并有移动或压缩相邻结构如肺或脊髓的风险，这是可取的。
神经抑制凝胶。正在开发的大多数聚合物支架的目标是生物相容性的，减少进一步的神经损伤，预防瘢痕组织的形成以及通过修改支架或改变所递送的试剂而促进在损伤后在支架中并穿过支架的再生长。在一些实施方案中，所述支架被设计为做相反的事情：填充空腔以防止或抑制穿过病变区的神经再生。在神经损伤后，生长锥的存活轴突和进入损伤部位的发芽，试图使它们的目标再神经支配，典型地是寻找生长因子介导的诱导线索。在再生尝试中止之前，这种发芽会发生一段有限的时间。或者，完整的前神经节神经元可以延伸轴突以支配存活的神经节后神经元，或者在一些情况下为传入神经元。在一些实施方案中，可能需要通过递送单独的凝胶或加载有神经抑制药物(例如抑制肽或胞外基质)的凝胶来抑制这些神经元的神经支配恢复，从而物理地和/或化学地阻断神经突进入凝胶并优选在凝胶周围。
在一个实施方案中，通过控制聚合物中的官能团的电荷来抑制向内生长到水凝胶中。中性或带负电荷的聚合物通常不允许轴突向内生长，而带正电荷的水凝胶鼓励向内生长，促进组织浸润和轴突再生。
在另一个实施方案中，水凝胶被设计成在响应损伤的轴突发芽最大时在初始阶段提供对神经突生长的稳定阻碍。在该实施方案中，所述支架在TPGS内保持就位2至3个月。
在另一个实施方案中，水凝胶可以促进形成生长抑制性瘢痕，在完整的上颈部链和下胸部交感神经链之间形成另外的连通阻碍。
在另一个实施方案中，水凝胶可以用对神经元生长抑制的肽进行修饰(与大多数用于促进向内生长的修饰相反)。
沿神经消融的位置。消融交感神经节和中枢神经节导致支配目标器官的神经节后交感神经细胞体的破坏，而不是远端消融和随后的快速再生。类似地，尽管传入神经节细胞和神经节前神经细胞体未被去除，但是它们的轴突分别在背根神经节和交感神经链中靠近它们的细胞体被破坏，导致再生潜能比如果轴突在靠近它们的神经终端周围被破坏时更低。
胸膜密封剂。虽然无意胸腔穿刺或气胸的发生率较低，但由此产生的不良事件，留置导尿管的需要以及医院住院时间明显延长，导致这是临床医生担心脊柱旁麻醉阻断的首要不良事件之一。在一个实施方案中，可以充当组织或胸膜密封剂以密封任何无意的胸膜穿刺的水凝胶或疗法是期望的。
回声产生性。在一个实施方案中，水凝胶是天然回声的，使得其注射和散布在超声引导下可见。在另一个实施方案中，将药剂或微气泡或一些回声成分添加到水凝胶中以改善其回声性。在一些实施方案中，神经调节剂和水凝胶的组合改善了回声性和/或允许水凝胶在彩色多普勒下可视化。
柔性。在一些实施方案中，凝胶可以是柔性的并且与肺和脊柱旁肌紧密接近。
膨胀。在一些实施方案中，出于安全原因，当原位放置时，药物递送***经历小于约10％、5％的膨胀或基本上不膨胀。
生物可蚀解的药物递送***可控制低分子量神经调节药物在数天或数月的时间内的扩散，其具有适当的流变性和机械特性以允许水凝胶在所述旁沟内扩散和减少向目标外的扩散，提供了不允许神经元生长的基质和提供对神经支配恢复术的物理阻碍，和/或用作组织密封剂，这些在一些实施方案中是期望的。
原位形成凝胶。
在某些情况下，感兴趣的是原位交联合成聚合物。原位形成材料可以是有利的，因为它们可以通过细规针作为液体注射到目标区域，然后在体内形成与潜在空间的轮廓匹配的固体支架。由于pH、温度、盐、光、生物分子、溶剂交换、紫外线照射、离子交联、共价交联、电磁场作用的结果，原位形成的凝胶可以从溶液转变成凝胶。在Campbell等人的美国专利申请公布号US2014/0363 382 A1中描述了不同类型的交联，其全部内容在此引入作为参考。
交联的。对于交联的凝胶，其中通常将两种前体溶液混合，所述前体溶液中含有彼此反应形成交联凝胶的官能团，通过改变前体溶液的比例、促进剂或交联剂的浓度，两种溶液形成固体水凝胶的速率可以变化。在混合两种前体(与水的粘度接近的低粘度溶液)时，但在形成凝固的水凝胶之前，形成了“中间”状态的凝胶，其粘度在前体溶液和凝固的水凝胶之间，并且可以被注入到TPGS中并行进到期望的目标高度水平，远达12级，优选4-5级，更优选2-3级，或者在某些情况下4-15英寸远。
在另一个实施方案中，首先递送前体溶液中的一种(A)以填充目标高度水平，然后递送第二前体溶液(B)，其与前体A从远端到近端目标部位进行交联。在又一个实施方案中，在施用第一和第二前体溶液(A/B)之前，首先递送盐水以清除TPGS并帮助形成通道。在另一个实施方案中，首先递送前体溶液A，然后输送两种前体溶液(A/B)的50/50％混合物。在一个实施例中，仅以小丸剂注射盐水以确认针尖的位置或确认导管在正确位置，但不会使该空间扩大。
图3示出了包括导管100的治疗剂递送***的实施例，该导管100可以与注射器或其它治疗剂壳体116接口，例如可移除地接口，所述治疗剂壳体116可以包括被配置为容纳第一前体溶液102A的第一腔室102和被配置成容纳第二前体溶液104B的第二腔室104。壳体116还可以在其近端包括诸如柱塞的控制器106。当被致动时，柱塞106的远端108可以将溶液102A、104B向远侧移动通过导管100的输入端口(例如鲁尔端口)，并且向下游移动到在导管100的细长轴111内的分开的第一内腔110和第二内腔112。内腔110、112又可以汇合到静态混合区域114中以产生混合溶液，在本文其它地方描述的一些实施例中，所述混合溶液可以是交联凝胶。在其它实施例中，腔室102、104可以直接靠近单个内腔，这有助于在内腔内混合。凝胶可以经由在导管100的远端118处的远侧或侧向出口146被输送至目标位置。在一些实施例中，弯曲或曲折的针(未示出)可以被配置为从出口146向外径向延伸，以根据期望的临床结果协助瞄准目标。在一些实施例中，弯曲的或曲折的针可以允许将导管在血管内地定位在靠近目标组织(例如脊柱旁沟)的血管中，并且弯曲或曲折的针可以延伸穿过血管壁进入用于注射治疗剂的脊柱旁沟。在一些实施例中，所述递送导管100可以通过导丝(未示出)递送，并且递送导管100可以具有近端导丝输入端口，分立的导丝内腔和在远端上的导丝出口，诸如面向远端的出口。图4示出了导管100的远侧部分。图4A是沿图4的线A-A的横截面(示出细长轴111和内腔110、112)；图4B是沿图4的线B-B的横截面(示出细长轴111和混合区域114)；图4C是沿图4的线C-C的横截面。
图5是根据本发明的一些实施例的递送导管***的示意图，所述递送导管***包括可移除地连接到导管200的一个或多个治疗剂壳体(例如注射器)，所述导管被构造成将多种治疗剂递送到不同的解剖位置。导管200可以包括第一输入端口，该第一输入端口例如可移除地与第一注射器或其它治疗剂壳体116连接，且可以包括容纳用于例如交联凝胶的前体溶液的多个腔室，如上文结合图3所述。在第一壳体116的近端上的柱塞106或其它控制器的致动将导致多个前体溶液流入在第一输入端口内的第一和第二内腔110、112并穿过导管200的细长轴111，并且如上所述，第一和第二内腔110、112在远端与远端静态混合区域114流体连通。在混合区域114的远端，混合溶液(例如交联凝胶)向远侧流入共同管腔122，并且从面向远侧或侧向的第一出口端口146流出。所述***还可以包括第二治疗剂壳体117，其可以如图所示仅包括单个腔室150(或者在其它实施例中为多个腔室)。在一些实施例中，腔室150可以被配置为容纳如本文所述的空白的保护性水凝胶或其它治疗剂。所述柱塞或其它控制器106的致动将使治疗剂向远侧移动，诸如通过可以是鲁尔接头或其它连接器的第二输入端口，并且通过向远侧延伸穿过导管200的细长轴111的第三腔129，以及向远侧混合区域114流出(但是它与混合区域114是分开的并且不汇入到混合区域114中)，并从分开的面向远侧或侧向的第二出口端口148(例如与第一出口端口146径向分开)流出。这有利地允许在一些实施例中，第一水凝胶(例如包括神经破坏剂)可以以第一方向(例如向尾部)递送，而第二水凝胶(例如包括保护剂)可以以不同于第一方向(在一些实施例中是相反的)的第二方向(例如向头部)递送。在一些实施例中，这可以允许在脊柱旁沟内胸交感神经节的交感神经调节(例如去神经支配)，同时在导管定位在T1/R1附近时保护脊柱旁沟内的下颈交感神经节。在一些实施例中，能够共同地或独立地致动的多个弯曲的或曲折的针(未示出)可以被构造成从不同方向上从出口端口146、148径向向外延伸以根据期望的临床结果辅助瞄准目标。
在一些实施例中，输送导管200可以通过导丝(未示出)输送，并且输送导管200可以具有近端导丝输入端口、分立的导丝内腔和远端导丝出口端口，如面向远端的出口。图5A是沿图5的线A-A的导管200的细长轴111的相对更近侧的横截面(显示细长轴111和第一内腔110、第二内腔112和第三内腔129)；图5B是沿图5的线B-B更远侧的横截面(示出了细长轴111、第一腔110和第二腔112合并处的混合区域114，以及分立的第三腔129)；图5C是沿图5的线C-C的更远端的横截面(显示细长轴111和其中的两个腔：腔122(在第一腔110和第二腔112的汇合处之后)和第三腔129。
图6是类似于图5所示的输送导管***的示意图。除了第一治疗剂壳体116仅具有经由导管300上的第一输入端口可流体连接到第一腔110的单个腔室以外。第二治疗剂壳体117还可以具有经由在导管300上的第二输入端口可流体连接到第二管腔129的单个腔室。第一治疗剂壳体116可以容纳不需要前体溶液或在输注之前立即混合的“预制的”水凝胶(例如包括神经破坏剂)。第二治疗剂壳体可以包括如前所述的空白水凝胶或保护剂(例如透明质酸)。图6A是沿图6的线A-A的横截面图。
交联的PEG。在一个实施方案中，选择水凝胶来递送药物，例如来自原位聚合聚(乙二醇)基水凝胶的水凝胶。交联PEG基聚合物是生物相容的，具有受控制的交联、降解、柔韧性和相对高的粘合强度。具体而言，使用被功能化以彼此交联的多臂PEG(例如4臂PEG)可能是令人感兴趣的。可以在4臂PEG之间添加额外的间隔物以改变聚合物的机械和药物递送性质(如果需要的话)。在一些实施方案中，PEG臂的分子量平均可以在约200Da至20kDa之间，优选在约1kDa至8kDa之间，更优选在约2kDa至5kDa之间。在一些实施方案中，PEG前体的分子量可以在约4kDa与100kDa之间，更优选在约8kDa与10kDa之间或在20kDa与35kDa之间。通常，在一些实施方案中，使用约4至30％w/w浓度的前体来制备凝胶。
前体可以是一种PEG(前体A)上的酯基和三赖氨酸胺(前体B)的组合。在一些实施方案中，前体A是20kDa的N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG，其在递送时在磷酸钠缓冲液(即促进剂)中重悬。在一些情况下，前体B可以是在0.075M十水硼酸钠十水合物缓冲液(pH10.2)中的三苯甲基乙酸盐。可以加入防腐剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)。在另一个实施方案中，PEG前体是较高分子量的31.5kDa的N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG，具有相同的缓冲液和醋酸三赖氨酸缓冲液，它们在约10秒内一起形成凝胶。在该实施方案中，在专用注射器中将PEG前体(冻干的)与稀释剂(例如醋酸三赖氨酸缓冲液)混合。促进剂、磷酸钠缓冲液保留在单独的注射器中。
这些水凝胶保留在脊柱旁沟内例如2至3个月，然后通过水解侵蚀，被再吸收，并在例如约4至6个月内通过肾过滤完全清除。这些原位聚合水凝胶已经作为可吸收的间接间隔物(SpaceOAR)和硬脑膜密封剂(DuraSeal，Covidien)被商业开发了。除了这些技术之外，Mehdizadeh和Yang，Macromol，BIOSCI.(2013年3月)，描述的其它类型的主要止血剂、密封剂和粘合剂在这里全文引入作为参考。通过改变前体的比例，可以改变原位凝胶时间。较新的PEG水凝胶制剂具有较少的溶胀，这在靠近脊柱递送的制剂中可以是有利的特征。
在一个实施方案中，4臂PEG胺(-NH2)和4臂PEG NHS酯在HCl的存在下混合。两种PEG的分子量和比例可以变化以控制聚合物的性质。在一个实施方案中，在前体混合后，溶胶至凝胶转变可以是快速的(2-13秒)或延长的(1-2分钟)，以使凝胶时间在去除递送***之前在脊柱旁沟内迁移。在一些实施例中，液体在约2秒、10秒、20秒、120秒或240秒内形成凝胶。在另一个实施方案中，如上所述的交联的PEG水凝胶注射时不含神经破坏剂。在另一个实施方案中，将神经破坏剂装载入前体A相中。在另一个实施方案中，将神经破坏剂装载到前体B相中。在又一个实施方案中，存在装载在前体A相中的一种神经破坏剂和装载在前体B相中的另一种药物。
在另一个实施方案中，将透明质酸加入到前体制剂中以增加溶液的粘度，以便其可以在脊柱旁空间上下移动到覆盖目标的胸部高度水平，然后在那之后胶化。例如，PEG/HA混合物可以在T2和T3肋之间(或R2和R3之间)递送，并且药剂从头端和尾端流出针/导管。超声探头随着药剂的流动而向前(rostrally)推进，当其到达第一肋的下边缘时，材料的流动停止。在另一个实施例中，当材料到达第一肋的边界的中间时，材料的流动停止。在某些情况下，当材料到达第一根肋骨的上方或大部分头侧边缘时，在移除针之前，流动停止并且观察到药剂的尾部扩散。在一个实施方案中，使用酶交联将HA与双功能化马来酰亚胺-PEG-马来酰亚胺聚合物交联，然后用DA点击化学反应交联以具有出色的形状记忆和抗疲劳性能。
在又一个实施方案中，交联的PEG可以与低分子量PEG混合，例如分子量小于3.35kDa的PEG，包括200Da、400Da、1kDa或2kDa的线性PEG。这些PEG可以协助调节药物从聚合物中的释放。
这些交联的PEG可以通过例如17G或18G针或高达33G或约27G的针递送，只要它们在给药途径方面具有灵活性(基于导管的或基于针的)。
可适用于本文所公开的***和方法的其它技术包括焦点密封(Focal Seal)产物，它通过丙烯酸酯封端的PEG-PLL和聚(碳酸亚丙基酯)或CoSeal的光化学/化学聚合原位形成，是由两个具有戊二酰基-琥珀酰亚胺酯和硫醇端基的4臂PEG组成的共价交联的PEG产物。
通常的PEG。基于PEG的水凝胶是生物相容的，具有受控制的降解、柔韧性和相对高的粘合强度，特别是当交联时。通过仔细选择分子量、臂的数量和反应条件，可以合成其它原位形成的PEG水凝胶。药物递送***可以由官能化的线性PEG或多臂PEG衍生物(具有反应性基团)组成，例如可以从JenKem Technology或Nanocs公司获得的那些。这些官能化的体系可以通过共价相互作用彼此交联。PEG可以用结合羧基(或其它胺反应性基团)的胺基团(或其它酸反应性化学基团)官能化。这些包括：3臂PEG胺(-NH2)，4臂PEG胺(-NH2)，4臂PEG羧基(-COOH)，4臂PEG SCM(4臂PEG NHS酯)，具有比-SCM)PEG-4碳臂硝基苯基碳酸酯(-NPC)更长半衰期的4臂PEG琥珀酰亚胺基戊二酰胺(-SGA)(其中在PEG和NHS酯之间具有碳酸酯连接剂，且对硝基苯酚的释放可通过UV光谱追踪)，4臂PEG琥珀酰亚胺基碳酸酯(-SC)(具有碳酸酯连接剂且具有比-SCM更长的半衰期)，对巯基具有选择性并在pH5-6.5下反应的4臂PEG马来酰亚胺(-MAL)，用于乙烯基聚合或共聚中的4臂PEG丙烯酸酯(-ACLT)，4臂PEG硫醇(-SH)，在室温下在6.5-8.5pH之间在水性缓冲液中与游离硫醇基团结合的4臂PEG乙烯基砜(-VS)，与可切割的酯连接物连接以使其成为可生物降解的水凝胶的4臂PEG琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(-SS)，具有酯接头的4臂PEG琥珀酰亚氨基戊酸酯(-SG)，4臂PEG异氰酸酯，4臂PEG叠氮化物，4臂P EG降冰片烯。与上述类似的反应性基团可以与其它多臂PEG例如6臂和8臂PEG一起使用。这些聚合物的分子量可以在1KDa至500KDa之间变化。在一个优选的实施方案中，聚合物包括4个臂，尽管PEG臂可以增加到16个臂。类似地，任何上述聚合物可以结合形成共聚物，例如聚乙烯醇。PEG-共-藻酸盐，PEG-共-透明质酸等。或者，异双功能PEG，甲氧基PEG(-丙烯酸酯，-醛，-胺，-生物素，-碳酸酯，-羧基，-酰肼，-马来酰亚胺，-寡肽，-磷脂)等等也可以使用。除此之外，脂质-PEG衍生物也是可用的。
热敏性的
在另一个实施方案中，凝胶可以是原位热固性/热敏性凝胶，其需要温度变化以典型地在体温或低于体温的温度形成物理凝胶，但其可以通过单个腔或通道施用，而不需要需要混合。聚合物的浓度可以是这样的，即它在室温(例如23-25℃)下处于低粘度状态，并且在体温时或在仅仅体温时在35℃所具有更高的粘度状态。
生物可降解的基于PEG的共聚物已经被制造成通过水解、酶催化或混合机制进行降解。这些ABA三嵌段、BAB和AB二嵌段共聚物中的大多数是在体温以下凝胶的热敏聚合物，尽管一些在相反方向上(在体温或以上时)凝胶化。这些不是共价键，但凝胶是通过离子或非离子相互作用形成的，例如通过其疏水-疏水区域之间的链对准。通过控制这些嵌段的分子量，凝胶转变温度可以发生在例如25-37℃，更优选30-35℃，最优选30-33℃。这些凝胶的％w/v通常为5至50％浓度，优选5至40％浓度，更优选10至20％浓度。两亲性ABA/BAB三嵌段和AB二嵌段共聚物的实例如下：在这种情况下，亲水性A链段是PEG或PEO，疏水性B链段大多数是PP/聚酯/POE/PHB或穿透环糊精内腔的PEO。PEG二嵌段和三嵌段共聚物可以用包括PEG-PLA、PEG-PGA、PEG-PCL、MPEG-PCL、PEG-PLGA、PEG-LA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PCL-PEG、PEG-PGA-PEG、PCL-PEG-PCL的聚合物形成，或与三亚甲基碳酸酯(PEG-TMC)、PEG-壳聚糖、PEG-右旋糖、PEG-明胶形成，也可以选择其它合适的聚合物组合。在另一个实施方案中，聚(环氧乙烷-共-缩水甘油)-CHO通过混合乙二醇脱乙酰壳多糖水溶液和聚(EO-co-Gly)-CHO形成，以原位形成交联的水凝胶。或者，α-环糊精/PEG-b-PCL-十二烷二酸-PCL-PEG水凝胶(MPEG-PCL-MPEG)显示了对于心脏应用递送细胞的希望，并且可适用于脊柱旁沟。另外，四臂PPO-PEO嵌段共聚物(Tetonic)可以用丙烯酸酯进行改性以进行交联，NHS-基团可以用于与组织胺反应。PMID 20298770。或者，PEO-CMC水凝胶(Oxiplex，MediShield，Dynavisc，Aril，FzioMed)具有许多特性，使其成为可将药物输送到脊柱旁沟槽的优良聚合物。http://www.fziomed.com/core-science/。其它聚合物还包括PEO-PHB-PEO水凝胶。描述了从室温下的溶液转变为体温下的凝胶的PEG-PCL-PEG或PCL-PEG-PCL(PCEP)。例如，在一个实施方案中，PEG-PCL-PEG水凝胶(2K-2K-2K)形成可作为溶液注射并原位形成凝胶的热敏水凝胶。神经保护药物可以在原位注射之前安全地混入水凝胶溶液中。而且，pH-嵌段共聚物水凝胶可能非常适合于这种应用，并且可以包括如PEG-PCL、PEG-PLA的二嵌段共聚物或如PEG-PLGA-PEG的三嵌段共聚物。
预形成的PEG水凝胶。在另一个实施方案中，PEG可以离体交联、脱水然后粉碎。然后可将这些颗粒重新悬浮于含或不含药物的含水缓冲液中，并储存在预装注射器中用于注射。这种输送***的优点是能够为临床医生提供可供使用的药物输送***。这种技术的一个例子是TraceIT水凝胶(Augmentix)，它是在超声波、CT和MR下可见的可注射水凝胶，可以用25G针头注射并保持约3个月，并通过水解逐渐降解和在7个月以上被生物再吸收。碘化PEG赋予在CT和MR下的可见度。在一个实施方案中，将PEG(非碘化)浆液以2.5％至20％的重量百分比注射到脊柱旁沟中。所描述的神经调节剂可以结合到水凝胶中。溶解度低的药物可以作为晶体、颗粒或悬浮液掺入。掺入水凝胶中的较高水溶性药物通常仅释放数小时至数天。如果将它们另外掺入微球体、脂质体或纳米颗粒中，它们的释放速率可以被延迟，并且它们可以提供更持久的释放。进一步的例子可以在例如Campbell等人的美国专利申请公布号US 2014/0363382中发现，其全部内容在此引入作为参考。
透明质酸。透明质酸(HA)可以被配制为有一定范围的粘度和弹性模量。由于它是剪切变稀或触变的，所以可以很容易地通过较高规格的针头注入，注入后凝胶返回到其分子内和分子内的离子连接被恢复。当剪切力增加时，例如在注射期间，水凝胶变薄(剪切稀化)，以在需要时允许一些水凝胶通过标准注射器针头或导管例如27G或29G薄壁针头或30G针头递送。
通过改变HA的分子量、反应性HA前体的交联度和浓度，可以产生不同孔径和粘度以及降解速率的水凝胶。HA具有负电荷，因此可以吸收大量的水分，膨胀形成松散的水合物网络。HA可以是随机交联的HA链的形式，并且神经调节剂可以在没有任何共价键的情况下被包封在网络中。HA可以与过量的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)反应以形成交联的HAHA，其可以在碱性条件下与双环氧化物、二乙烯基砜衍生物交联或在酸性条件下与戊二醛、双碳化二亚胺和酰肼交联。
基于HA的水凝胶颗粒(HGP)也称为微凝胶或纳米凝胶，它可以由油包水乳液交联合成以形成HA的水性液滴。这些显微凝胶提供了一种便捷的方法来将药物输送到这些凝胶内部的水相中。
为了解决皮肤填充剂的各种需要，基于HA是否需要组织充盈或填充以及小皱纹填充，为开发基于HA的凝胶已经进行了相当多的工作。结果，这些凝胶在注射后具有各种各样的粘度。复数粘度(n*)与水凝胶从针头流出的方式和之后又有多少扩散有关。一般而言，Restylane SubQ>Perlane>Restylane依次都具有比Juvederm更多粘度的透明质酸填料，Voluma>Juvederm Ultra Plus>Juvederm Ultra具有更低的粘度。在这些实施方案中，优选具有基于透明质酸的递送***，其具有较高粘度的填充剂，使得药剂将保持在原位。
基于透明质酸/透明质酸的产品包括例如Perlane、Juvederm(Ultra，Ultra XC，VolumeXC)、Restylane和Hyalform、以及基于胶原的产品，如Evolence。Perlane比含有750-1000微米的Restylane颗粒更粘稠，类似地Juvederm系列含有具有不同粘度/厚度的透明质酸。
基于透明质酸的产品在其广泛的临床评价之外的另一个优点是可以用透明质酸酶溶解过量的填充剂。在一个实施方案中，透明质酸的糖苷键可以用Vitrase(绵羊透明质酸，200USP/ml)切割，其可以通过其本身或用盐水注射到含有透明质酸的部位以帮助流体扩散和透明质酸的清除。例如，在一个实施方案中，将20mg/ml的交联透明质酸(与BDDE交联)悬浮于PBS中性pH。利多卡因(0.3％)也可以掺入凝胶中以减少与注射有关的疼痛，透明质酸酶也被局部递送以增加神经渗透性，并且有时与10％高渗盐水一起作为神经破坏剂使用并破坏脊柱中的粘连(1500U/10ml)。可以采用常规的透明质酸水凝胶交联，如在Balazs等人的美国专利US 4,582,865中描述的，其全部内容在此引入作为参考。
基于乙醇的***。由于疏水性药物和水凝胶单体或水凝胶可溶于乙醇，可以产生高载药量的水凝胶。由于乙醇既可以作为聚合物的溶剂，也可以作为神经破坏剂，并且一旦置于体内就可以迅速被吸收，使用酒精的新型水凝胶是可行的。在一个实施方案中，神经破坏剂与水凝胶在水/乙醇溶液中共同施用。在例如10至50重量％之间、优选为30％的乙醇可以掺入基于HA或PEG的水凝胶中。关于原位形成的交联水凝胶，可以在混合药剂和形成凝胶之前将乙醇掺入前体溶液中。这可以反映在其中酒精是另外的小瓶的试剂盒中。
在另一个实施方案中，将活性剂添加到聚合物溶液中，在聚合物溶液中将其分解(溶解)或分散(不溶解的-悬浮/分散)。溶液注入目标部位后，溶剂(乙醇)扩散离开聚合物-药物混合物，同时水扩散进入，导致聚合物变成固体药物递送植入物。药物随后通过扩散或溶解而释放。在一个实施方案中，将药物溶于乙醇和单体PEG甲基醚(MPEG)-PLA、丙烯酰氯大分子单体、衣康酸和MPEG甲基丙烯酸酯中以形成聚(LA-IA-MEG)。在一个实施方案中，将乙醇加入到聚合物的水相中并改变胶凝时间。加入乙醇(例如25％乙醇)改善了凝胶的机械性能。
泊洛沙姆(Poloxamer)。
所述的Pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(聚醚))类聚合物是聚(环氧乙烷)-聚(氧化丙烯)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)的非离子型三嵌段共聚物，它们是热可逆的聚合物，被认为是形成以高于临界胶束浓度(CMC)聚集在一起的胶束以形成凝胶。泊洛沙姆以均聚物形式或作为未配合的多嵌段共聚物形成水凝胶。泊洛沙姆的性质可以进一步通过交联来控制，以改善药物的释放并改变溶胶-凝胶转变行为和临界胶凝温度和浓度。泊洛沙姆，如P407，可以注入潜在的空间，并用于保护封装在半固体凝胶中的组织免受诸如RF、超声波和辐射的热损伤。泊洛沙姆以10-60％重量/体积百分比、优选地20-50％、更优选地25-35％重量/体积百分比形成。P407是热可逆的(在水中15.4％)并在体温时转变成半固体。Pluronic F-127是一种含7％PPO的非离子表面活性剂多元醇(分子量12.5KDa)，其在低浓度时形成胶束，在高浓度时被封装形成高模量凝胶。可以将HPMC加入到泊洛沙姆中以延长凝胶时间。在另一个实例中，用泊洛沙姆(PEG-丙二醇-PEG)形成泊洛沙姆-肝素水凝胶。在另一个例子中，将20％乙醇加入到泊洛沙姆溶液中而不影响胶凝浓度。在30％乙醇和35重量％的情况下，F-127可以在20摄氏度下形成。作为另一个例子，可以混合两种Pluronic嵌段共聚物以改变凝胶的性质。在一个实施方案中，Pluronic F127可以装载神经破坏剂，然后可以将F-127与F-68混合以有助于降低凝胶化温度。
其它聚合物。前述内容是非限制性的，对可注射凝胶的需求尚未满足，该可注射凝胶包括可递送神经调节剂或神经调节剂组合的胶、浆液、支架或水凝胶或更简单的乳液或其它粘稠溶液制剂。在一些实施方案中，所述治疗可以包括在凝胶中递送的神经调节剂。在一些实施方案中，神经调节剂与麻醉剂和/或造影剂共同递送。在一些实施方案中，麻醉剂如果递送的话，则在注射治疗之前立即施用。
所述制剂包括凝胶，更特别地是水凝胶，它可以通过物理交联(离子相互作用、氢键合、疏水-疏水相互作用)或化学交联(席夫碱交联、狄尔斯-阿尔德交联、迈克尔加成、CuAAC、SPAAC、硫醇、肟和自由基聚合)来形成。所述水凝胶的聚合可以通过物理混合、温度、pH、紫外线照射和/或离子浓度来诱导。聚合物凝胶可以是均聚物、共聚物或多聚合物互穿的聚合物水凝胶。所述凝胶可以是非离子的(中性)、阴离子、阳离子、两性电解质(两性、酸和碱基)或两性离子的(在每个结构重复单元中的阴离子和阳离子基团)。
回声性。在一些实施方案中，凝胶可以是足够回声的，以允许临床医生施用治疗以确认其在脊柱旁空间内的适当递送以及跟踪其随后在脊柱旁沟中的扩散和向下扩散。在一些实施方案中，凝胶具有低的至没有内部孔隙，降低了水渗透穿过凝胶的速率，降低了药物释放速率，并防止神经元细胞和非神经元细胞向内生长。
在凝胶在所述部位形成或已经被输送到所述部位之后，凝胶可以提供试剂的持续释放或受控释放。这可以提供更有效的手段来将所述治疗或神经毒性浓度局部递送至目标组织。在神经破坏剂的情况下，这可以允许与凝胶接触的神经的更完全的去神经支配，无论所述神经是通过1)被凝胶包封或包围，2)在一侧被凝胶部分包围，且在另一侧上有另一个解剖结构(血管、骨、器官、脂肪、筋膜、细胞外基质、***等)而与凝胶直接接触，或是通过跨血管外组织或脂肪组织的药物扩散而间接与凝胶接触。通过完全填充潜在的空间，肉眼不可见的线状的交通支也被破坏。这可能是有利的，因为如果它们在外科交感神经切除术或RF经皮交感神经切除术过程中不被横断或烧灼，则它们提供了存活途径，或者可选择地提供以后适当地再生或纤维神经支配恢复的途径。
空白凝胶。在另一个实施方案中，可以将空白(非药物加载的水凝胶)注射到目标以外的神经结构上，作为缓冲剂以防止药物扩散到神经或其它组织，这些组织需要被保护以免受神经调节剂的影响。随后，载药的水凝胶可被递送至期望的消融高度水平。空白的水凝胶可以注射以对抗其它神经调节凝胶。在短效药物的情况下，只要释放神经破坏剂，空白凝胶只需要保护相邻的神经组织，因此在某些情况下，在所述组织中的凝胶优选地比装载神经溶解剂的水凝胶更快地降解。在另一个实施方案中，含有空白的和装载神经溶解剂的凝胶。
聚合物。药物递送***可以由不可降解的聚合物组成，如硅酮、纤维素或乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯乙烯、丙烯酰胺或氰基丙烯酸酯胶水。然而在一些实施方案中，药物递送***可由生物可降解的或生物可蚀解的聚合物组成。药物递送***可由天然聚合物组成，包括但不限于糖胺聚糖和多糖，包括但不限于胶原蛋白，藻酸盐，壳聚糖，支链淀粉，透明质酸，透明质酸，明胶，羧甲基纤维素(CMC)丝素蛋白，硫酸皮肤素，壳多糖和硫酸软骨素及其衍生物。聚乳酸(D-、L-、D/L、PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，聚氨基酸，聚原酸酯(POE)，聚己内酯(PCL)，聚磷酸酯(PPE)，聚氨酯，聚酐，聚酰亚胺，丙二醇，聚环氧乙烷，聚乙二醇(PEG)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)和聚N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺(PHPMA)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(Artecoll或Artefill-胶原凝胶中的微球)，聚丙烯酰胺(Aquamid)聚(酯聚氨酯)，环糊精，聚氧化烯，聚羟基链烷酸酯，3-羟基丁酸酯)(PHB)及其共聚物。其它组分包括甘油、聚(甘油-共-癸二酸)和聚(环氧乙烷)(PEO)。这些聚合物可以进一步改性以产生含有胆固醇甲基丙烯酸酯或2-乙氧基乙基甲基丙烯酸酯(EOEMA)的水凝胶。所述聚合物可以包括分子量为1kDa-500kDa、更优选地2kDa-300kDa的线性骨架或星形或分支聚合物。一些例子包括但不限于聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯，己内酯和乙基乙二醇磷酸酯的共聚物(PCLEEP)，聚硅酸酯-PLA(PPE-PLA)共聚物(Paclimer微球体)，聚酐-酰亚胺，聚(TMA-Tyr-:SA:CPP 20:50:30)聚合物(Chiba等)，聚乙烯醇基冷冻凝胶。为了这些目的，可使用多糖、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)共聚物(热敏的,thermosensi)、泊洛沙姆及其共聚物、pEO-P(D,L)LGA共聚物和基于脂质体的***。在一个实施方案中，NIPAAm、丙烯酸和羟甲基丙烯酸酯与TMC(HEMAPTMC)的共聚可适用于注射。
另外的可生物降解的聚合物、溶剂、含水载体在例如Buchner等人的美国专利US6,545,067和Sawhney等人的美国专利申请US2014/0363 498中有所描述，它们的全部内容通过引入作为参考。
基于天然凝胶的凝胶：壳聚糖-β-甘油磷酸酯/羟基-乙基纤维素(壳聚糖/β-GP/HEC)水凝胶，壳聚糖-聚赖氨酸水凝胶，藻酸盐水凝胶和胶原水凝胶也可用于一些实施方案中，因为由壳聚糖-硫醇改性的和聚赖氨酸-马来酰亚胺的混合物组成的快速胶凝水凝胶可以给出在例如约15和215秒之间的凝胶化时间。这些水凝胶具有优异的止血特性。在另一个实施方案中，可使用明胶甲基丙烯酸酯。
基于纤维蛋白的凝胶。诸如聚集蛋白聚糖Aggregan、神经蛋白聚糖Neurocan、短小蛋白聚糖Brevican、多功能蛋白聚糖Versican和NG2的硫酸软骨素蛋白多糖凝胶(CSPG)与膀胱基质(UBM)一样，对轴突生长产生抑制剂影响。纤维蛋白和纤维蛋白原，无论是哺乳动物的还是非哺乳动物的，都可以用作可注射凝胶，但由于它们支持神经突延伸的能力，可能不太理想。基质胶和其它纤维蛋白凝胶在某些情况下不会停留足够长的时间以防止再生。但是，纤维蛋白可以与PEG缀合以改善其特性。在一个实施方案中，所述药物以交联的血纤维蛋白基质、密封胶或浆液(例如FDA批准的Tisseel)递送。通过改变用于诱导聚合的凝血酶的浓度，可以控制溶液向凝胶的转变。
其它适合的商业制剂包括基于胶原的凝胶，例如Evolence(具有Glymatrix技术)，羟基磷灰石钙微球(CaHA，Radiesse)和原纤维化PLLA微球(Sculptra)，和/由纤维蛋白和凝血酶组成的或纤维蛋白基质或胶(Tisseel)。
可生物降解的藻酸盐或胶原或琼脂糖-壳聚糖水凝胶。在一个实例中，壳聚糖水凝胶通过将壳聚糖(2％w/v)与磷酸氢二钠(DSP)混合来制备在体温处的凝胶。在一个实施方案中，使用BST-凝胶平台(Biosyntech公司，加拿大)，其包括在室温处形成凝胶的用β-甘油磷酸酯(GP)中和的壳聚糖。
普鲁兰多糖。在另一个实施方案中，可以使用由普鲁兰多糖(一种天然多糖)制成的水凝胶，其具有优异的氧气阻隔性能，高度透明并且是非吸湿性的。急剧地，聚合物可能导致原位pH值变化，这可能对神经元有毒性。在一个实施方案中，普鲁兰多糖被修饰以形成普鲁兰多糖甲基丙烯酸酯(PulMA)到水凝胶以递送药物。
热化学消融。使用液碱可以是消除神经安全有效的方法。渗透性油包装的碱金属钠-钾(Na-K)，其中所述油控制与活体组织中的水的Na-K反应期间的放热速率。或者，单体亲电试剂(如乙酰氯(AcCl，4mol/L)或乙酸酐(Ac(2)O)的递送可以在体内递送以引起显著的pH变化或温度增加约30℃(PMID 23311380)。在NH4OH或NaOH中含有HCl或乙酸的两组分体系也有潜力。类似地，由引发剂引起的放热反应和原位水凝胶聚合可以释放热量并引起神经退化。
为需要神经再生、神经元存活或神经保护的应用递送细胞是期望的。在另一个实施方案中，多能细胞可以在水凝胶中被递送以在交感神经链内分化成神经元、神经胶质细胞或其它支持细胞。这些移植的细胞可以向目标交感传入神经和传出神经提供生长因子、细胞因子和抗抑制分子的释放以促进再生长。在一个实施方案中，这些细胞分泌神经生长因子(NGF)。
逆行(retrograde)。在一些实施方案中，药物可以在注射到心包囊或进入心脏后递送到神经节。在这些实施方案中，药物可以经皮递送到心包囊或其它目标心脏位置。药物在神经突触处被吸收，逆行输送回位于交感神经链的交感传出神经节或位于背根神经节的传入内脏神经。在另一个实施方案中，药物在心包囊内局部递送以位于心脏周围的神经节丛中的中间神经元为目标。
顺行(anterograde)。在其它实施方案中，可能希望将药物从交感神经链递送至心脏中的传入和传出神经末梢/突触。以这种方式，药物将在体细胞或树突状细胞上被摄取，并在顺行性运输到心脏和/或肺部后递送。
周向(circumferential)。在血管周围注射神经破坏剂的一个困难是实现药物的周向递送。在一个实施方案中，预先构造的纤维经由血管从弯曲的针头注射，并且所述聚合物在血管周围自行形成螺旋状形状，从而在血管周围提供神经破坏剂的持续释放。所述针在针的内腔内可以具有弯曲的形状，或者当它离开针的内腔并且与水接触时，它可以呈现弯曲的形状。
药物释放的机制。在需要神经破坏剂持续释放几天至几周的应用中，但是延长药物递送***如水凝胶的存在以防止神经再生，在一些实施方式中药物的释放不受聚合物降解的控制。如本领域已知的，持续释放凝胶还可以包含复合物，微球体，纳米球体，纳米晶体，胶束，脂质体，纳米脂质体或纳米复合物。或者，可以将诸如悬浮液、乳液或浆液的粘性制剂递送至所述组织，例如水凝胶颗粒的浆液，其中释放速率主要由注入其中的环境控制。通过凝胶的药物扩散也可以通过聚合物浓度、溶胀程度(水合因子)来控制。
微球(Microspheres)。为了提供更多的控制释放和减少爆发释放，药物可以装载到微球中。这些微球体可以以浆液形式递送或掺入水凝胶中。在一个实施方案中，将微球结合到原位形成的水凝胶中。在另一个实施方案中，将它们掺入到原位聚合水凝胶的冻干相中，其中它们在准备使用时将仅被重新悬浮。微球体可以释放神经调制剂，在水凝胶相中可以装载或不装载神经调节剂。或者，微球体可以释放一种药剂，并且水凝胶的水相可以释放不同的药剂。在这个实施方案中，药物从微球和凝胶相的释放速率可能不同。通常，从微球中释放药物将比从水凝胶释放慢。在一些实施方案中，微球是可生物降解的，使得它们最终从注射部位清除。
微球可以通过单一或双重乳液形成。在一个实施方案中，用水包水乳液法形成聚(乙二醇)基微球体系。可以使用单一(W/O)或双W/O/W乳液法来制备药物。通过调整水解位点的数量、乳化条件和改变PEG分子量，可以控制降解和侵蚀。在一个实施方案中，PEG-二丙烯酸酯(PEGDA)链与二硫醇分子反应以在硫醚键附近形成水解不稳定的酯键，即PEG-二硫醇(PEG-DTT)。然后使用水包水乳液方法来合成PEG微球。或者，可以将PEG-DTT聚合物溶液分散在40kDa富含葡聚糖的水相中，并且可以将液滴中的丙烯酸酯基团与UV光交联以形成微球体。通过稀释葡聚糖富集相并离心从微乳中除去微球。
纳米颗粒。如果需要这些试剂的细胞内递送，神经调节剂可以被包封在更容易内吞入细胞中的纳米颗粒内。或者，金纳米粒子可以直接与神经调节剂结合，因为这些容易在神经元内积累。
纳米晶体。例如，可以将药物配制成纳米晶体并分散在药物递送***中。为了更好地控制药物的释放，可以将晶体筛分以获得特定范围的粒径。或者，药物可以被微粉化以减小药物颗粒的尺寸。
在一些实施方式中，药物释放通过将药物从药物递送***扩散而发生。在一个实施方案中，药物晶体被装载到水凝胶中，并且随着水凝胶在植入后吸收水而引起药物的释放，导致疏水性药物晶体的溶解并随后持续扩散到周围组织中，因此聚合物水凝胶本身是传递的。
共沉淀物。代替微球体，难溶于水的药物可能与一种或多种药理学载体复合。在一个实施方案中，选择惰性水溶性碳水化合物以与神经调节剂形成共沉淀物，以更好地控制药物的释放曲线。例如，药物可与果糖、聚葡萄糖或木糖以1:5至1:20的药物与载体的比率共沉淀。
嵌入式药物递送***，用于促进药物从水凝胶中受控释放，包括：将药物装载到在水凝胶中的微球体中，以提供药物的速率受限制的释放。根据给定的应用需要，聚合物可以在几天到几周到几个月的时间内通过体积或表面侵蚀而降解。例如，在一个实施方案中，将温度敏感的泊洛沙姆凝胶与含有活性剂的pH敏感的壳聚糖纳米复合物组合。
聚合物缀合。聚合物可以通过酶或水解键与药物缀合。在一个实施方案中，所述键是聚合物的骨架外的水解键，并且在输送到水性环境中时，水解导致药物的释放。
亲油性的贮库。高亲脂性药剂可能是特别合意的药剂，用于递送到神经，并且有效地在这些神经通过的筋膜和脂肪组织中形成贮库(depot)。
差分灵敏度。在另一个实施方案中，递送对一种类型的神经纤维比另一种更为敏感的化学试剂。例如，交感神经传出纤维被认为比感觉传入纤维对麻醉剂更敏感。在另一个实施方案中，将体细胞本身作为目标，例如交感神经节或背根神经节。
另一个实施方案包括在PEG***中加入蛋白水解可降解的位点，使蛋白水解和水解或混合模式降解成为可能。
游离碱。或者，药物可以在适用的情况下转化为其游离碱，并且直接注入或作为粘性糊剂递送或掺入药物递送***内。
药物装载水平。在一些实施例中，药物装载水平在一些情况下可以为约1％至80％、约5％至50％或约5％至20％
给药的药剂或制剂的体积。尽管医生可以酌情将适量的治疗递送到脊柱旁沟，但是下表提供了根据一些实施方式的注射体积的指导。更典型地，从约1ml至30ml的体积被递送到各种神经目标中及其周围。在脊柱旁沟中，递送约1ml至20ml、更典型地在约2.5和10ml之间或在1和5ml之间的体积以治疗目标血管或器官。
具体的皮肤肿瘤。在一些实施方案中，药剂将被递送至T2至T5皮肤组织、或T2至T4皮肤组织。在某些情况下，如果T1至T5高度水平或只有T1至T3皮肤肿瘤被治疗，患者反应会更好。类似地，一些具有融合的下颈椎和T1神经节的患者，星状神经节也可能受益于治疗被递送到这个高度水平。
凝胶凝固时间。可以形成原位可交联试剂，其中通常将两种试剂(其中至少一种是聚合物)用官能团改性以允许交联。通过改变试剂的浓度、活性/官能团的取代度以及两种交联剂的摩尔比，可以调节凝胶化。在具有溶胶-凝胶转变的凝胶中，这可以在1秒至5分钟之间发生，在某些情况下可以在1至3分钟之间发生。这可以是指在开始后(例如温度变化、pH变化、交联剂混合)直到制剂不再是可注射的或可流动的时间，即使它还没有达到其最大强度特性。
最小的或没有溶胀。在一些实施方案中，所述制剂不应导致尺寸的临床显著变化，使得在递送时，溶胀小于50％、优选小于30％或更优选小于10％。溶胀可以是阳离子或阴离子的，或者在交联水凝胶的情况下，它可以是交联密度的函数。
效果的耐久性。所述药物可能会导致短期去神经支配，然后是轴突发芽和再生。通过破坏不能再生的纤维，通过破坏足够长的轴突或轴突束的区域使得神经纤维不能再生或缺乏合适的营养因子支持来引导神经纤维再生回到其原始来源，或者通过破坏体细胞本身，所述药剂可以被递送以导致长期的永久性去神经支配。所述药剂可以被递送以提供抑制性环境以防止轴突再生。
其它目标组织。在另一个实施方案中，可注射制剂可以局部递送，直到其覆盖期望的目标神经组织，甚至是在无界空间中的，例如在具有腹腔神经丛或其他血管周围丛的情况下，在主动脉和主动脉弓内及其周围的，在奇静脉、半奇静脉、副半奇静脉中及其周围的，或从支气管动脉到在肺门内及其周围的含有丛的区域中。在其它实施方案中，可以血管周围注射粘稠溶液或水凝胶以获得神经调节剂的基本上100％周向的递送。
降解或侵蚀和/或再吸收。这些药物递送***的降解、侵蚀、吸收或清除可以在一些实施方案中在空白的水凝胶实施方案中发送在一周至一年、优选一周至六个月、更优选一周至三周之间，以及在神经水解胶凝组实施方案中发生一周至9个月、优选2至6个月之间。如果***经历酶促降解或水解降解，则在神经变得长期退化之后，上述情况在例如两或三个月之间开始。支架或水凝胶可被设计成在用于轴突发芽和神经支配恢复/再生的尝试的期间结束之后完全吸收在体内。通常这将是2周至1年的量级，优选2周至6个月的量级，更优选2至4个月的量级。水凝胶可以是生物可降解的或生物可蚀解的，并且可以最终从该部位清除。
递送制剂的时机。在一个实施方案中，所述治疗作为一次性住院或门诊手术递送。但是，如果症状复发，可能需要重复手术。在优选的实施方案中，水凝胶在注射后两到三个月内降解并防止了连接的重新建立。此后，如果需要额外的手术程序，则水凝胶可能消失。
施用的频率。目前的化学神经解决方法可能不如基于能量的方法如放射性或低频率方法实现神经退化的持续时间长。因此，在一些实施方案中，化学去神经支配方法例如苯酚或酒精可能需要第二或第三个应用/手术程序以使效力最大化。通过延长伤害、治疗更多的神经纤维或防止再生，所述效果可以被最大化。在一篇论文中，19/23的患者只需要在腰部注射一次酒精，其余4个则需要第二次注射。
在另一个实施方案中，首先施用神经破坏剂，然后一周或两周后***生物可降解水凝胶。
实施例1.持续释放。HA以100:1的比例与带有作为交联剂的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐的4-臂PEG-胺(10kDa)缀合。然后将利血平晶体以10微克水凝胶中150微克的装载水平掺入HA/PEG水凝胶中。当注射到皮下空间时，利血平在第一小时内释放15％，在6小时内释放50％，在18小时释放80％，在24小时释放100％。
实施例2.在另一个实施方案中，NHS-酯活化的硫酸软骨素与6-臂PEG胺交联。在初始爆发15％的载药量之后，将利血平混入以从水凝胶中每天释放约20-50μg，持续3至4周。
实施例3.在一个实施方案中，NGF从原位形成的热敏水凝胶递送，如PEG-PCL-PEG或肝素-泊洛沙姆(HP)凝胶，诸如用于将NGF递送至脊髓以治疗脊髓(PMID 26472614)的那些。可以加入另外的亲水性和疏水性聚合物添加剂，例如PVA、PEG或PCL，以改变凝胶浓度或药物释放。在另一个实施方案中，NGF从交联的20kDa的4臂PEG均聚物释放。所递送的分子的较大尺寸允许NGF的持续释放而无需任何额外的添加剂。
实施例4.在另一个实施方案中，在二嵌段共聚肽水凝胶(DCH)中递送NGF，用作以在约20ng/ml的稳定状态的药物递送速率进行药物释放的储库。
实施例5.在一个实施方案中，将直径约70μm的共价交联的多臂PEG水凝胶粒子的溶液被配制在PEG(20kDa)水溶液中以改善浆液的可注射性。
实施例6.制备载有丙戊酸盐的壳聚糖纳米颗粒。在不断搅拌的三聚磷酸盐(TPP，2.5％w/v)和丙戊酸钠(25mg/ml)的混合物中滴加壳聚糖溶液(在5.54％乙酸钠中的0.3％(w/v)，pH5.5)。稍带负电荷的壳聚糖纳米颗粒通过离子凝胶化形成，粒径小于100nm，装载量高达50％，药物释放约一周。将纳米颗粒装载在PEG-PLGA-PEG三嵌段(33wt％溶液，MW 3300)水凝胶中，导致丙戊酸药物释放一周并且水凝胶在体内持续一个月以上。
实施例7.基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(pNIPAm)(pNIPAm)的热敏微凝胶装载地昔帕明(50mg/ml)盐酸盐和通过羧基与聚合物结合的，阳离子药物。所得到的热响应性聚合物微凝胶在水中的尺寸范围为500-800μm。药物从水凝胶释放1至3天。
纳米晶体。在一个实施方案中，原位热敏水凝胶装载有高达5mg/ml、优选3mg/ml载药量的疏水性药物(例如利血平)的纳米晶体(NC)。在另一个实施方案中，所述凝胶装载有高达3mg/ml的紫杉醇。PMID 24512789。在另一个实施方案中，具有Pluronic F-127的PTX-NCs-Gel***使用PTX-NC和Taxol作为造影剂。
药品
药物递送的总体概念。在一些实施方案中，化学试剂可被递送至或靠近神经目标组织以影响肺功能。在一些情况下，化学消融可能比热消融方法更理想，因为它可以减少或消除手术过程中的疼痛和不愉快的感觉。药剂可以通过透皮、经皮或血管内途径或甚至通过内窥镜或胸腔镜途径来递送。在某些情况下，这些药物可能导致化学消融或化学溶解或化学交感溶解。治疗性组合物或药剂的递送可以相对于在注射部位上方和下方高度水平的数量以及在脊柱旁空间内的神经目标的来控制。递送的药剂在一些实施方案中可以向脊柱旁空间行进，并且通过胸膜下空间端侧/尾端地覆盖三到四个皮状体。
通常，取决于期望的临床结果，可能期望对神经元施加特定的神经调节效应的化学试剂。开发出来的用于削弱或破坏交感神经***的大多数药物都是针对神经节后神经元的。然而，也可以使用一些破坏前神经节神经元或在神经节前后神经元之间的传播的方法。药物的种类包括但不限于：离子型，变时性，抑制神经传递的代谢性药物，抗抑郁药，抗精神病药，NMDA拮抗剂，阿片类镇痛药，抗抑郁药，α-1或β2-肾上腺素能拮抗剂或α-2激动剂，钙通道阻断剂(CCB)，麻醉剂，神经毒素，神经消融剂，去极化剂，非去极化剂，超极化剂，交感神经模拟剂，交感神经阻断剂，交感神经拮抗剂，交感神经毒素，免疫交感神经切除剂，自身免疫交感神经切断剂，抗神经元免疫毒素剂，抗高血压药，TRPV1拮抗剂或激动剂，三环抗抑郁药，低和高亲和力的Na+阻断剂，咪唑啉受体激动剂，神经节阻断剂，神经递质，拟副交感神经药，皮质类固醇和抗肿瘤药物。这些药物可以单独或组合递送以直接或间接地发挥神经调节作用。这些药物可能会导致临时阻断，长期阻断，没有无细胞恢复的暂时性退行性反应，或永久性退行性改变。这些方法可能会导致可逆或不可逆的影响。这些药物也可能具有抗炎或神经保护作用。在一些实施方案中，可以优选将麻醉剂与或不与肾上腺素或去甲肾上腺素共同递送至脊柱旁空间中的神经调节溶液中以减少并发症。
药物的目标/未满足的需求。心脏疾病，特别是心力衰竭的特征在于去甲肾上腺素(norE)的交感神经释放增加，NE的心脏储存耗竭，并伴有心脏交感神经末梢中norE摄取的缺陷。所述摄取缺陷部分归因于交感神经末梢中noreE转运蛋白密度的降低，并且可能是心肌间质norE升高的主要因素。间质性去甲肾上腺素的增加减少了心肌的肾上腺素受体密度，增加了心肌细胞凋亡，并降低了心律失常的阈值。此外，这些急性潮涌或norE被认为增加了冠状动脉疾病患者的心肌梗塞倾向，因为由此引起的血压升高和血管收缩引发冠状动脉斑块中的裂隙，提供了血栓形成焦点以及随之而来的增加。
考虑到当交感神经节被外科手术横切，热烧蚀或用兴奋性神经调节剂或临时增加突触间隙去甲肾上腺素水平的药物去神经时所发生的高水平的去甲肾上腺素释放，用于直接或间接地阻断或减轻去甲肾上腺素的急性、急性或长期释放的神经调节剂的发展对于某些适应症是期望的，特别是心脏适应症。所述包括神经调节剂和载体在内的治疗可以递送到包含交感神经链、中间神经节、交通支和肋间血管的脊柱旁沟中。载体可以是例如可用于递送神经调节剂的水凝胶或其它粘性制剂。所述治疗也可以沿着神经根或交通支递送到中间/附属神经节，或沿着神经行进的路径递送到内脏器官和血管。或者，所述治疗可以特异性地递送到在背根和背根神经节(DRG)之间或周围的区域，特别是如果交感神经纤维已经被识别为支配DRG。具体而言，可以期望所选择的神经调节剂或神经破坏剂可以直接或间接减少来自交感神经的去甲肾上腺素释放，随后或与之同时触发神经元细胞死亡，例如通过坏死、自噬或凋亡、“黑暗”紧缩死亡或这些方式的组合。
在一个实施方案中，可能需要递送可在交感神经节局部摄取的神经破坏剂(脊椎前或脊椎旁，可与副交感神经纤维混合)，然后直接或间接地预防或限制在神经突触前末端释放去甲肾上腺素。随着神经破坏剂的局部细胞内或细胞外水平升高，药物最初在其治疗范围内调节神经活性，以对降低去甲肾上腺素溢出产生有益作用；随着药物浓度继续上升至毒性水平，其触发神经节前传出神经元细胞死亡和/或后神经元细胞死亡。在高浓度下，对穿过或在脊柱旁沟内行进的传入神经元和前神经节神经元的神经毒性也是可能的。在一个实施方案中，神经调节药物对神经节后神经的特异性仅导致将交感神经传出纤维作为目标。在又一个实施方案中，神经调节药物仅以交感神经传入纤维作为目标。在另一个实施方案中，药物仅以神经节前纤维作为目标，从而降低去神经支配超敏性的程度。在另一个实施方案中，例如用于治疗心绞痛或室性心律失常的应用，以传入和传出交感神经纤维两者作为目标。在另一个实施方案中，例如用于心律失常(心房、心室)的应用，可能希望使仅神经节前交感神经纤维、仅神经节后交感神经纤维或两种纤维类型去神经。在其它实施方案中，可能需要去除心脏内在神经节中的副交感神经、交感神经和/或中间神经元纤维和神经元丛或其子集。在另一个实施方案中，可能需要通过不同的分类(例如通过髓磷脂的大小和存在或不存在)来仅调节神经纤维的子集或多个子集。同样，可能需要有区别地调节C神经纤维(非髓鞘化、疼痛、非局部疼痛)，温度，触觉，节后自主神经)，B神经纤维(节前自主神经)或A-δ(疼痛，快速定位，温度，紧致的触觉)，A-γ(肌梭拉伸)，A-β(轻触和压力)和A-α(体细胞运动和本体感受)神经纤维。
减少去甲肾上腺素释放可以通过以下方式实现，例如阻断或抑制神经节后神经元的动作电位，阻断乙酰胆碱从前神经节交感神经元的释放，阻断神经节后神经元上的乙酰胆碱受体，阻断乙酰胆碱诱导的去极化的作用，阻断去甲肾上腺素(norE)的合成，阻断norE的输送，阻断囊泡的norE释放和囊泡循环，与norE输送竞争或取代norE输送到囊泡中，耗尽神经分泌囊泡含量，调节钙电流。这可以导致在组织水平上局部去甲肾上腺素水平的降低，并可能转化为器官去甲肾上腺素溢出的减少。
或者，可将神经调节剂递送至在治疗窗口内的神经元，并提供去甲肾上腺素释放或神经元活性的持续阻断，产生长效但可逆的化学交感神经切除而无需神经的去神经支配。在一个实施方案中，这可以通过突触前α-2受体激动剂如右美托咪定或非选择性α阻断剂酚妥拉明的持续释放来实现。在另一个实施方案中，这可以通过利血平、VMAT-2受体拮抗剂、儿茶酚胺减少剂的持续释放来实现。在另一个实施方案中，这可以使用非亢奋性神经节阻断剂戊酸锂来实现。在其它实施方案中，共发射神经肽Y或组胺也可以被减少。在另一个实施方案中，局部麻醉剂如布比卡因导致局部麻醉作用。在较高的浓度下，这些药物导致支配胸腔的交感神经内脏传出神经(也是传入神经)的神经分解。通常，由于这些药物通过细胞死亡的非兴奋性毒性机制起作用，因此可能需要更长时间的暴露来实现神经元退化。
在又一个实施方案中，神经调节剂可以递送到目标组织如肺或心脏的外周的神经末梢或突触。在一些实施方案中，药物的细胞受体的最大部分在神经末梢或突触处发现。在其它实施方案中，药物可以穿过胞质膜或通过胞吞作用或受体介导的胞吞作用被吸收，并逆向递送至细胞体，在这种情况下交感神经节触发细胞凋亡或神经元细胞死亡。以下药物可用作神经调节剂，或者在较高浓度下，它们可以作为神经毒性或神经毒性剂。
动作电位阻断剂。阻断去极化并有效阻止神经达到阈值以触发动作电位的药物，或超极化或延长神经元细胞膜超极化的药物，可有效预防或减少突触处去甲肾上腺素的释放。这些药物可能导致抑制性突触后电位或IPSP。
离子通道调制。阻断钙通道的药物，例如二氢吡啶(DHP)型阻断剂(例如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，尼莫地平和氨氯地平)，和非氢化吡啶阻断剂(苯基烷基胺(例如维拉帕米)，苯并硫氮类(例如地尔硫)，非选择性药物(如米贝地尔，苄普地尔，氟桂利嗪，氟司必林和芬地林)。具体地，用于阻断NE和组胺从交感神经元释放、但不改变神经元NE吸收或储存的神经元型N型阻断剂ω-芋螺毒素GVIA(0.9μM)，或者用于调节背根神经节活性的齐考诺肽或T型阻断剂如阿米洛利(500μM)，L-型阻断剂如乙醇、维拉帕米，或组合的L-和T-型拮抗剂如洛美利嗪，P-、Q-和N-型阻断剂如ω-格拉莫毒素SIA或ω-阿加曲唑IVA，都可以使用。阻断晚期内向钠电流的雷诺嗪可以是有益的，如果它被局部递送至交感神经节，因为它阻断神经元钠通道，并可以在相对于副交感神经相对地减少交感神经活性中起作用。激活钾通道的药物可以超极化细胞膜和使其稳定，减少钙的进入，防止血管收缩。这些包括例如二氮嗪，米诺地尔，尼可地尔和吡那地尔。Na+/H+交换抑制剂，例如苯扎米尔，卡立泊来德，sabiporide(沙比泊来德)，阿米洛利或更具体的衍生物，二甲基胺酰胺或乙基异丙基苯胺，降低了神经元细胞兴奋性，并显著减弱norE溢出，这些可能是期望的。用于阻断钠通道的药物可以被选择为包括1,8-桉树脑。可以使用超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN)抑制剂，例如伊伐布雷定，拉莫三嗪，加巴喷丁，丙泊酚和利多卡因。抗惊厥药丙戊酸已经被证明可以使交感神经节超极化，并在更高的浓度下引发神经毒性。
西格玛(Σ)受体(σ1Rs)激动剂。Σ受体激动剂可以快速抑制或阻断在(例如心内的)交感神经节或固有神经节的交感神经元细胞体(N-，L-P/Q-和R-型钙通道)上发现的所有钙通道亚型，加速钙通道失活率，并将激活转向更负面的潜在可能性。Σ-1受体激动剂包括氟哌啶醇，伊波加因，(+)-喷它佐辛和1,3-二-O-甲苯基胍(DTG)以及小檗碱，西酞普兰，右美沙芬，脱氢表雄酮(DHEA)和孕烯醇酮，氟西汀，伊格美新，甲基***，美速克新命，诺斯卡品，苯环利定，奴佛卡因，丙胺卡因和其它阿片类丁丙诺啡，曲马多。丁丙诺啡已被报道用于星状神经节的神经节局部阿片类镇痛(GLOA)阻断，以用于治疗上身慢性疼痛综合症。对这些受体的拮抗剂也被证明通过调节疼痛超敏反应在中枢和外周都发挥抗伤害性作用。胺碘酮是III类抗心律失常药物，具有类似β阻断剂和钙通道阻断剂的作用，通过钠和钾通道作用增加不应期，并且已经显示出神经毒性。例如，第一代抗精神病药物氯丙嗪和匹莫齐特或第二代较少细胞毒性的抗精神病药物奥氮平和利培酮是杀细胞的。与其它细胞毒素剂一样，它们的细胞毒性潜能通常是在受体饱和后，这可能与胆固醇相关的机制和脂质代谢的变化有关。
麻醉剂还阻断电压门控的钠(或钙)通道，从而阻断交感神经传出神经和传入神经的神经活动，并且可以使用羊膜-酰胺、氨基-酯或其它基团。这些药物在高浓度时对内脏感觉神经元(交感神经)和交感神经传出(前后)神经节神经元中表现出细胞毒性，可用于实现永久性神经阻断。麻醉剂(氨基酯、氨基酰胺)包括N-丁基丁卡因(37mM，1.11％丁卡因-HCl)，及其它丁卡因，布比卡因，罗哌卡因，***，利多卡因，普鲁卡因，离子卡因(iontocaine)，氯普鲁卡因，EMLA，丙胺卡因，苯佐卡因，甲哌卡因，新石房蛤毒素，河豚毒素，蛤蚌毒素，甲基丁烯胺，大卡因，利多卡因，左布比卡因，苯佐卡因，薄荷醇等等。在一个实施方案中，该手术过程在***麻醉下进行，因为在一些情况下，这些可以导致去甲肾上腺素含量比在手术交感神经切除术后用戊巴比妥麻醉更快地耗尽。
在一个实施方案中，麻醉暴露的局部浓度和持续时间可以被控制以允许差异阻断和/或有差别的神经毒性。例如，B型神经纤维(例如交感神经传出)可以被阻断，然后是C型神经纤维(例如交感神经或躯体传入)。许多***具有多重抑制作用，如利多卡因也是一种烟碱乙酰胆碱受体阻断剂。在较高浓度下，坏死和凋亡(利多卡因，阿米替林)的细胞死亡可能由其它机制触发。在一个实施方案中，局部递送2％利多卡因。在另一个实施方案中，局部递送5％布比卡因。在另一个实施方案中，给药丙胺卡因以立即抑制神经发放(firing)，并且还可以抑制NET转运蛋白。
可使用经由5-HT 1受体来诱导、增强或增加超极化的持久性的药物，所述5-HT 1受体例如是5-羟色胺、8-OH-DPAT和5-羧甲胺色胺(5-CT)、氟哌啶醇或酮色林。这种机制也可能导致突触前神经节前交感传出神经元的乙酰胆碱减少。其它减少交感神经节突触传递的药物包括麦角酰二乙胺、美西麦角和糜蛋白酶。其它可能感兴趣的试剂可以是药物，而不是增强去甲肾上腺素对神经的摄取。
疱疹单胺转运(VMAT)抑制剂，尤其是VMAT-2抑制剂，是可用于调节或化学去神经释放的另一类化合物。VMAT 2抑制剂包括利血平(RES，也阻断VMAT-1)，二乙氨乙利血平，酮色林，丁苯那嗪(TBZ)，苯乙胺，MDMA(***)，N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)，非水解的GTP-类似物，鸟苷酰二胺四磷酸盐GMP-P(NH)P和VMAT-1抑制剂氟***。这些药物属于吲哚生物碱类，并且还包括阿马立定，介菌素，哌替啶，昔可平和石蒜碱。特别是，利血平通过几乎不可逆地结合到VMAT-2(如去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT))而耗尽儿茶酚胺的粒状吸收和存储，且不激发交感神经传出节后神经元，形成化学交感神经切除术。Resperine(利血平)可以以每次注射例如约0.1至约10mg、约0.5至约5mg、约1至约2mg的剂量局部递送，浓度为约0.1至约1mg/ml，例如0.02至0.5mg/ml或0.03至0.25mg/ml。
非去极化的神经节阻断剂。烟碱受体阻断剂很好地(competitively)阻断乙酰胆碱对烟碱受体的作用或阻断由烟碱受体门控的离子通道。在一个实施方案中，烟碱受体阻断剂可以局部递送至交感神经***，例如神经节本身，并阻断传出神经传递，而与神经末梢释放的神经递质(例如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、NPY)无关。神经节抑制剂包括氯化二苯胺，四乙基铵(TEA)，甲基多巴，新斯的明，酒石酸氢潘生丁，六甲双铵，十甲铵，美卡拉明，甲基十一烷三甲酸樟脑磺酸盐，咪噻芬樟脑磺酸盐，罗库溴铵，伊波加因，18-甲氧基缩氨基甲酸盐，右美沙芬和酒石酸戊酯及其它多烷基哌啶及其多烷基哌啶衍生物。其它药物包括单胺氧化物，金刚烷胺，刺桐定，氯化筒箭毒碱，伐尼克兰，苯磺酸阿曲库铵，脱氢***，***，α-芋螺毒素，α-银环蛇毒素及其药学上可接受的盐和旋光异构体，以及高浓度的胆红素。在一个实施方案中，局部注射六甲双胍。α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChRs)拮抗剂可能特别适用于这种应用，如河豚毒素、硝基-L-精氨酸和胍乙啶。
还在交感神经上发现的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂在某些条件下负责抑制性突触后电位(IPSP)和缓慢兴奋性(EPSP)，例如阿托品或东莨菪碱，或其它抑制性药物如γ-氨基丁酸GABA，或GABA激动剂(例如GABAB激动剂)或巴氯芬。或者，也可以选择一些毒蕈碱受体拮抗剂来减少神经传递，例如哌仑西平。可以使用芳族氨基酸羟化酶抑制剂以抑制酪氨酸羟化酶活性，包括：卤化苯丙氨酸，3-烷基甲基酪氨酸，3-取代的α-甲基酪氨酸和3-烷基-甲基酪氨酸或酪氨酸羟化酶抗体，或调节TH活性的抗高血压药物，抗-DBH，肼苯哒嗪。可以使用降解儿茶酚胺的药物或抑制去甲肾上腺素生物合成的药物，如抗多巴胺β-羟化酶(抗-DBH)，或DBH抑制剂如内匹司它，或肼苯哒嗪。MAO酶的主要作用是外源性胺的代谢、神经递质水平的控制和细胞内胺储存以及外周神经递质的分解代谢。MAO-A优先氧化5-羟色胺和去甲肾上腺素，而MAO-B氧化苯乙胺(PEA)，其中多巴胺和酪胺是用于两种同工酶的底物。
有几种其它类型的调节去甲肾上腺素释放的感兴趣的药物。间接调节去甲肾上腺素释放的几种药物包括：1)模拟去甲肾上腺素作用的自抑制性α-2肾上腺素受体激动剂，主要位于突触后节后神经末梢并抑制神经元中去甲肾上腺素的进一步释放以及可降低神经元超敏性。这些试剂包括右美托咪定，羟甲唑啉，利美尼定，莫索尼定，胍丁胺和可乐定以及非选择性苯氧苯甲胺。后者的试剂也作用于咪唑啉(1)受体。作用于α-2受体的非选择性α受体阻断剂包括酚妥拉明，一种不可逆的苯氧苄胺。2)核苷转运抑制剂。例如，阿夫唑嗪，它可增加突触间隙中腺苷浓度，从而通过刺激突触前受体抑制去甲肾上腺素释放。3)自身抑制性H3组胺受体激动剂，如(R)-α-甲基组胺，其抑制去甲肾上腺素和组胺的共同释放。4)作用于自身抑制性受体的血清素(5-HT)，也被证明抑制去甲肾上腺素释放。5)抑制去甲肾上腺素释放的突触前咪唑啉受体激动剂，包括安唑啉、西拉唑啉、咪唑克生。6)胍类，如氯化胍及其衍生物、阿古诺丁、精氨酸和蛤蚌毒素，已被证实可抑制从交感神经中释放的去甲肾上腺素。7)也可调节交感神经传出神经和传入神经的非去极化神经肌肉阻断药物，包括阿曲库铵异构体之一的贝它思(Nimbex)激素。8)荷尔蒙，例如减少NGF蛋白和TH蛋白含量并降低交感神经元存活的***(β-***)。以及9)持续释放的酪氨酸羟化酶抑制剂甲基酪氨酸(α-甲基-p-酪氨酸或AMPT)，其已被证实可减少去甲肾上腺素和肾上腺素的释放。10)另外，血管紧张素II型受体阻断剂沙坦可抑制交感神经活性。12)在另一个实施方案中，p75受体和原肌球蛋白相关的受体酪氨酸激酶(Trk)如TrkA的阻断剂减少了肾上腺素能的输出和神经元存活。通过NGF对TrkA激活的阻断阻止了在神经元-肌细胞突触处兴奋性去甲肾上腺素能传导的增强。类似地，刺激p75神经营养受体促进了抑制性乙酰胆碱的释放。13)腺苷和腺苷激动剂激活了K+和Cl-电导，限制了突触诱发的去极化和Ca2+内流，直接保护了神经元抵抗Ca2+介导的过载，但在高浓度时会引起凋亡性细胞死亡。
改善直接或间接从突触间隙再摄取去甲肾上腺素的药物包括培哚普利、坎地沙坦和缬沙坦，或者是通过调节发动蛋白介导的内吞和囊泡循环。另一种方法是减少前神经节神经元的活动。阿夫唑嗪(10-40mM)，上述α-1受体拮抗剂，减少了交感神经节前交感神经兴奋，从而减少了神经节后神经放电和去甲肾上腺素溢出。在另一个实施方案中，p75神经营养因子受体(p75NTR)激动剂，例如通过proNGF，NGF，LIF，IL-6，IL-1，TNF-α，BDNF或proBDNF，可以使交感神经节去神经支配并阻断交感神经发芽至DRG。
在另一个实施方案中，期望防止与交感神经或副交感神经***一起传播的内脏传入伤害性C神经纤维的激活，以阻断或减轻疼痛的传播。由于许多这些神经纤维与交感神经***一起行进通过交感神经链，所以设计用于单独调节这类神经元或与交感神经传出纤维一起调节的治疗是理想的。NGF是发育中的传入神经和交感神经传出神经的生存因子，并且最近已被证明在跨过传入性(体/内脏)和交感神经传出神经传递的神经性、炎性和缺血性疼痛和痛觉过敏的产生和持续过程中发生作用。在一个实施方案中，施用阻断或拮抗NGF或阻断其与TrkA结合的药剂。用于减少在损伤后存活和/或轴突生长的药物，例如通过螯合或减少神经生长因子(NGF)水平，可以是期望的。这些包括神经营养酪氨酸激酶受体A(TrkA或NTRK1)拮抗剂，其通过TrkA结构域5、针对TrkA或NGF的抗体(例如局部麻醉剂)隔绝NGF。
在另一个实施方案中，患者可以使用口服、静脉内、皮下、肌内、透皮或通过其它施用途径将在这里作为例子描述的利血平和/或一种、两种或更多种治疗剂在手术之前给药一至三天，以在手术前降低其全身去甲肾上腺素水平。在另一个实施方案中，患者继续服用利血平或其它治疗剂一段特定时间，例如手术后30至60天。
在另一个实施方案中，递送白血病抑制因子(LIF)、白细胞介素-6(IL-6)或睫状神经营养因子(CNTF)将引发从肾上腺素能神经转变为胆碱能表型，减少去甲肾上腺素的释放。在另一个实施方案中，可递送LIF、IL-6和CNTF的抑制剂以减少交感神经发芽以形成与背根神经节的连接。在另一个实施方案中，阻断Navv 1.6钠通道减少了疼痛、感觉神经元兴奋性和交感神经发芽。在另一个实施方案中，将β-3肾上腺素能受体拮抗剂递送至含有DRG的区域以调节交感神经节后活性。
在一些适应症中，其中局部或全身性神经递质水平的急性和亚急性控制不是必需的或期望的，可以使用替代的神经调节剂来调节神经***，特别是交感神经***。用于使细胞超极化以通过增加神经递质的倾倒而以暂时引起过度兴奋以仅在后来导致神经退化的药物是特别令人感兴趣的。这些包括三环抗抑郁药和其它抗抑郁药、以及其它非特异性药物，例如在阻断和减少神经递质水平之前暂时增加突触间隙中的神经递质水平的药物。这些药物可以与麻醉剂结合使用，以减少或消除去甲肾上腺素的释放。其次，描述了导致兴奋毒性细胞死亡的试剂，其中神经元被过度刺激损伤或杀死。
醇和苯酚(碳酸、一羟基苯)都是常用的神经破坏剂。酒精会立即导致渐进性烧灼感且持续数小时，但是大范围的乙醇浓度都会通过提取胆固醇和磷脂以及随后的硬化而有效地破坏神经。大于50％的浓度已经被很好地确定会导致神经分解，例如约75％、80％、99％或100％。已经证明百分之百的乙醇完全破坏交感神经、感觉神经和运动神经元的细胞体和轴突，但是具有较高的邻近神经炎风险。苯酚具有温和的麻醉特性，引起局灶性出血性坏死并溶解基底层内的轴突和雪旺细胞，导致整个神经内膜损伤。在临床前研究中，周边的再生可能在2周内开始。药物可以以例如3-10％之间、更通常在6.7-7％之间在油或甘油如酚-水(7％)或苯酚-甘油(5％)中注射。已经应用了更高的浓度，例如在约10％、25％、50％和75％之间，例如在乙醇中约10-50％之间的苯酚在一些情况下是理想的。注射后立即产生严重的灼痛，持续约一分钟。甘油是一种无水、毒性较低的酒精，渗透力较弱，神经元损伤较少，再生比醇和苯酚快。碘海醇(30％)也可以使用。或者，可以选择十四烷基硫酸钠(STS)、阴离子表面活性剂和具有去污剂性质的硬化剂药物。
通过将这些容易获得的神经毒剂掺入到将减缓或控制其扩散的制剂中，可以限制由其使用引起的不良事件和并发症。在一个实施方案中，将乙醇掺入凝胶中作为递送的神经调节剂的溶剂。在另一个实施方案中，不存在神经调节活性剂，单独的乙醇提供神经溶解作用，但是通过将包含在制剂内来控制其扩散。在一个实施方案中，在递送之后，乙醇被快速地组织吸收到周围的疏水神经元和脂肪细胞中，引起液体制剂凝胶化。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)和较少特异性的去甲肾上腺素血清素再摄取抑制剂(SNRI)(和选择性5-羟色胺/5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和多巴胺再摄取抑制剂)阻断了突触间隙处的去甲肾上腺素的再摄取，从而增加和维持了去甲肾上腺素在心脏和其它组织中的神经末梢的作用。去甲肾上腺素摄取转运蛋白(NET)包括存在于神经元和肺内皮细胞中的摄取1转运蛋白和存在于心肌中的摄取2转运蛋白。再摄取抑制剂包括胍乙啶，1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子(MPP+)和氧化多巴胺或6-羟基多巴胺(6-OHDA)，α-甲基多巴，甲苯磺酸苄酯，鸟嘌呤，哌啶胺和异喹啉，地昔帕明，尼索西汀，利坦色林，度洛西汀，度洛西汀，西酞普兰，氟伏沙明，齐美定，***，左旋米那普仑，异喹胍，洛贝林和阿米嗪。多巴胺再摄取抑制剂包括GBR-12909和安福萘酸。这些药物中的许多还起着MAO抑制剂的作用，以防止去甲肾上腺素脱氨作用，以及一些作为VMAT激动剂。尽管不是再摄取抑制剂，但生物碱***干扰了摄取-1。胍乙啶(1-2mg/ml)在一些实施方案中是特别有意义的，因为它既可以通过NET1的活性而初始地增加突触间隙(瞬时拟交感神经)中的去甲肾上腺素，也可以用作单胺耗竭剂，和阻断肾上腺素能的传递。高剂量或持续剂量导致传出神经和传入神经中的神经元细胞死亡，例如辣椒素敏感的初级感觉神经。优选地，这些药剂被递送到由神经节后交感神经传出神经支配的心脏、肺或组织中的神经节后交感神经的神经末梢或外周突触。在高浓度时，这些药物导致免疫毒性的NK-和单核细胞介导的死亡，如在交感神经链中交感神经节的退化所见。
抗抑郁药。在另一个实施方案中，所述神经调节剂为抗抑郁药，例如安非它酮，多塞平，地昔帕明，氯米帕明，丙咪嗪，去甲替林，阿米替林，普罗替林，曲米帕明，噻奈普丁，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，苯乙肼，反苯环丙胺，文拉法辛，文拉法辛，米氮平，它们的药物活性盐和/或旋光异构体。在非常优选的实施方案中，抗抑郁药是安非它酮或其药学上可接受的盐，或者去甲替林或其药学上可接受的盐。安非它酮、地昔帕明和丙咪嗪也是神经节阻断剂(尼古丁)，在较高剂量下对传入神经和传出神经有毒性。
与肌动蛋白或微管蛋白相互作用的微管破坏剂或细胞骨架药物也可以用于神经元的去神经支配，如鬼笔环肽，细胞松弛素D，拉春库林，秋水仙碱(1和10μM)，地高辛，Jasplakinolide(肌动蛋白)，诺考达唑，紫杉醇(紫杉醇)和长春碱。其它潜在的方法包括抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)、细胞外信号调节激酶(ERK)途径、P38丝裂原活化蛋白激酶途径(MAPK)。
在36小时内，胆固醇氧化物(PMID 9566506)在浓度为4ug/ml(10uM)时在体外引起细胞快速交感神经节细胞死亡。这些25-OH-胆固醇中最有效的已经在一系列细胞类型中表现出神经毒性。
如果以足够高的水平递送，则MAO-A和COMPT抑制剂(包括酪胺，clorgyline，帕拉吉林和3,5-二硝基邻苯二酚，Ro 41-1049，司来吉兰，反苯环丙胺)可以导致兴奋性化学交感神经切除术。
用抗神经生长因子(抗NGF，他尼珠(Tanezumab)，弗拉奴单抗(Fulranumab))可以实现免疫松弛切除术，用抗多巴胺β羟化酶(DHIT)、DBH或抗乙酰胆碱酯酶(抗AChE)可以实现自身免疫***感神经切除术，用OX7-SAP、192-SAP IgG，DBH-SAP或DHIT可以实现免疫毒素交感神经切除术。例如肉毒杆菌毒素(BOTOX，A至G型DYSPORT，如在Donovan的美国专利US6,743,424中所述的，在这里通过全文引入作为参考)、河豚毒素、新孢菌素的毒素也可能是有效的。
传出神经退化。在一些实施方案中，Botox在递送至交感神经链方面可能是有利的，因为其通过阻断乙酰胆碱的释放优先以神经节前交感神经传出神经为目标。阻断对神经节后神经的交感神经节前神经节的刺激，已经被证实显著地减少了从神经节后神经释放的去甲肾上腺素。肉毒杆菌注射通常持续3至6个月，提供了在此期间的传出神经活性的持续减少。此外，神经节前纤维的去神经支配，同时使神经节纤维完整，导致了降低的去神经支配超敏感性(心脏中β-肾上腺素能受体的上调)。对于所有药物，尽管药物可能对这些神经具有较弱的作用，但对神经节后和传入神经的“脱离目标”效应都是相似的。
传入神经退化。高浓度的辣椒素导致刺激性去神经支配的效果是：小直径的体细胞(暗B型)>中等直径的体细胞(亮-A型)>C型神经纤维>薄的有髓鞘的Aδ神经纤维的传入神经，因此可用于提供短的感觉体细胞或内脏纤维的长期退化。或者，树脂毒素(RTX)正在对难治性疼痛进行用于鞘内施用的试验，因为它是TRPV1受体的高度选择性的激动剂，并且可以选择性消融传入神经元，所以也适用于脊柱旁沟。一些麻醉剂对C神经纤维具有相对选择性，并且可以以消融传入纤维的浓度施用，但仅阻断其它类型的神经纤维。在一些实施方案中，兴奋毒素如海人酸(0.5nmol/ul)、红藻氨酸/卡那霉素或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA，6.8nmol/ul)和NMDA亚型、冈田酸、GM1神经节苷脂、四丙酸或α-氨基-3-羟基-4-异恶唑丙酸(0.54nmol/ul)的递送是可以应用的，它们已经在临床上证明仅以传入神经纤维而不是传出神经纤维为目标。这些试剂导致细胞体相当大的损失，但留有轴突，且似乎对去迷走神经传入神经元的去神经支配有选择性，但只刺激传入背根纤维。
药物-基因疗法。替换地，可以使用用于沉默神经的基于基因的疗法，以有效地阻断通路的神经活动。例如，可以递送DNA、RNA、RNAi和/或siRNA以将神经元送入促凋亡途径，以递送光敏蛋白使得光可以阻止细胞中的神经传递，如Horsager等人的美国专利申请US 2013/0225664中所述的，其全部内容在此引入作为参考。神经营养因子(例如GDNF、BDNF或NGF)或神经营养因子受体(例如TrkA或p75低亲和力NGF受体)可被敲除或除去。替换地，可以改变神经元的表型，例如从去甲肾上腺素能到胆碱能，或者神经递质合成可以通过转录和翻译因子的变化来上调或下调。其表达可直接或间接上调或下调的蛋白质的例子包括白血病抑制因子、苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)、酪氨酸羟化酶(TH)或DβH。
调节超敏性可能在连接过敏性之前或之后是特别期望的，其中细胞的反应性以激动剂的浓度-反应曲线的向左移位为特征。
***轴质运输(逆行)。在又一个实施方案中，神经调节剂可以在远侧神经末梢递送并逆行输送到神经节以调节神经。以这种方式，支配目标组织或器官的神经可被选择性地去神经支配，例如用阿霉素或表柔比星。在一个实施方案中，可以将0.05-1mg阿霉素(多柔比星)递送至胸腔的心脏、肺和大血管以选择性地破坏非运动传入和传出的交感神经和迷走神经纤维，提供将细胞毒性药物递送至神经的远离鞘内空间的途径。这些组织包括心包囊，心外膜脂垫，沿着冠状动脉或穿过冠状动脉行进的神经，冠状静脉，冠状窦，在肺动脉/静脉周围行进的神经，肺动脉主干，主动脉，支气管动脉/静脉或肺根/门。这些药剂可以通过经血管或经皮或其它微创方法递送。如果仔细进行，可以将局部高浓度的阿霉素递送至交感神经链，小心避开鞘内空间，以实现神经节后交感神经切除术。这种细胞死亡也可以用其它逆行输送的药剂如蓖麻凝集素和例如高毒性凝集素来实现。替换地，可将神经毒性或神经溶解药物缀合至逆向转运的肽或蛋白质，例如小麦胚芽凝集素(WGA)、葡聚糖、辣根过氧化物酶(HRP)，以从神经末梢快速轴突运送至核周体或挤压/横切神经。在另一个实施方案中，逆行转运可以用于递送支持神经元存活和/或再生的药物。在另一个实施方案中，可以使用已知被逆行地和反式构成地转运的病毒，以将神经保护剂从外周直接递送到在中枢神经***如下丘脑中的目标细胞。在一个实施方案中，涂覆有装载NGF的纳米颗粒的逆行的反式构成的示踪伪狂犬病病毒(PRV)可以被递送到脊柱旁沟以局部递送和递送到中枢神经***。例如，所述试剂可以被递送到脊柱旁沟中，然后被前神经节神经元吸收，并反式构成地输送到蓝斑基因以治疗帕金森病。这些药物还可以改善交感神经链内神经元的局部存活，因为这些患者也遭受心肺交感神经的损失。
双重挤压或协同。在一些实施方案中，神经可以接受其中两种、三种或更多种治疗剂或因子串联或并联的“双重挤压”，部分通过协同效应，以实现有效的神经消融。第一个因素可能是在接受第二个“挤压”即神经破坏剂之前存在现有的先决条件，例如神经病或糖尿病。在另一个实施方案中，第一次挤压可以是全身地给药试剂(无论是例如口服给药、静脉内给药、动脉内给药、腹腔内给药还是作为吸入剂)，以在递送局部试剂以消融在所述区域中的神经之前降低神经毒性阈值。在一个实施方案中，全身给予利血平，然后局部施用神经破坏剂例如利多卡因，如在Adams等人的美国专利US4,029,793或Li的美国专利US7,928,141中所述的，两者均全文引入作为参考。在另一个实施方案中，首先递送麻醉剂以阻断神经并减轻疼痛，然后递送与麻醉剂协同作用的神经破坏剂以使神经元局部去神经支配。在另一个实施方案中，递送局部试剂并与机械信号或热信号耦合以引起更完全的神经元细胞死亡，例如与高频超声或射频消融相结合的神经破坏剂。在另一个实施方案中，协同作用可以允许降低一种或两种药物的剂量或浓度，由此降低全身毒性。
在另一个实施方案中，具有已知神经调节效应的其它药物，其中许多具有短暂或急性兴奋毒性效应，包括例如：谷氨酸盐，谷氨酰胺，聚谷氨酰胺，异烟肼，屎毒素，太攀蛇毒素，苯肾上腺素，色胺或5-羟色胺，氯丙嗪，氯氮平，氨苄西林，N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP-4)，镧系元素，育亨宾，尼古丁和洛贝林以及***(混合激动剂)，多柔比星(TRPV1)，NMDA，MPTP，氯丙嗪和其它吩噻嗪烟酰胺和烟酸及其衍生物，凝集素，三甲基锡(TMT)，NSAID如吲哚美辛，亚硝基脲如链脲佐菌素，链霉素，庆大霉素，博来霉素，6-羟基多巴胺(100mg/kg sc)苯妥英钠，安非它酮，沙利度胺，喹啉酸盐，氟喹诺酮类抗生素如莫西沙星，左氧氟沙星和环丙沙星，五丙生物碱如长春花碱或藜芦碱，长春花生物碱如长春新碱，硼替佐米包括环丙沙星，加替沙星，吉米沙星和左氧氟沙星的氟喹诺酮类；包括环丙沙星、加替沙星、吉米沙星和左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类(包括手套和袜子样的周边感觉神经病变)，鱼藤酮(杀虫剂)，胞嘧啶脱氧核糖核酸长春新碱，顺铂，奥沙利铂，奥马铂，庆大霉素，吉西它滨，索拉非尼，血管紧张素II激动剂，肌丙抗增压素沙拉新，博来霉素，泰素/紫杉醇，L-精氨酸，苯妥英，半胱天冬酶，咖啡因，卡托普利，诱导神经酰胺合成的紫杉醇，其包括化学治疗剂，γ干扰素，基质金属蛋白酶和花生四烯酸乙醇胺。也可以使用皮质类固醇，如***，甲泼尼龙，曲安西龙二乙酸酯，曲安奈德或倍它米松。用于阻断交感神经节的GABA能传递的药物是一些例子，例如荷包牡丹碱和美他佐唑，VMAT-2激动剂哌醋甲酯，强力毒素凝集素蓖麻毒蛋白，麻醉交感神经***的交感神经节的麦角毒碱或麦角胺或麦角毒碱衍生物(麦角新碱，麦角考啉，麦角隐亭，美西麦角)，或卡麦角林，甲磺隆或麦角乙脲，甘草醇，拟除虫菊酯，伊伐布雷定，米贝拉地尔，尼可地尔，曲美它嗪，氯沙坦，氟哌利多，曲马多，拉贝洛尔，螺哌隆，印防己毒素，氨基苯甲酸丁酯，HA H3受体拮抗剂硫丙酰胺，奥匹哌醇，喷他佐辛，拉西地平，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，包括美伐它汀和洛伐它汀；环卡唑，帕那美新，林卡唑，metaphit，替扎尼定，安普尼定，羟丙替林和精胺。另外，快速顺行运输阻断剂的持续释放已牵涉丙烯酰胺和γ-二酮介导的和2,5-己二酮(2,5-HD)神经退化。
其它非药物化学试剂包括水杨酸(乙醇中10％)，薄荷醇，等渗右旋糖，低渗盐水(例如半生理盐水或更少，或右旋糖水溶液)，高渗盐水(10％，1.7M，100mg/ml)严重疼痛)或高压溶液(5-8％葡萄糖)，这可能对C神经纤维有效。还有其它试剂包括液氮和过氧化氢，辛酸，甲醇，D-柠檬烯，红藻氨酸，软骨藻酸，二***和L-2-氯丙酸。
类似地，这些药剂中的许多可以初始增加突触间隙处的神经递质水平，但是迅速停止神经传递，导致儿茶酚胺在较低剂量下耗尽，然后可能通过免疫相关机制以较高剂量引起退化，或导致神经传递的初始上调，之后是神经退化。可以与本文所公开的***和方法一起使用的治疗剂的其它实例可以在例如巴赫曼(Bachmann)美国专利US5,399,354、Shoichet等人的美国专利US6,932,971、美国专利申请公布号US 2006/0280797、美国专利申请公布号US2015/0132409、US 2015/0202220、US8,975,233、Stein等人的美国专利US9,056,184、美国专利申请公布号US2013/0252932、Seward的美国专利US9,011,879中找到，它们全部通过全文引入作为参考。
在一些实施方案中，可能需要保护第一神经群，其邻近或接近正在接受神经调节疗法或经历一些其它治疗的另一第二神经群。在一个实施方案中，需要神经保护的体细胞、神经节、丛可以被神经保护性的生物相容的“空白”凝胶包围，其中神经保护由凝胶与组织的顺应性和所述药物扩散通过所述凝胶或制剂的机械屏障提供。以这种方式，神经破坏剂或神经毒剂可以单独或与相邻组织的凝胶组合递送，同时保护其它关键结构或组织。水凝胶还可以保护其它重要结构免受化学、热或机械损伤。另一个实施方案涉及递送用于拮抗或减弱凝胶内的神经破坏剂的作用的神经保护剂或试剂。类似于与神经破坏剂相组合，递送下述的凝胶可能是期望的：其具有保留在凝胶中的神经保护剂并且有限地扩散至其中递送神经破坏剂的区域。例如，可将神经保护剂直接施加或以缓释制剂(例如水凝胶)的形式施用于神经。在单独或在水凝胶中注射神经破坏剂之前，可以经皮或在血管内进行该手术程序。这可以通过诸如针的相同递送效应器来执行，例如通过具有相对的两个出口端口的双腔或相对于导管的侧壁的另一个成角度的方向。在一些实施方案中，水凝胶的递送可以通过相同的管腔进行，但凝胶被连串地注射，首先递送空白或神经保护凝胶，然后施用神经溶解凝胶，反之亦然。在一个实施方案中，神经保护剂/凝胶的递送可以通过针或内腔在一个位置递送，然后所述针或内腔可以旋转并取向180°(例如头尾相接)以递送神经破坏剂/凝胶到需要消融的神经的第二个位置。例如，在一些实施方案中可能希望仅在T1交感神经节及其下方消融或神经调节。由于在80％的时间T1神经节与下颈神经节完全融合或部分融合，因此可能期望的是通过超声或CT或其它图像引导的方法在第一根肋骨处递送神经保护凝胶或空白凝胶至下颈神经节。例如，这种引导可以利用前入方法之一进行以进入星状神经节，如阻断星状神经节所执行的那样。之后，无论是通过相同的管腔还是通过在现有管腔内或上方延伸的导管，神经溶解凝胶可以施用到星状神经节的下半部或三分之一处，即T1交感神经节。这样做，可以避免霍纳综合征。具体而言，所述内腔可以在第一肋的上缘向上朝向所述下颈神经节以递送空白的水凝胶。然后可以根据需要将所述内腔在尾部旋转以将神经水解-水凝胶递送至T1-T4。替换地，神经保护凝胶或“空白”凝胶的注射可以在相关的肋间隙进行，以防止肋间神经产生肋间神经炎，或注射进入背侧或腹侧根部，或进入脊柱空间或鞘内空间以防止分别扩散至根或脊髓中。
在允许神经保护的其它实施方案中，一组神经元可通过将试剂远端递送到它们的轴突或神经末梢以远离交感神经节中的细胞体而被保护。在那里递送的神经保护剂可阻断或降低期望保护的特定神经群的活性。在该实施方案中，神经保护剂和/或凝胶可以沿着轴突或神经末端以神经消融区为目标向远侧递送，以直接在神经消融区内的体细胞和轴突具有神经保护作用。在一个实施方案中，所述药剂是麻醉剂并且保护神经元以防止兴奋毒性细胞死亡。或者，该药剂可以充当对所递送的神经破坏剂机制的特异性拮抗剂。神经保护剂可以在注射部位例如发挥24-48小时的作用，与神经破坏剂活性有相同持续时间。具体而言，对下颈椎神经节的神经消融会引起霍纳综合征的暂时性或永久性上睑下垂的不良效果，在这种情况下，神经保护剂可局部施用或注射到眼睑以到达上眼睑的牵开肌、提肌上睑肌。在另一个实施方案中，当进行化学交感神经切除时，不希望使给定器官去神经支配。为了实现这一点，将神经保护剂注射到所述器官囊(例如心包囊、胸膜或腹膜)，或注射到供给所述器官的血管***中，或者在血管外进入到行进到所述器官中的神经束中。这种神经保护作用也可以提供给进行机械切断术的神经元群，例如在VATS手术程序中。
神经保护/神经抵抗药物。神经保护药物可以局部或远端地单独递送，或者在凝胶或制剂中递送，以控制其扩散并将药剂引导至需要保护的组织。例如，可将麻醉剂递送至神经末梢以防止由兴奋性毒性引起的神经毒性，可递送NGF或CNTF以防止长春新碱和紫杉醇的神经毒性。其它药物包括钾通道阻断剂，包括胺碘酮，氯菲和半利必德以对抗例如钾通道激动剂。类似地，钙通道拮抗剂氟桂利嗪、桂利嗪、二苯基哌嗪在轴突横断或挤压的临床前模型中防止神经元细胞死亡。可以递送***或α-硫辛酸以减轻布比卡因和利多卡因的神经毒性，并且减少对交感神经元的保护，以免免疫细胞介导的坏死和细胞凋亡，例如像胍乙啶这样的药剂。已经证明MAO抑制剂可以抵消由利血平引起的化学交感神经切断。替换地，高K+环境(大于或等于33mM)，VMAT如丁苯那嗪(TBZ)的作用可被儿茶酚胺摄取阻断，也有助于防止交感神经细胞死亡。米诺环素和去铁胺甲磺酸盐，氨磷汀，谷胱甘肽，二乙基二硫代氨基甲酸盐，Org 2766，姜黄素或维生素E可预防顺铂毒性。其它具有公认的神经保护作用的药物包括L-型Ca2+通道阻断剂，尼莫地平(2微摩尔)已被证实在DRG和CNS中都有神经保护作用，以及硝苯地平和尼伐地平，二甲双胍，***，***(神经保护性或神经细胞毒性)，安非他酮，或MAO-B抑制剂苄甲炔胺，或腺苷A2A拮抗剂MSX-3，或稳定超兴奋性膜的或托吡酯(TPM)和拉考沙胺，神经钙蛋白抑制剂(CNI)包括环孢菌素，它克莫司和西罗莫司。这样，在一些实施方案中，可将第一激动剂治疗剂递送至第一部位，将第一治疗剂的第二拮抗剂治疗剂递送至第二部位。
神经元存活或神经元再生药物。在其它实施方案中，向交感神经传入和传出神经提供神经保护性或神经元存活线索的神经调节药物被直接递送或在基于凝胶的平台中递送以提供促生存、促再生、促差异性线索的持续释放。例如，向交感神经链的受控递送尼古丁增加了NGF的产生，因此所述存活促进了传入和传出交感神经的存活，以在治疗神经源性直立性低血压(NOH)、与帕金森病(PD)相关的心肺去神经支配、与糖尿病和纯自主神经衰竭(PAF)相关的心肺去神经支配。所述药物还可以间接地对CNS中的神经具有有益的作用，例如帕金森氏病中的蓝斑。替换地，可以将局部持续递送的L-二羟苯基丝氨酸(L-DOPS)递送至心脏交感神经以产生去甲肾上腺素，因为这些神经以适当的速率发放(firing)。
给药剂量
如果需要化学去神经支配，则神经毒性的程度可能与给药的浓度或剂量有关。通常，毒性随着在治疗范围上的暴露持续时间越长而增加。例如，在局部神经阻断中使用的麻醉剂的最高浓度在一些情况下约为2％。对于神经溶解应用，递送的利多卡因、利诺卡因或者甲哌卡因的局部浓度可以是约或者至少约5％，或者布比卡因可以是约或者至少约1-2％。
经皮装置
未满足的需要：除了与药物如乙醇的不受控制的扩散相关的并发症之外，脊柱旁阻断(PVB，麻醉剂)注射本身可能与不可预知的临床扩散模式有关，所述临床扩散模式对给定的患者可能随时间变化。这导致高达10％的患者无法实现脊柱旁麻醉阻断。
破坏或阻断脊柱旁沟的多个邻接的高度水平的可靠、安全的方法可以是期望的，以防止需要在每个交感神经链的高度水平上引导和重复***所述针或导管。在经皮途径的情况下，这将显著减少与手术相关的疼痛和焦虑以及可能的手术并发症。在一些实施方案中，该手术可以用可流动的治疗组合物例如水凝胶实现。在一些实施例中，，脊柱旁沟可以血管内地访问，例如在一些实施例中经由奇静脉的壁，而不是经皮椎旁阻断。
因此，除了神经调节剂和可注射制剂的适当选择之外，在一些实施方案中，使用合适的装置递送***以安全有效的方式给予治疗可以是非常有利的。在一些实施方案中，注射的治疗剂，包括但不限于：a)神经调节剂或单独的药剂，b)在制剂如水凝胶中递送的神经调节剂，c)在制剂如水凝胶中递送的赋形剂(例如来自GRAS名单的那些)，d)在制剂如水凝胶中递送的溶剂，或者e)单独的不含活性剂的水凝胶，被递送到脊柱旁沟或空间中。脊柱旁沟可以从多种微创方法进入，包括经皮的前路(T1)和脊柱旁旁路途径，以及血管内的动脉或静脉途径，并且在某些情况下可以优选将药剂递送到脊柱旁沟中或者朝向脊柱旁沟递送以允许纵向扩散药物。替换地，可以将脊柱旁沟作为VATS或手术过程的一部分直接显现，并且在交感神经切除术之后通过胸膜将治疗直接递送到脊柱旁沟内或者注射到该位点中或其周围。根据需要实现最大的治疗益处，所述治疗可以在手术过程中单侧或双侧递送，例如首先在左侧、然后在右侧，反之亦然，或者仅左侧或右侧。或者，该手术程序可以分阶段进行。在一个实施方案中，在递送神经水解-水凝胶之前，患者接受具有麻醉剂的星状神经节阻断或椎旁阻断，以确认他们是响应者并且识别患者解剖结构的任何挑战。
在一些实施方式中，注射剂被输送并且行程被限制在脊柱旁沟槽或空间内。胸椎旁水平间隙(TPGS)定义在T1和T12之间。星状神经节阻断、腰椎旁神经阻断和腰丛神经阻断(腰大肌室阻断)也可以被认为是椎旁神经阻断的类型。颈椎和胸椎的脊柱旁空间是彼此连续的。胸椎旁路和腰椎腹膜后的椎旁间隙可以通过次胸内筋膜沟通而是连续的，虽然在大多数情况下，腰大肌的起源封闭了T12以下的胸椎脊柱旁间隙，使得椎旁两个区域变得简洁(Karmakar等，2011)。为了描述的目的，空间的每个部分由相应的肋的头部限制在上下方向上。
TPGS。胸椎脊柱旁空间或脊柱旁沟是一种楔形的潜在空间，当针放置在脊柱旁或横突前面，但在壁层胸膜后面时，可以通过液体膨胀产生。脊柱旁空间包含肋间神经，它们可以从脊椎孔、背侧支、肋间沟、肋间血管、交感神经链、中间神经节(如果存在)以及松散的***和脂肪组织中出现。神经大部分没有鞘，允许神经调节剂的快速吸收。该空间在后面由上横肋韧带界定、在横向由后肋间隙界定、在前面由壁层胸膜界定、居中限定在椎体的后侧面、椎间盘和椎间孔内侧之间、在上方由枕骨界定、在下方由骶骨翼(alair)界定。在前面没有让材料前进的地方，除非胸膜破裂。最后，TPGS可以通过薄的纤维弹性的胸内筋膜进一步细分为前部和后部。交感神经链位于脊柱旁空间的较前部的区域。在一些实施例中，脊柱旁沟填充有神经调制试剂，并且所述试剂在所述旁沟内扩散以达到目标水平。在一些实施方案中避免直接注射到交感神经链和相关神经节，因为这可能限制药物向交感神经链本身的扩散，而不是更细的周围结构，例如交通神经节和中间神经节(如果存在的话)。
困难。然而，药剂可以横向地扩散到肋间隙中，并且在中间它可以穿过椎间孔/经椎间孔地行进到硬膜外腔。乙醇注射剂尤其如此，注射剂从注射部位迅速地向远处扩散。最后，椎前筋膜位于椎体的前面，可以提供双侧给药的途径。在颈部区域，注射剂可以从下颈/星状神经节到达臂丛神经、迷走神经、喉返神经、膈神经，并且已经报导了无意地注射到椎动脉和甲状腺下动脉。在胸部区域，已经报导了注射到肋间神经造成肋间神经炎，或很少的到硬膜外腔的注射。
盲视(blind)。该手术过程的一些实施方案的目的是：1)连续地和成功地在脊柱旁沟内纵向递送治疗，2)避免将制剂注射到关键的如血管的相邻结构、如肺的器官和相关胸膜以及***中。这可以在一些患者中以盲视方式(blind approach)实现(或者在本文其它地方描述的其它实施例中的其它成像指导)。脊柱旁沟的经皮或经皮途径是基于今天进行的麻醉剂的注射来实现椎旁阻断(PVB)。脊柱旁空间距离皮肤表面大约2.7厘米(范围1.7至4.31厘米)，在略微倾斜的方法中这个距离变为4.4厘米(3.5厘米至6厘米)。在如图7A所示的方法的一些实施例中，这些注射可以通过在垂直于皮肤的中线的横向2至5cm处推进18号Tuohy针(800，以虚线示出)来盲视地或在成像引导下进行。针800横向穿过棘突并通过阻力损失技术穿透肋横突上韧带518。另一方面，使针前进到接触横突，在横突中，使其向上或向下倾斜并前进1至1.5cm，直至发现没有对生理盐水的抵抗力。当肋横突上韧带518被穿透时，可能感觉到咔嗒声。在肋横突上韧带518的外侧和内侧部分之间偶尔存在间隙，其阻止了使用阻力损失技术来确认针尖位于正确的位置。然后将针800略微抽出，以45度的角度在头侧重定向到皮肤，比骨头接触的深度深1至1.5厘米。然后将导管804***穿过针800，超过其尖端1至2cm，并且诸如水凝胶的治疗剂可以在脊柱旁沟槽500内跨过多个高度水平流入路径880。还示出了在T1-T6高度水平的胸肋(R1、R2、R3、R4、R5、R6)。
在一些实施例中，所述治疗被注入到脊柱旁沟的潜在空间中，并且更优选地，在一些实施例中注射到前脊柱旁沟870中(并且形成流动路径881)，如图7B所示，以便实现最佳的头-尾扩散，同时最小化肋间隙中的邻近扩散。这可以通过经过内胸膜筋膜524的单次注射实现，以达到对胸椎脊柱旁空间的多级椎旁治疗，或通过一系列单级注射实现，以覆盖多个目标水平。图中还示出了背侧/腹侧根部830。
这是在星状神经节所在的一些情况下的+/-1高度水平变化，并且它是长融合神经节，因此最经常的情况是从C7到T1/R1，但有时可以发现在R1和R2之间延伸。在一些实施例中，可能需要以中间和/或下部星状神经节为目标。这样，在一些实施例中，在实际的星状神经节位置未知的情况下，用于注射的可能目标位置包括例如：R1的底部；R1的中间；和肋骨R1的顶部(使用肋骨作为地标)。在尾部末端，在一些实施例中，可以覆盖前4个交感神经节(T1-T4)。大部分神经节坐落在肋骨之间，所以在某些情况下，药剂必须向下流到第五肋的顶部以覆盖这些高度水平。在一些实施方式中，T5也被覆盖以获得更完全的去神经支配，因此凝胶可以向尾部行进到下一个肋骨(R6)。
图8示出了用于交感神经调节的***和方法的一个实施例，类似于上面参照图7A和7B所述的实施例，也包括能量输送效应器1402，例如用于在期望的解剖学目标位置(例如脊柱旁沟)内进行多节段RF消融的一个、两个或更多个RF电极。一种、两种或更多种水凝胶可以如本文所述的单向或双向输送。柔性RF导管1400可以通过导引针(例如Tuohy针)递送。在一些实施例中，凝胶870与能量递送效应器1402一起可以有助于热扩散、防止胸膜穿刺和协助引导具有刚性的导管。RF导管1400可以被激活以烧融一个、两个或更多个节段，然后导管1400可以旋转和部署在不同的方向上，例如在尾部的一个、两个或更多个节段上。在其它实施例中，多个节段可以从头端到尾端一次一个地消融，反之亦然。
作为目标的高度水平。在另一个实施例中，针或导管将药剂递送到多个皮肤肿瘤或颈胸水平。这可以在连续的(星状/T1到T5、或T2到T4)或不连续的方式(例如在T1、T2、T3、T4和T5注射或者在T1和T3和T5每隔一个高度水平注射)实现。在一个实施方案中，使针推进到T2或T3高度水平，以从T1至T4/5进行鼻腔递送治疗，其中治疗剂的递送在药剂到达T1/R1(第一肋)时中断。在另一个实施方案中，在T4处***针，并且药剂被在头端引导，直到其达到T1以将治疗递送至T1至T4。在另一个实施方案中，在T1处***针，并将药剂在尾端引导，直到其达到至T4或T5。通常，交感神经节位于肋骨之间，而神经链本身(在神经节之间的区域)在肋骨上行进，尽管情况并非总是如此。第一肋(R1)可以作为注射到T1或星状神经节下半部的指导。具体而言，R1的上边界、中间或下边界可以用作在T1和星状神经节的下颈部之间的过渡的视觉标记。使用该肋骨作为标记，所述疗法可以在脊柱旁沟内传递给这些解剖目标。在另一个实施方案中，在T2和T4用5至10ml的治疗进行两次注射，以从T1至T4填充脊柱旁沟。如果希望覆盖整个胸椎脊柱旁空间，则优选用5-10ml制剂在T3/4、T6/7和T8/9中进行三次注射。图9A和9B示出了神经解剖学和非限制性治疗位置的示意性示例。在一些实施例中，交感神经链的上部901、中部902和下部颈部神经节903被省去。在由虚线500限定的区域中示意性地示出了T1到T4(或图9B中的T5)脊柱旁沟的目标区域。注射部位的各种非限制性示例由箭头示出。图9B示意性地示出了更广泛的治疗，其中取决于期望的临床结果，将治疗剂例如神经破坏水凝胶从下星状神经节903流向T5。注射部位的各种非限制性实例由箭头A4、A5、A6示出。
颈部的。上、中、下颈椎神经节也可以作为注射所述治疗的目标。单独或与其它高度水平一起的星状神经节对于某些疾病是特别感兴趣的。为了以星状神经节为目标，所述治疗可以在脊柱旁沟中递送并且越过脊柱旁沟递送以从在R1和R2之间的一个位置向上递送到超过R1的上边界。替换地，通过利用C6或C7横突作为指导(如常规用于执行星状神经节阻断(麻醉剂)(Abdi等人2004)那样)，利用各种前路方法将所述治疗递送至星状神经节，所述治疗可以单独递送到星状神经节，或递送到星状神经节并向下通过脊柱旁沟到其它目标水平。C6的横突是通过颈前部的触诊来识别的，在中线外侧约3厘米。触诊手指保持经皮接触所述横突同时控制左侧颈总动脉。患者斜躺在20-30°，且使用标准的长斜21G针，1.5"针，所述针向所述骨头推进。如果需要的话，可以使用2米长的细孔连接器或压力计管道，以允许从注射器针筒分离所述针，这允许更好地控制注射。注射管预先填充以避免死腔或注入空气。在负压抽吸以确认针头不在脉管***中之后，注射10-15ml布比卡因，并以3-4ml重复检查抽吸。病人在半卧位保持15分钟。这种方法的目标可以是治疗例如耳鸣、创伤后应激障碍(PTSD)和潮热。在一个实施方案中，PTSD用仅向右星状神经节递送治疗进行治疗。
腰椎。如果需要在腰大肌室进行治疗，则可以在腰大肌后部的筋膜平面内将药物输送到股神经、股外侧皮神经和闭孔神经。横突是主要的引导标志，因为所述肌肉有三分之一起源于横突的前方、三分之二起源于椎体的前外侧。1毫升溶液可以提供对L2、L3和L4的覆盖，且更高的容量可能会导致在手术后数周出现手术后神经痛，并可能持续数周至数年。
单侧与双侧。在一个实施例中，针或导管单向将药物单侧地递送至目标神经组织以同侧神经组织为目标。在另一个实施例中，针或导管单侧地将药物递送至目标组织，以便将治疗递送至双侧神经目标。例如，在一种情况下，所述试剂在身体的右侧进行递送，并且扩散穿过椎旁到达对侧的脊柱旁空间以在该高度水平将双侧交感神经链为目标。在又一个实施方案中，期望的是其中针或导管被简洁地引导至两个双侧位置以治疗双侧神经目标的手术过程。
在一个实施例中，使用具有高频3D 4D体积的线性阵列换能器(VL13，13到5MHz)的飞利浦iU22超声***(Philips Healthcare公司)。对于正中矢状位扫描，将超声换能器定位在中胸高度水平的矢状扫描线上，定位标记指向头侧。对于横向扫描，超声波换能器旋转90度以横向定位方向标记以获得C7到T5之间的图像。在横断面上，横突形成在前方遮蔽胸椎旁间隙的声影，但横突和胸膜易于观察到。如果在远离声影的两个相邻的横突之间进行注射，则可以识别来自上肋骨横韧带、脊柱旁空间、壁层胸膜和肺组织的反射。肋间动脉的彩色多普勒信号也可以在横突的下边界附近被识别。在多平面三维视图中，胸椎旁区域在横向平面上更容易识别。根据需要，可以测量胸膜、肋横突上韧带和横突的深度，并且可以估计针***深度的角度校正。
在另一个实施例中，使用设置为“一般”成像模式的具有10-5MHz 38mm带宽的线性阵列换能器(深度在5至7cm之间)的180Plus US Machine(Sonosite公司)用于初步超声波定位，之后***针。根据需要，可以将换能器放置在内侧进行短轴扫描，然后横向移动4至5厘米以定位各个椎旁区域以及椎体和椎间高度水平。探头也可以旋转以纵向(长轴)扫描所述区域。在短轴视图中，将17-G Tuohy针(Epi Mini Set 17G Polymedic，Tenema公司)***到超声探头的正下方和内侧的平面外。在感觉到针尖从肌肉前方穿过优质肋骨横韧带之后，Tuohy针瞄准脊柱旁空间逐点步进。每次前进后，可以注射0.2ml生理盐水以允许针尖的超声波观察。可以通过注射1或2毫升生理盐水并超声波观察脊柱旁空间的扩张来确认针在脊柱旁空间中。一旦识别了所述空间，就将针头从生理盐水注射器/针筒中断开，并且在负压血液和空气抽吸测试之后，递送所述制剂。根据需要，空气抽吸测试也可用于从针内腔移除盐水以准备输送所述治疗。在另一个实施例中，可以将软尖的19-G聚乙烯导管***超出针尖2-3cm，取出所述针，并从导管输送所述治疗。在又一个实施例中，使用弯曲阵列换能器进行略微倾斜的超声波扫描，以提供横突、胸膜和肋横韧带的可视化。在使用16G-18G Tuohy针从中线侧面约2至3cm进行联机处理后，在通过相同的内腔递送治疗之前，注射10ml生理盐水以通过超声波下的空间的扩张来确认针尖的位置。彩色多普勒成像可用于帮助确定注射剂的位置。在超声引导下，采用在肋骨角度处的外侧肋下入路，利用超声波识别肋骨、在内侧和内侧肋间肌之间的空间以及胸膜。注射液将从这个位置返回脊柱旁沟，在那里它可以上升或下降几个皮节。
在一个实施方案中，将水凝胶注射到肋横突韧带以外。在另一个实施方案中，将其从胸膜注射1cm。
腰椎。超声波引导可以类似地用于通过使用横向轴或纵向轴进入腰丛。在一些实施例中，超声换能器被放置在腰部棘突侧向4至5cm处，深度为11-12cm，频率为4MHz至8MHz。识别L3-L4的横突，并且换能器被中间定向以呈现横向倾斜取向。可以通过两个相邻的横突之间的声窗来可视化恰在所述横突深度处的腰肌。用这种方法可以显示小关节的关节突、右侧较深的下腔静脉或左侧主动脉以及椎间孔。针被引导到腰丛根部所在的腰肌的后部。其它技术被详细描述例如网页http://www.nysora.com/techniques/neuraxial-and-perineuraxial-techniques/landmark-based/3282-lumbar-plexus-block.html上。
星状。如本文其它地方所述，有几种星形神经节的方法。
超声。在一些实施方案中，在具有较低并发症率的实时超声、MRI-、CT-或荧光镜引导下进行注射。在优选实施例中，脊柱旁空间在超声引导下进入。经皮手术可以通过横向或斜向参数(OPM)或者通过平面内或平面外矢状面进针(Krediet等，2015)进行。使用高频线性阵列探头(5到10MHz或8到15MHz)的高分辨率超声检查可以提高手术的有效性和安全性。如果由于斜方肌和菱形肌而导致目标胸部高度水平非常高，或者由于竖脊肌肌肉而导致目标胸部高度水平较低，可以选择不同的探头。患者可以处于坐着的侧卧位或俯卧位。在手术之前，可以在患者身上绘制棘突和注射部位。类似地，在手术前通过纵向移动探针，可以用超声波探查所述治疗将被提供的头侧和尾侧范围。17或18G规格的Tuohy针可以是可取的，其能够可视化且具有稳定性以及注入凝胶的能力。
追踪扩散。在上述方法中，所述治疗的体腔扩散可以用超声波追踪。在一个实施例中，所述治疗的头端扩散可以用超声探头纵向(长轴)跟踪。该治疗可以优选为回声的，使得其行程可以被追踪。在另一个实施例中，超声探头被移动到目标水平的最远边缘。在上胸交感神经的手术治疗中，可以将超声探头置于T1、星状神经节或T2处，以显现所述治疗的最多的头端扩散，并停止将所述治疗递送至脊柱旁空间。或者，如果治疗从星状神经节/T1递送到脊柱旁空间，则可以将超声探头放置在T4或T5以显现最尾端的扩散，并且一旦达到目标就停止注射所述治疗。
空白的水凝胶。在一个实施例中，第一肋的顶部边界首先注入约2-5ml的空白水凝胶以围绕下颈神经节或下颈神经节的上半部，并为神经调节剂或加载神经调节剂的水凝胶的扩散提供物理障碍，防止扩散到下颈部神经节和下颈部区域的许多其它结构。这可以作为单独的程序来执行，或者可以与装载神经调节剂的水凝胶的施用相连地进行。在一个实施方案中，递送所述治疗的装置具有在针筒的远端、靠近所述针的阀门，其允许首先递送空白水凝胶，然后递送装载神经破坏剂的水凝胶。在另一个实施例中，Tuohy针在针内部被分成两个通道，在针的两侧具有两个非接触的圆形侧端口。在该实施例中，一个出口可以通过针斜面，而另一个出口可以在针上与所述斜面相对。替换地，所述针现在可允许所述治疗从斜面离开，但从针两侧的两个端口中离开，每个端口与内部通道连接，以允许空白水凝胶在尾侧且装载神经破坏剂的水凝胶串联地(首先是空白水凝胶)或一起流动。替换地，无创伤性的钝的导管可以从Tuohy针推进大约1cm，以从侧端口输送所述治疗，或者双通道导管可以从Tuohy针推进大约1cm以在一个方向上递送空白水凝胶和在相反的方向上递送装载神经破坏剂的水凝胶。替换地，导管可以在针的行程上***脊柱旁空间，并且在针被移除之前前进1cm。在其它实施例中，气囊或者帘幕或者其它装置可以从针上的递送端口处扩张，以防止凝胶回流到非目标的高度水平。替换地，带有转向手柄和锁定机构的、具有软的无损伤尖端的导管可以被推进以通过优先地在头端或尾端引导所述装置的尖端而优先地向头端或尾端递送所述治疗。上述装置可以包含另一个端口以允许根据需要递送另外的麻醉剂，而不必移动该装置。
防止胸膜穿刺。Tuohy针的斜面可以根据需要缩短以减少创伤。在一些实施方案中，凝胶直接从Tuohy针递送。在其它实施方案中，凝胶从在Tuohy针的末端延伸1至2cm的导管递送。这提供了一种通过使用无损伤的可转向尖端而在头端或尾端引导所述治疗的流动的机制。优选地，所述尖端在超声波下是可见的，特别是当其被推进到远离声影时。
用于递送所述治疗的端口。热敏的、剪切稀释的或其它水凝胶可以通过单个腔或端口或多个腔注入。通常含有两种或更多种组分的交联水凝胶可以以各种设置进行混合，包括：1)在患者(预混合)之外，在递送之前；2)在递送装置内但仍在患者外部；3)在输送装置内，在患者体内；以及4)在输送装置的远端，在患者体内。在一些实施例中，在需要在导管尖端附近进行混合的情况下，具有允许湍流的过渡区域的多内腔导管可以允许更加灵活地将药剂更近侧地混合到其被注入的位置。从溶液到凝胶的过渡时间可以通过相对混合试剂和它们的相对比例来控制。在一个实施方案中，尾部扩散的程度由凝胶相对于T1神经节和第一个肋行进的高度水平决定。在另一个实施方案中，药剂从R1肋/胸神经节向下扩散至R4或R5(肋)高度水平。在另一个实施例中，气囊被充气，使得柔顺的材料片被展开以防止在与针尖相反的方向上扩散。
识别正确的解剖位置。在一些实施方式中，神经调节剂的期望传播可以是纵向扩散模式而不是肋间(IC)、云状(CL)扩散或其组合。在一个实施方案中，神经调节剂或神经调节剂/凝胶的扩散模式可以通过将针在神经刺激器的引导下放置在胸椎旁间隙的更腹侧部分、在胸内筋膜前方、实现多节段纵向传播。这有助于防止非目标扩散，并且还减少需要递送以实现扩散至交感神经链的目标水平的神经调节剂的体积。薄的胸内筋膜是胸腔的深部筋膜，附着在肋骨上，并与椎体的中点相连，将椎旁间隙分为前、后腔。临床研究表明，使用背侧椎旁入路，针最初进入TPGS的背侧部分，其在2.5mA时会导致肌肉收缩，然后，针位置前进到TPGS的腹侧部分、紧邻神经，可以观察到在0.5mA时的适当肌肉响应。
在一个实施例中，使用神经刺激器引导技术在期望水平(在T2和T8之间)区域执行单次穿刺。在T3位置，使用具有导电无创短斜面尖端(10cm长，Stimuplex公司，B.Braun)的21号单极绝缘针刺穿肋条横韧带，且神经刺激器(初始刺激电流为2.5mA，1Hz，9V)被推进，直到观察到合适的肋间(上胸椎)或腹部肌肉(下胸椎)反应。然后将针进一步向前推进，直到在电流小于0.5mA或更低(1Hz，9V)的刺激下可以实现适当的肌肉反应，并在该位置进行注射。在该实施例中，针尖靠近但不在交感神经链中。递送约1至15ml的神经调节制剂，例如递送1至10ml的神经调节剂，并且其可以纵向地扩散约1至6个高度水平，或优选地1至4或5个高度水平。
还描述了与机器人的使用有关的诊断和治疗方法或组合方式的方法。可以使用机器人***将所述治疗立体地递送至脊柱旁沟，然后可以使用集成的诊断电极来监测对通过经皮或血管内方法的治疗的神经反应。这些机器人***可以提供先进的针/导管控制，包括力度感测、温度感测、旋转、前进和撤回以及尖端曲线控制、球囊扩张。例如，已经用于通过肾去神经治疗治疗高血压的Stereotaxis***(Niobe磁性导航***公司)对于这种应用也可能是有用的。该***可以包括灌注磁导管和先进的电解剖标测***，可以进行先进的映像和导航以减少造影剂和辐射。或者，可以使用例如由Hansen Medical公司开发的机器人控制的可转向导管(Magellan或Sensei机器人控制***)来促进准确导航并将不同消融模式(RF、冷冻疗法、神经调节剂等)递送至脊柱旁沟。在另一个实施例中，具有皮下电极的经皮针电极放置并保持在脊柱旁肌肉组织中以记录治疗前、治疗期间和治疗后的交感神经活动，而不用担心手术过程中的针头或导管在操作过程中由于操作错误而无意中移动，例如直觉达芬奇(Intuitive Da Vinci)手术***。在另一个实施例中，进入脊柱旁沟内的合适位置可以与手持件上的信号例如绿色一起传送。在另一个实施例中，集成超声波引导***提供关于针尖位置的反馈(例如将红色叠加在超声图像上)以及针尖的轨迹(绿色虚线，前进路径的投影)。在一些实施例中，机器人臂可以包括针头附件，用于脊柱的后部入路，这允许在导管尖端或工具尖端处使用更灵敏和定量的力度感测，或者使用微型相机直接观察，以确保血管不被损伤。
在另一个实施方案中，置于脊柱旁肌肉***中的皮下电极在治疗之前、期间和之后记录交感神经活动。在另一个实施例中，进入脊柱旁沟内的适当位置可以与手持件上的信号例如绿色一起传送。在另一个实施例中，超声引导***提供关于针尖位置的反馈(例如将红色叠加在超声图像)以及针尖的轨迹(绿色虚线，前进路径的投影)。在另一个实施例中，该过程可以用具有针头附件的机器人臂来执行，例如直觉达芬奇***，用于脊柱的后部入路，这允许在导管尖端或工具尖端使用更灵敏和定量的力度感测，或者用微型相机直接观察，以确保血管不被损伤。
在手术期间和之后监测交感神经张力。确定交感神经阻断有效性的经典方法是测量皮肤温度、心率和/或心率变异性的变化。微显像也可用于测量例如在肌肉中的外周交感神经活动的变化。在星状神经节水平，阻断效果最常见的征兆是霍纳综合征(单侧瞳孔缩小、上睑下垂和无汗)，然而，由于到头部和颈部的神经纤维不会提供到胸腔，霍纳综合征的存在是不指示心肺阻断或去神经支配。因此，需要更特别的方法来监测心脏或肺交感神经张力以确定神经调节疗法在手术过程中的功效。此外，还可以期望的是将神经调节疗法递送到在脊柱旁沟内的一个高度水平的能力，和通过调节另一高度水平上的交感神经活动而能够证实成功地将所述治疗递送至脊柱旁沟的另一高度水平。在另一个实施例中，可以利用具有实时三维可视化和导航工具的融合成像来指导手术。通过使用棘突来用二维CT的三维重建登记超声图像或MRI图像，可以显示在其它情况下不可见的结构。
皮下监测可以提供便利和微创方法以监测交感神经节神经发放。在一个实施方案中，例如当进行递送治疗的经皮途径时，将电极置于皮下以监测由施用了所述治疗的交感神经直接支配的高度水平(皮肤)的皮下交感神经活性。或者，可以监测从与施用治疗处相邻或更远侧的高度水平产生的皮下神经。具体地，在第三肋间空间表面的皮下组织中，两对双极电极以4cm的电极间距离放置。上胸部中的同侧皮下交感神经活动源自背侧皮肤分支，其将神经纤维供应至腋下皮肤外侧和更深的到椎旁肌的分支。特别是Robinson等(2015)在狗中证实，椎旁皮下交感神经放电模式与心脏脏器交感神经放电模式的活动相关性很好。如Robinson等人(2015)所述，通过适当的信号过滤和处理，可以记录皮下交感神经活动(SCNA)(与心脏(星状)交感神经活动(SGNA)相关)。
在一些实施方案中，自发交感神经活性可以在治疗递送之前、治疗期间和治疗之后在基线处皮下记录。在另一个实施方案中，在将材料注入到在第三和第四肋之间的脊柱旁沟内后水凝胶向上成功地椎旁扩散到T1(星状神经节)，这可以通过监测在由星状/T1神经节供给的皮肤中的皮下交感神经来确认。在其它实施例中，可以如连续地记录，如2006/0004413中所述的，其在此通过全文引入作为参考。如果自主活动不够，患者可以接受神经刺激剂的IV注射，例如腺苷或蜂毒明肽。然后成功的星状神经节的神经溶解消除将消除或降低由神经刺激剂给药引发的活性。
替换地，可以将电极导管或电极针(Stimuplex Ultra，Braun)置于脊柱旁沟中，并且在手术过程中可以刺激交感神经节和/或局部交感神经节。在一个实施例中，递送治疗的导管或针可以刺激和/或记录交感神经活动。另外，通过经皮置于脊柱旁沟内的电极，例如放置在第一肋骨下缘的电极，可以记录远端神经节的交感神经活动，以测定T1(星状)神经节活动。这提供了超声波以外的另外的确认，即水凝胶中的神经调节剂的适当扩散已经在其被注射的高度水平到达作为治疗目标的远端和最远目标，在该实例中为T1。在又一个实施方案中，例如，可以通过皮下和/或直接椎旁途径来监测颈部交感神经活动，以确认例如在非目标的颈部高度水平或更低地胸部高度水平的交感神经活性没有变化。
如同经皮方法监测程序功效一样，也期望血管内监测方法。当通过血管内，特别是静脉内途径施用治疗时，可以在脉管***内的各个位置采用各种诊断和刺激性电生理学导管，以评估所述治疗的有效性以及药剂向在脊柱旁沟内的期望目标的适当扩散。在一个实施例中，带有刺激电极的血管内导管基本上邻近于交感神经链放置，诸如在肋间动脉或静脉、在奇静脉(或半奇静脉/副半奇静脉)、锁骨下动脉、或肋颈干动脉中。在一些情况下，该实施例中的电极可以优选地位于用于将所述治疗经血管递送至脊柱旁沟的相同导管上。诊断电极可被用于定位交感神经链中，例如在该血管穿过交感神经链的地方(例如上肋间静脉)或其中血管接近交感神经链的答复(锁骨下动脉、奇静脉或肋间静脉之一)。在确定神经链的位置或链的方向之后，导管可以将治疗递送到在交感神经链中及其周围的脊柱旁沟。以这种方式，交感神经链可以允许识别脊柱旁沟。替换地，可以使用诊断电极在手术期间分开或连续地记录交感神经链的自发发放，以确认在该高度水平的治疗的有效性。其它实施例允许诊断导管监测相邻的高度水平以确认在头端或尾端的治疗扩散。在一个实施例中，将所述治疗从上肋间动脉递送到脊柱旁沟中，并且将诊断导管放置在第四肋间静脉中以记录那里的交感神经节/链的活性。
替代地或除上述之外，诊断性EP导管可以血管内置入以监测神经节后交感神经纤维在进入心脏和肺以及大血管时的活性。例如，可将诊断性电生理导管置于冠状窦、高右心房、锁骨下动脉或右心室心尖部以监测心脏交感神经活动。诊断导管可置于肺动脉、肺干及分叉处、主动脉弓的曲率较低的地方或主动脉中以测量心肺交感神经活动。诊断导管可以放入支气管和肺血管，当它们进入肺门时监测肺交感神经活动。在这些血管内实施方式中，还可以监测副交感神经和躯体神经活动，特别是因为迷走神经和从迷走神经离开的神经纤维经常与交感神经一起行进。在一个实例中，通过将电极定位在基本上邻近腋下(AS)的位置，可以记录在左锁骨下动脉中的左心脏交感神经发放。通过旋转、推进或撤回锁骨下动脉中的导管，可以通过测量动脉压力增加的变化来识别AS部位，如Zarse等人在2005年所述。一旦定位，导管就可以稳定在该位置以根据需要提供交感神经活动的持续测量和/或提供这些神经的局部血管刺激。
为了评估对治疗的心肺响应，可以使用Swan-Ganz导管进行血流动力学测量以记录肺动脉压力并确定心输出量、心率、总外周阻力、窦率和窦周期长度以及LV收缩压增加的速率。(Zarse等人，2005)详述了电生理学测量，包括RR、PR、QRS-QT、QTc间隔以及局部传导速度。这些测量可以在基线处、在手术前和在手术后进行，以评估心肺交感神经活动的变化。以这种方式，可以评估将治疗成功递送到脊柱旁沟。
具有机电感测尖端的导线可以是用于监测上述位置处的心肺交感神经的活动并且评估所述手术的成功的合适装置，如美国专利申请US2016/0029960和US2015/0224326中所述，它们在此全文引入作为参考。
另一种方法，特别是开发用于治疗心律失常的装置，可以结合本领域已知的诊断EP研究来进行所述治疗。在这些研究中，将电极放置在靠近窦房结的高右心房、希氏(His)束区域、位于后房室沟中并靠近左心房和心室以及在右心室中的冠状窦中。交感神经和副交感神经激动剂和拮抗剂的颈动脉窦按摩和药理学给药(阿托品、异丙肾上腺素、肾上腺素、β阻断剂的输注)可用于监测手术前、手术过程中和手术后交感神经***和副交感神经***之间的自主平衡的变化。此外，以所述窦房结、AV节点、希氏束-浦肯野氏(His-Purkinje)***和心室肌为目标的可编程电刺激也可用于评估自主神经功能。这些手术程序也可以用来引导将额外的治疗给药到相邻的高度水平。在一个实施方案中，在将治疗递送至例如从第一肋的底部到第五肋的底部的脊柱旁沟之后，心脏交感神经支配没有显著降低。在该实施方案中，假设神经调节水凝胶的手术放置成功，额外的神经调节水凝胶可以额外地被递送到星状神经节的上半部分，特别是下颈部神经节，诸如通过以C6/C7为目标的前部经皮图像引导手术程序。
重复手术程序。
如有必要，可以在连续的治疗日递送药剂或疗法。在一个实施方案中，将麻醉剂递送至目标部位以确认安全性和/或功效，然后在试验性麻醉手术的同一天或30天内递送不可逆治疗。在另一个实施方案中，为了使功效最大化，以规律的时间间隔递送治疗。例如，治疗可以在0、30和60天递送至相同高度水平或相邻高度水平。
联合治疗。
可以将所述治疗与急性或慢性药物治疗、任何其它治疗性去神经支配治疗结合，如肾去神经支配、肾上腺去神经支配、肺干或分支去神经支配、肺动脉去神经支配、颈动脉体去神经支配、压力感受器去神经支配、气管或支气管去神经支配，或者与冠状动脉旁路移植术、心房或室性心律失常消融、或在治疗慢性疾病中产生互补或协同效应的手术程序结合，特别是因为存在许多与这些疾病相关的合并症。
直接针注射到交感神经链/神经节中。在一些实施例中通常避免直接注射到神经中，因为担心对神经的损伤。然而，在一些实施方式中，以交感神经链内的神经消融剂和神经节本身为目标的递送是可能的。在一个实施方案中，针直接或间接地进入交感神经链，并且例如5ml体积的与造影剂混合的所述治疗被注射到神经链本身中。药物可以在注射部位的头侧和尾侧在交感神经链和鞘膜本身内行进。分别有15和30毫升染料在胫神经内扩散在约14和17厘米之间的例子。
血管内途径。
利用这些方法中的任一种，在一些实施方案中，施用治疗的目标是破坏肺、心脏和周围血管内的内部和/或外部反射弧，以实现有益的治疗效果。这可以通过破坏直接支配解剖目标的神经纤维，例如肺部的神经纤维，或破坏支配也间接调节心肺功能的神经支配目标的神经纤维来实现，例如支配颈动脉窦和压力感受器或颈动脉体的传入/传出神经、主动脉弓压力感受器、肺主干和肺动脉压力感受器、肺和支气管动脉支配的神经。
单侧与双侧。所述治疗可以从血管内途径或经皮途径递送，目的是获得进入含有目标神经结构的区域。在一个实施例中，治疗被单侧递送到右侧或左侧脊柱旁沟。在另一个实施例中，治疗被双侧输送到右侧和左侧脊柱旁沟。在另一个实施方案中，治疗被单侧或双侧递送至前部或后部支架。在这些情况下，治疗一个、两个或更多的脊椎高度水平或皮层组织。在一些实施例中，用于神经调节的目标区域是包含在胸椎脊柱旁间隙(TPVS)内并且直接或间接通向心脏、肺、主动脉、食管或其它器官或血管的途中的神经。
目标神经结构可以通过潜在空间(TPGS)行进，或者在血管上或沿着血管行进。例如，交感神经链大致平行于奇/半奇静脉行进，直至达到交感神经链的上四个高度水平。在右侧，第二、第三和第四后肋间静脉在内侧聚集在一起，形成与右侧的奇静脉连接的上肋间静脉。在左侧，这些静脉连接到半奇静脉或副半奇静脉。大部分情况下，交感神经链向前跨过这些血管。
透视上的解剖学标志。肋骨的头部可作为在透视下的交感神经链的位置以及因此脊柱旁沟的位置的指导。图10A示出了可能选择的上胸部解剖结构的一个实施例，包括胸肋R1、R2、R3、R4、R5和在肋骨前方的交感神经链701。还示出了可以在交感神经链701和其它肋间静脉(例如703)下行进的上肋间静脉702。例如，T1、T2和T3距离肋骨头部的内侧边缘大约4、6和6.4mm。以此为指导，将治疗方案输送到脊柱旁沟可以很简单。然而，鉴于上胸部水平以及右侧和左侧的静脉尺寸的可变性以及交感神经链701的前4个高度水平的可变性，所述装置的设计在一些实施例中可以是多功能的并且灵活的以用于不同尺寸的血管，并且如果静脉702平行于或跨过脊柱旁沟行进，则可以允许所述递送。在肋骨R和交感链条701之间存在唯一的关系，如图10B所示。在一些实施方案中，交感神经链701的位置可以用作脊柱旁沟的标记，因为：(1)肋骨R处于透视下的已知位置；(2)交感神经链701非常可预测地平行于与肋骨R有效地正交的脊柱行进；(3)交感神经链701根据定义在脊柱旁沟中；(4)如果交感神经链701距旁沟的距离是已知的，则可以成功注射到脊柱旁沟内。下面的表格包括从肋骨头部的内边缘到交感神经链的内边缘的距离的一些实施例，如图10B中的距离D所示(平均值±SD)。
表3.从肋骨头部内侧边缘到交感神经链内侧边缘的距离(平均值±SD)(Lee等，2011)
椎骨的高度水平 右侧 左侧
T1 4.1±0.8 4.4±1.1
T2 6.1±1.3 5.7±1.1
T3 6.6±1.1 6.1±1.1
交感神经链的宽度±
椎骨的高度水平 右侧 左侧
T1 5.7±1.6 6.6±1.7
T2 4.1±1.0 4.2±0.7
T3 3.0±1.2 3.4±0.7
以这种方式，可以免除试图理解静脉解剖相对于神经链或旁沟的细节，并且可以聚焦在肋骨和导管之间的关系。例如，这可以是有效的，例如作为R2、R3和R4以及更头侧的特定解决方案。它可能会或可能不会像R1一样有效，因为血管可能平行于神经链行进。
一些实施例可以包括以下步骤：(1)将导管***(R2、R3、R4)肋间或上肋间静脉；(2)基准点相对于彼此以固定距离定位，并且一个基准点与针离开的位置直接对准。例如，一个基准点位于尖端，另一个基准点位于注射针***的高度水平，然后导管上的另一个基准点(向后朝向手柄)为7.5mm。
在一些实施例中，基准可以是这样的形状，使得其朝向方向是清楚的。例如，当L形的基准点位于正确的位置时，它可以在荧光下读取，当它位于不正确的位置时，它看起来像是倒置的L。其它形状也可以使用。这可以确保所述针指向腹部。
骨。无论是经皮或血管内。在一个实施例中，可以设计安全装置，使得所述治疗不能注射，除非与骨接触。以这种方式，导管尖端或钝针尖前进，并且尖端上有与所述骨接触的机械探针。在适当推动探针尖端时，所述导管/针内腔内的内部阀被推动，使得内腔与导管侧面的开口对齐。在一个实施方案中，开口是指向头端，在另一个实施方案中是指向尾段。在另一个实施例中，它是横向的。在另一个实施例中，在适当地推动探针时，来自两个通道的交通支与导管任一侧上的两个开口对齐。在一个实施例中，致动机构是弹簧加载的，在另一个实施例中，它是需要较小的力来致动的按钮。在另一个实施例中，传感器是阻抗传感器，检测骨与非骨之间的阻抗差异。在另一个实施例中，传感器传递电信号，并且在将其转换成机械开口之前测量用于刺激的阈值。通过使开口偏移离开导管末端，保证了所述治疗的输送是在脊柱旁沟内。当探针尖端未被接合或激活时，用于输送药剂的阀门或开口是关断的(安全阀)，并作为安全机制来防止神经破坏剂被注射到错误的位置。在一个实施例中，所述装置本身具有闭环***来刺激和记录电信号或肌电图信号(分别用于神经、肌肉)，首先确认正确的位置，然后在手术过程中和之后确认治疗被传递。
血管内。在一个实施例中，将肋间静脉或上(最高)肋间静脉推向肋骨的下边缘，并且在肋骨头部处及其周围注射药剂。
经皮/透皮。在一个实施例中，导管或针脊椎体接触，并且药剂从这里被注射到脊柱旁沟中。
在一些实施例中，脊柱旁空间可以通过血管内通路途径经由合适的静脉如股静脉、锁骨下静脉或右侧或左侧的颈内静脉在静脉侧进入。例如，可以从颈内部的近端位置、最高/上肋间静脉、奇静脉、肋间静脉、奇静脉弓、在半奇静脉和副半奇静脉之间的静脉交通支、半奇静脉、副半奇静脉或腔静脉递送所述治疗。脊柱旁空间可通过合适的动脉(如股动脉、锁骨下动脉、肱动脉或桡动脉)通过血管内通路进入动脉侧。然后可以从主动脉、主动脉弓、肺动脉、支气管动脉、锁骨下动脉、肋颈干动脉和/或肋间动脉递送所述治疗。以下内容更详细地描述了不同接入途径的一些实施例。在一些实施例中，椎旁通路优于血管通路，因为其可以提供更简单和安全的方法来将所述治疗递送到前脊柱旁沟中。
静脉通路。
右侧。从股静脉，导管可在下腔静脉上***到上腔静脉，从那里它可以跨过奇静脉弓行进以进入右侧胸椎脊柱旁空间。
在右侧，第二、第三和第四肋间静脉排入位于第四或第五肋骨头部的内侧上的奇静脉。大的肋间静脉大约40％出现在第三肋间，70％出现在第四肋间(Haam)，但第三肋间的大部分静脉是中型或小型的。这些静脉中的大部分相对于交感神经链采取后路途径，但是在15-28％之间采取更前的途径。这些肋间静脉穿过脊柱旁沟；可以使用交感神经链或与奇静脉或骨性标志(椎体、肋骨头部)的距离作为标志来确定所述治疗的施用部位以确保递送到椎旁空间中。
在T4/T5及以下，奇静脉大致平行于交感神经链。在这些中低胸水平，所述治疗可以直接从奇静脉本身传递到包含交感神经链和分支的脊柱旁空间。尽管奇静脉正好在脊柱旁沟之外，但通过利用血管在静脉周围的筋膜内移动的容易性，导管可以对着奇静脉的左/侧壁采取偏置构型以接近脊柱旁空间。然后导管可以以0-90度的角度将针推进到所述空间中，更优选的是30或45度的角度以将治疗递送到脊柱旁空间中。在一个实施例中，针头在后方、侧后方或侧向***以避免无意的胸膜穿刺。需避免的两个关键结构是胸膜和椎间孔。如果注射是横向的，将药剂输送到椎间孔的可能性是低的。基准点可以放置在导管和手柄上，以确保针和导管的方向是正确的。此外，通过利用具有弯曲轨迹的针，可以“捕捉”静脉的薄壁并使针前进跨过它。或者，可膨胀的高度顺应的保形球囊可在该空间内扩张，从而导致球囊展开，并将针像Mercator Bullfrog导管那样递送穿过血管壁，如美国专利US8,708,995所述，其在此全文引入作为参考。替换地，开发用于将细胞注入心脏组织的装置可以适用于将治疗递送至脊柱旁沟，包括经血管TransAccess递送***，Stiletto，Myostar和Myocath装置，C-Cath装置。在一个实施例中，导管可以推进并压靠在肋骨或椎体的骨头上，因此可以安全地注射治疗而不用考虑胸膜。可以施用造影剂以确保正确地递送到前脊柱旁空间以及适当的头尾扩散(rostro-caudal spread)。另外，因为通过针注射相对大的体积(例如5-10ml)，而不是0.1-1毫升，所以该装置可能需要是安全的，使得针不会无意地滑回脉管***并将凝胶注入血流和/或撕裂静脉。在一些实施例中，所述***和方法可以包括在递送装置上或可操作地连接到递送装置上的针迹线的标记，例如授予Makower的美国专利US6,746,464所述，其全文在此引入作为参考。
替换地，可将导管推进并从奇静脉***上骨间静脉。(在某些情况下，最高的肋间静脉从右头臂静脉(右无名静脉)或锁骨下进入，在这种情况下，可以选择锁骨下静脉进入方法。)在右R1高度水平，交感神经干紧邻在第一肋骨的最高肋间静脉，如在透视下验证的。导管可以构造成沿着肋骨向内侧偏置以将药剂递送到脊柱旁沟内，并且针可以沿后内侧方向前进以将药剂安全地递送到前脊柱旁沟中。在这种方法中，弯曲的针进入并且然后在尾端引导药物流，将所述治疗从T1向下递送至T4或T5。因此，治疗是从最高的肋间静脉递送且将流到多个椎旁高度水平。通常递送5到10毫升的药物体积。在某些情况下，最高的肋间静脉的侧向偏转将是需要的，以进入脊柱旁沟。在一些实施例中，这可以通过可操纵的导管和/或导丝来实现。
在另一个实施方案中，用较小体积的药剂对脊柱旁空间进行多次叠加注射。在这种方法中，在最高肋间动脉的第一根肋骨内输送较小的体积(2至5毫升)，然后推进导管，直到它从最高的肋间动脉或从第二到第三(或第四)肋间静脉靠近第二、第三和第四根肋骨(R2、R3、R4)。如果需要治疗额外的高度水平，则导管然后可以返回所述奇静脉并且直接推进到第四、第五和/或第六肋间静脉中的每一个。(在某些情况下，第四肋间静脉可能脱离上骨间静脉或奇静脉)。在一个实施例中，使用肋骨作为视觉引导，在每侧的每个期望的肋间层递送治疗。使用加载造影剂的凝胶可以引导医生所述注射分开多远进行和所递送的体积。
在又一个实施方案中，可将导管引导至静脉***内以将治疗从一个位置递送至多个相邻的位置，其中所述位置为：1)奇静脉，优选位于第三或第四肋，2)第二肋间静脉，3)第三肋间静脉，4)第四肋间静脉，或5)第五肋间静脉，且可注射的神经调节剂可以通过椎旁空间提供的连续性递送以到达多个连续的胸部高度水平。然后，药剂或治疗可以在头尾端(rostrocaudally)、头端(rostrally)或尾端(caudally)被递送到多个高度水平以切除脊柱旁沟中的神经。在一些实施例中，药剂可以在椎骨周围行进以达到两个脊柱旁空间。如果直接从奇静脉输送治疗，则在一些实施方案中优选在肋间动脉的分支之间向交感神经链递送治疗。如果治疗从肋间血管递送，则在一些实施方式中，当导管偏向肋间血管分支时注射治疗，并且所述针从导管尖端延伸进入并穿过静脉壁。在一些实施例中，针是弯曲的针，使得它能够在其轨迹上“捕捉”静脉组织。
在另一个实施例中，所述装置包括具有可转向和/或可弯曲针的导管，当所述肋间静脉从所述母血管弯曲时，所述针可以直接推进到所述导管的尖端之外以捕获所述头侧静脉壁。所述针穿刺静脉头端的血管，以便交感神经链或胸膜都不被刺穿。所述针可以具有预设的曲线(例如由镍钛诺或其它形状记忆材料制成)，或者可以在角度范围内偏转(例如通过一个或多个连接到可以由操作者致动的控制装置的近端拉线)。
所述治疗还可以针对在它们通往肺门的途径上在奇静脉的任一侧穿过的神经纤维。通过这种方式，可以将跨过右侧的奇静脉或在其周围行进的来自颈和胸链的神经纤维作为目标。在一些情况下，所述奇静脉在进入上腔静脉之前、恰在进入心脏之前在右肺上弯曲和形成沟槽，并被称为肺奇静脉叶或奇静脉弓。在一个实施方案中，所述治疗从奇静脉曲线朝向跨过直接神经支配肺的奇静脉或其附近的神经，例如前和/或后肺丛，或者朝向支配心脏的神经，如浅表和深心脏丛。与其它针对去神经支配的疗法不同，这些血管的周围消融可能不是必须的，因为到心脏和肺的神经纤维是跨过这些血管而不是沿着所述血管传播。在一些实施例中，在奇静脉的任一侧上进行两个线性消融RF线以实现心脏和肺的交感神经去神经支配。
左侧。对于左侧治疗，在一些实施方式中，将导管引入股静脉中，并推进下腔静脉向上分别到达左右上升的腰静脉和到达右侧奇静脉和左侧半奇静脉。左侧半奇静脉通常直接与副半奇静脉连通，所以导管访问可以直接进入副半奇***。在缺乏连续性的情况下，可以直接离开奇静脉中进入副半奇静脉。如上所述，治疗可以从副半奇静脉或半奇静脉直接递送到目标脊柱旁空间，特别是在中到低胸部高度水平。对于较低的胸部高度水平，导管可以推进到左侧肋间静脉，并从那里将治疗递送到脊柱旁空间。左侧的肋间血管比T5左侧的肋间血管要小得多。例如，在第三和第四肋间，超过80％的肋间静脉是较小的血管，仅有10-15％的中等血管和2-5％的大血管。这些血管中的大部分，包括上肋间静脉，都采用相对于交感神经链路后部的路径。以上描述了用于将治疗递送至左侧的各种实施例。类似地，随着神经纤维以与奇静脉类似的方式在通向心脏和肺丛的路径上穿过副半奇静脉，这些区域可以用线性RF烧灼进行处理。
图10A-10C示出了肋间静脉例如上肋间静脉1000的解剖结构相对于左第三肋间神经节1004和神经1006的的不同解剖变体。还示出了左第三肋R3和左第四肋R4。图11A示出通常在左第三肋间神经1002下方行进的较小的上肋间静脉1000；图11B示出中等大小的上部肋间静脉1000，其通常在左第三肋间神经1002下方或在其高度水平处行进；和图11C示出相对较大的上肋间静脉1000，其在左肋第三肋间神经1002上方的某些点上行进。图12A-12C示出了图11A-11C的相应解剖结构，其中导管110被部署到上肋间静脉1000中。图13A-13C示出了图11A-11C的相应解剖结构，示出了位于导管1100的远端处的可膨胀构件1200(例如可膨胀气囊)相对于血管1000的壁的膨胀。可弯曲针1202套在可膨胀构件上或者与可膨胀构件1200可操作地连接，可以将针部署在血管1000的壁上，并且治疗剂可以递送到期望的解剖位置(例如脊柱旁沟)中，如本文其它地方所述。然后可以使可扩张构件收缩(例如通过使气囊放气)并将导管1000从患者身体上移除。图14A示意性示出导管1100的不同视图，它具有在位于例如血管V如肋间静脉内的远侧末端处的可扩张构件1200。还示出了交感神经干701和脊柱旁沟(500，在虚线内)。图14B示意性示出正膨胀的可膨胀构件1200(例如球囊膨胀)。图14C示出弯曲的针1202，所述弯曲的针1202套在可膨胀构件上或以其它方式与可膨胀构件连接，所述针与血管V的壁接触并且径向向外延伸穿过血管V的壁，并且治疗剂可被递送到脊柱旁沟500中。然后，可以如前所述移除导管1000。
双侧。如果需要双侧治疗，则可以将导管收回至上腔静脉，并推进至左侧头臂静脉，然后在上肋间静脉中在尾端引导。从这里，所述治疗可以传递到第二至第四肋间静脉。有时第四肋间静脉和第五肋间静脉之间存在联系，在这种情况下，所述治疗也可以可选地从该路线传递到第五肋间静脉。替换地，如果在半奇静脉和奇静脉之间有联系，则所述导管可以从奇静***引导、穿过半奇静脉和奇静脉之间的连通静脉、向上到达副半奇静脉并进入肋间静脉***。如果也希望对第五肋间静脉进行治疗，则可以将导管返回到奇静脉并推进穿过副半奇静脉到达第五和第六肋间静脉。在大约15％的个体中，副半奇静脉不完全形成，在这些情况下奇静脉更接近中线在中线上。在这些患者中，导管可以从奇静脉直接推进到肋间静脉。与右侧一样，所述治疗可以从第二到第六肋间静脉中的每一个，如第二到第五或第二到第四肋间静脉，递送到在不同高度水平的交感神经链及其周围的神经。
以相同的方式可以在右侧实现向多个连续的脊柱旁空间的递送，所述治疗可以从以下的任一个上递送：1)上肋间静脉，2)副半奇静脉，优选为肋间静脉，3)上肋间静脉，4)第二肋间静脉，5)第三肋间静脉，6)第四肋间静脉，7)第五肋间静脉，或8)形成在形成在连通静脉(来自奇静脉)、副半奇静脉和半奇静脉之间的连通静脉之间的T形连接。
可以沿着肋间静脉将导管推进到副半奇静脉(或适当的半奇静脉)之间的区域处以到达交感神经链穿过肋间静脉的位置处或其附近。
如果需要从右侧颈内静脉通过静脉进入这些位置，则导管然后可以被推进通过右头臂静脉到上腔静脉然后到奇静脉进入如上所述的右侧。如上所述，进入左侧是从右侧颈内静脉到右侧头臂静脉到左侧头臂静脉向下到上肋间静脉。有时，右侧和左侧的最高/上肋间静脉直接排入奇静脉。
如果需要经皮穿刺到右锁骨下静脉以通过静脉进入右侧或左侧，则所述进入是从右头臂静脉(右无名静脉)开始，然后继续到达如上所述的适当位置。类似地，如果需要经皮穿刺到左锁骨下静脉的静脉通路，则所述进入是从左头臂静脉(左无名指静脉)开始，然后如上所述继续到右侧或左侧。偶尔地，奇静脉血管直接通向右头臂甚至右锁骨下动脉，而不是上腔静脉。另外，肺静脉已被发现有到奇静脉的开口。在这些情况下，进入路线可能需要相应调整。经皮进入也可以通过桡动脉或其它上胸部的静脉进行。
在另一个实施方案中，期望导管进入支气管静脉。这些静脉可以直接从右侧奇静脉或左侧上部肋间静脉或左侧副静脉静脉进入。
动脉通路。
与静脉通路一样，在一些实施方式中，血管内途径的目标是在第二至第六、优选第二至第五、以及理想的是第二至第四高度水平进入支配肺的交感神经链和相邻的传入/传出神经。
进入第二胸部高度水平的方法不同于第三高度水平，且描述如下。从右或左股动脉，导管可以从降主动脉向上推进，跨过主动脉弓，通过头臂干(动脉)到右锁骨下动脉，到肋颈干动脉(如果存在的话)，并向下沿着上(最高级/最高的)肋间动脉。该动脉为星状和/或T1神经节提供血液。替换地，其它来自锁骨下的直接未命名的分支，来自甲状腺下动脉和升支颈动脉的分支也向星状神经节提供血液)。右侧第二后肋间动脉提供了直接进入右侧的第二胸部高度水平的路径。在左侧，所述导管然后可以***纵沿降主动脉向上、跨过主动脉弓并向上穿过左锁骨下动脉到达肋颈干动脉，并沿着上(最高级/最高的)肋间动脉向下到达左第二后肋间动脉。对于剩余的三至六胸椎高度水平，后肋间动脉可直接从在左侧和右侧的降主动脉进入。治疗可以从紧邻交感神经链的肋间血管内的血管内位置递送，或从在交感神经链与所述肋间动脉附着到主动脉的地方之间的区域递送。沿着这个血管的消融允许将所述治疗递送到沿着血管行进到达心脏和肺部的传入和传出分支。考虑到这是一个动脉***，在Seward等人的美国专利US8,708,995号中描述的墨卡托牛蛙导管(MercatorBullfrog catheter)可以适用于到该空间中的这种递送，上述专利的全文在此引入作为参考。
也可以直接从右或左桡动脉的进入点直接获得动脉通路，且导管从桡动脉推进到肱动脉和到达锁骨下动脉。以上描述了从锁骨下动脉的额外推进以到达第二(后)肋间动脉和上述第三至第六肋间动脉。在一个实施例中，右侧和左侧胸交感神经链分别通过右侧和左侧动脉进入点进入。在另一个实施例中，肱动脉被进入，而不是桡动脉。
与血管内静脉进入方法一样，可以通过位于一个动脉进入点处的导管对脊柱旁沟内的神经结构实现多个高度水平的治疗，所述动脉进入点包括但不限于以下之一：1)第二后肋间动脉，2)第三后肋间动脉，3)第四后肋间动脉，或4)第五后肋间动脉。一种试剂或治疗可以从一个肋间高度水平行进，以通过在脊柱旁空间中提供的连续性来治疗多个相邻的胸部肋间高度水平。然后可以将所述试剂或治疗在头尾端(rostrocaudally)、在头端(rostrally))或在尾端(caudally)递送到多个高度水平，以治疗在脊柱旁沟中的神经。替换地，治疗可以直接从主动脉递送到脊柱旁沟。
在另一个实施方案中，在所述治疗被递送到右侧和左侧的肺门中的地方，所述导管直接从降主动脉推进到左支气管动脉(上、下)。在右侧，右侧支气管动脉可从胸主动脉直接地、或从共同的干动脉处进入右侧第三(后)肋间动脉至右支气管动脉。右支气管动脉也可能起源于左上支气管动脉或另一右肋间动脉。试剂或治疗可以直接从支气管动脉输送到支气管动脉周围的区域。在一个实施例中，治疗从与后肺丛一起/沿着后肺丛行进的后支气管动脉递送。以这种方式，后肺丛中的神经可以作为目标。
在另一个实施例中，将所述导管推进到主动脉弓中，并且将治疗递送到所述弓的较低曲率的地方，从该地方递送治疗。这个较低的曲率的地方相对于较高曲率的地方是较低压的***，因此具有较少的动脉硬化斑块。所述较低曲率的地方也邻近表面心脏丛和调节心肺***的血管和化学受体。所述较低的曲率的地方也允许对进入气管和左右主支气管的神经的直接递送。
在另一实施例中，所述导管沿降主动脉向下推进，并且治疗被围绕主动脉周向地递送以处理在大血管周围向后、横向和向前行进的神经纤维。
在一个实施例中，进入静脉***以向右侧递送治疗，然后进入动脉***以向左侧递送治疗，反之亦然。
在另一个实施方案中，治疗首先针对肾动脉，随后治疗交感神经链和/或相关的支气管。在又一些实施方案中，所述治疗在一些实施方案中在治疗之前或同时针对颈动脉体、颈动脉窦、副交感神经***或更具体地说迷走神经。
直接肋间进入肋间动脉或静脉。
作为上述传统血管接入点的替代方案，可使用超声波探针来将针和导管从相对于脊柱更侧向的位置直接引导和导入肋间血管中。又一次地，使用肋骨/棘突作为指导来确定目标高度水平，并且进入位于目标肋骨的下侧。导管沿着肋间动脉或静脉前进，直到它与交感神经链相邻，或者距离与奇静脉/副半奇静脉/半奇静脉的连接约1-2"。可以使用EP导管来标记交感神经链。在这个位置，可以在交感神经链内或其周围或在脊柱旁空间中或其周围递送药物或治疗。替换地，所述导管可以通过肋间动脉或静脉更加内侧地推进以调节支配支气管动脉的神经。
交感神经活性的手术中监测。在手术过程中，使用标准的股动脉入路手术方法，可以用固定的弯曲的十分位导管/四尖瓣导管的制作冠状窦记录，以监测心脏交感神经活动。
根据上述教导，各种其它修改、改编和替代设计当然是可能的。因此，此时应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以与本文具体描述的不同的方式实施。可以设想能够行上面公开的实施例的具体特征和方面的各种组合或子组合，并且仍然落入所述的一个或多个发明内。此外，本文关于实施例的任何特定特征、方面、方法、性质、特性、质量、属性、元素等的公开内容可以用于本文阐述的所有其它实施例中。因此，应当理解的是，所公开的实施例的各种特征和方面可以彼此组合或替代以便形成所公开发明的不同模式。因此，这里所公开的本发明的范围不应被上述具体公开的实施例所限制。而且，尽管本发明容许各种修改和替代形式，但其具体示例已经在附图中示出并且在本文中被详细描述。然而，应该理解的是，本发明不限于所公开的特定形式或方法，相反，本发明覆盖落入各种实施例以及所附权利要求的精神和范围内的所有修改、等同方案和替代方案。本文公开的任何方法不需要以所述的顺序执行。这里公开的方法包括从业者采取的某些行动；但是，它们也可以包括任何第三方对这些行为的指示，无论是明示还是暗示。例如，诸如“进入脊柱旁沟”的动作包括“指示进入脊柱旁沟”。本文公开的范围还包括任何和所有的重叠、子范围及其组合。诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”、“之间”等的语言包括所列举的数字。在本文中使用之前有诸如“大约”、“约”和“基本上”的术语的数字包括所列举的数字(例如，大约10％＝10％)，并且还表示接近所述数量的数量范围，其仍然可以执行期望的功能或实现期望的结果。例如，术语“大约”、“约”和“大体上”可以指在超出所述数量的小于10％、小于5％、小于1％、小于0.1％、或小于0.01％的范围内的数量。此外，本文讨论了各种理论和可能的作用机制，但并不是限制性的。

Claims (83)

1.一种调节患者的交感神经的方法，包括：
将导管经皮***第一血管；
推进导管进入第二血管；
用导管的一部分穿透第二血管的壁，从而进入脊柱旁沟；和
神经调节在脊柱旁沟内的交感神经。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二血管从以下组中选择：奇静脉、半奇静脉、副半奇静脉、上肋间静脉、上肋间静脉以外的肋间静脉、肋颈动脉干、锁骨下动脉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中神经调节包括将电磁能量递送至所述脊柱旁沟。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述电磁能量包括射频能量。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述电磁能量包括微波能量。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述电磁能量包括超声能量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括将包含治疗剂的水凝胶递送到所述脊柱旁空间中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述水凝胶包含原位聚合水凝胶。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述水凝胶包含可注射水凝胶浆料。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减轻哮喘的体征或症状。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括降低高血压的体征或症状。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少充血性心力衰竭的体征或症状。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少心房颤动的体征或症状。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少冠状动脉疾病的体征或症状。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少室性心动过速或心室纤颤的体征或症状。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少心绞痛的体征或症状。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节包括减少肺动脉高压的体征或症状。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述交感神经位于T1至T5脊柱高度水平附近。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经调节交感神经包括单侧调节在脊柱旁沟的左侧内的交感神经。
20.根据权利要求1所述的方法，其中神经调节交感神经包括双侧调节在脊柱旁沟的左侧和右侧内的交感神经。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述双侧调节在脊柱旁沟的左侧和右侧内的交感神经是逐步发生的。
22.一种调节患者的交感神经的方法，包括：
进入患者的脊柱旁沟；和
神经调节在脊柱旁沟内的交感神经，其中所述神经调节包括将包含治疗剂的凝胶流入脊柱旁沟。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂包含神经破坏剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述神经破坏剂是非去极化的。
25.根据权利要求23的方法，其中所述神经破坏剂防止或阻断去甲肾上腺素的释放。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述神经破坏剂是去极化的，其中所述神经破坏剂可以与阻断剂共同施用。
27.根据权利要求23的方法，其中所述神经破坏剂从以下组中选择：硝苯地平、拉莫三嗪、米诺地尔、利血平、丁苯那嗪、胺碘酮、右美沙芬、丙戊酸、美加明、苯氧苯胺、阿夫唑嗪和氟哌啶醇。
28.根据权利要求23的方法，其中所述神经破坏剂从以下组中选择：地昔帕明、甲苯磺酸苄酯、多塞平、安非它酮、紫杉醇和奥沙利铂。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述治疗剂与麻醉剂组合。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂包含乙醇。
31.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶具有小于约50μm的孔隙率。
32.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶具有小于约20μm的孔隙率。
33.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含生物可降解或生物可蚀性聚合物。
34.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含可注射水凝胶。
35.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶在原位形成。
36.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含PEG-NHS。
37.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含PEG-酯。
38.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含盐水。
39.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含PEG水凝胶。
40.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶是剪切稀化的。
41.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶包含透明质酸。
42.根据权利要求22所述的方法，其中，所述凝胶的体积在其输送到所述脊柱旁沟的水平处占据至少约50％的脊柱旁沟的体积。
43.根据权利要求22所述的方法，其中，所述凝胶在其输送到所述脊柱旁沟的水平处基本覆盖整个脊柱旁沟。
44.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶的体积在约2cc与约30cc之间。
45.根据权利要求22所述的方法，其中所述凝胶的体积在约10cc与约30cc之间。
46.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶流入患者的脊柱旁沟的左侧和右侧。
47.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶单向地沿着头部方向流动。
48.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶单向地沿着尾部方向流动。
49.根据权利要求22所述的方法，包括双向流动所述凝胶。
50.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶流动到足以使所述凝胶流动到多个高度的一个高度水平。
51.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶在所述脊柱旁沟内在约C7和T5高度水平之间流动。
52.根据权利要求22所述的方法，所述方法包括使所述凝胶在所述脊柱旁沟内在大约T1和T5高度水平之间流动。
53.根据权利要求22所述的方法，包括使所述凝胶在所述脊柱旁沟内在约所述T1和T4高度水平之间流动。
54.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减轻哮喘的体征或症状。
55.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括降低高血压的体征或症状。
56.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少充血性心力衰竭的体征或症状。
57.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少心房颤动的体征或症状。
58.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少冠状动脉疾病的体征或症状。
59.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少室性心动过速或心室纤颤的体征或症状。
60.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少心绞痛的体征或症状。
61.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经调节包括减少肺动脉高血压的体征或症状。
62.一种选择性调节患者的交感神经的方法，包括：
进入患者的脊柱旁沟；和
保护在脊柱旁沟内的第一组神经或神经元免受神经松解，其中所述保护包括使第一水凝胶在第一方向中流入所述脊柱旁沟；和
神经调节在脊柱旁沟内的第一组神经或神经元，其中所述神经调节包括使第二水凝胶流入脊柱旁沟。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述第一水凝胶包含神经保护剂。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述第一水凝胶在所述第一肋附近向所述下颈神经节或包含所述下颈神经节的所述星状神经节的区域释放。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述第二水凝胶包含神经破坏剂。
66.根据权利要求62所述的方法，其中将所述第二水凝胶递送至所述胸交感神经节和相关联的神经或所述胸脊柱旁沟。
67.一种配置用于交感神经调节的***，包括：
导管，其被配置用于经皮肤地定位在直接邻近脊柱旁沟的血管内并且用于将治疗剂递送到在脊柱旁沟内的目标神经或目标神经元；和
包含神经破坏剂的第一水凝胶。
68.根据权利要求67所述的***，还包括第二水凝胶，所述第二水凝胶包含空白或神经保护水凝胶。
69.根据权利要求67所述的***，其中所述导管包括至少一个能量输送效应器。
70.根据权利要求69所述的***，其中所述能量输送效应器是射频电极。
71.根据权利要求69所述的***，其中所述能量输送效应器是微波天线。
72.根据权利要求69所述的***，其中所述能量输送效应器是超声换能器。
73.一种通过递送至患者的脊柱旁沟而用于交感神经调节的水凝胶，包括：
包含神经破坏活性剂的治疗剂；和
可生物降解的聚合物，
其中水凝胶具有小于约50μm的孔隙率。
74.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述神经破坏活性剂包含醇。
75.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶具有小于约20μm的孔隙率。
76.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含生物可降解聚合物。
77.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含可注射水凝胶。
78.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶原位形成。
79.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含PEG-NHS。
80.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含PEG-酯。
81.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含PEG水凝胶。
82.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶是剪切稀化的。
83.根据权利要求73所述的水凝胶，其中所述凝胶包含透明质酸。
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