CN107998402A - 一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法及应用 - Google Patents
一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种厚朴酚‑羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法及应用,制备方法包括以下步骤:将二甲基亚砜与双蒸水按体积比为1:7进行混合,得到混合溶液;取混合溶液,按6mg/mL的比例加入羧基端聚酰胺,按2.0mg/mL的比例加入厚朴酚;溶液超声震荡,然后充分搅拌;加水离心去除沉淀,上清液冻干得到所需厚朴酚‑羧基端聚酰胺缓释剂,M‑PAMAM‑COOH;本发明制备方法操作简单、可行性高;制备的M‑PAMAM‑COOH解决了厚朴酚的应用缺陷,将高分子材料PAMAM‑COOH与药物结合,能够发挥药物更好的作用,延长了药物释放时间,利于临床中的应用,对变异链球菌及生物膜具有抑制作用,可用于龋病的防治。
Description
技术领域
本发明涉及口腔医学材料领域,具体涉及一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法及应用。
背景技术
厚朴酚是中药厚朴的主要活性成分,研究发现证实厚朴酚具有中枢神经抑制,抗炎,抗溃疡,抗肿瘤,抗菌等药理作用,在抗菌作用方面,厚朴酚对变异链球菌、粘性放线菌、乳酸杆菌、血链球菌、内氏放线菌等口腔龋病相关菌有较强的抑制作用,其中对变异链球菌的作用尤为显著,最低抑菌浓度可达15.7μg/mL,且能够抑制变异链球菌生物膜的形成并减少已经形成的生物膜,其作用浓度及效果均优于其它中药;与传统抗菌素相比,厚朴酚不具有耐药性,且对细菌作用强;虽然厚朴酚具有优越的抗菌活性,但两个方面的缺陷却限制了其临床应用;第一,厚朴酚的酚羟基极易被氧化,制剂保存极易变性,不利于推广;第二,药物难溶于水,因此,针对上述问题,本发明提供一种既能改善药物的溶解性,又能保障药物的稳定性的制备方法。
发明内容
本发明提供一种抗口腔变异链球菌的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法及应用。
本发明采用的技术方案是:一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将二甲基亚砜与双蒸水按体积比为1:7进行混合,得到混合溶液;
(2)取步骤(1)中得到的混合溶液,按6mg/mL的比例加入羧基端聚酰胺,按2.0mg/mL的比例加入厚朴酚;
(3)将步骤(2)得到的溶液超声震荡,然后充分搅拌;
(4)加水离心去除沉淀,上清液冻干得到所需厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂,M-PAMAM-COOH。
进一步的,所述步骤(3)中超声震荡和搅拌过程在37℃恒温条件下进行。
进一步的,所述步骤(3)中超声震荡1小时,在200rpm条件下搅拌72h。
进一步的,所述步骤(4)中离心过程在3000rpm条件下处理10min。
一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂在防治龋病药物中的应用。
进一步的,所述M-PAMAM-COOH可延长药物释放时间。
进一步的,所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌。
进一步的,所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌生物膜的形成。
进一步的,所述M-PAMAM-COOH可减少变异链球菌生物膜。
本发明的有益效果是:
(1)本发明制备的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂M-PAMAM-COOH,解决了厚朴酚的应用缺陷;
(2)本发明制备的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂M-PAMAM-COOH延长了药物释放时间,利于临床中的应用;
(3)本发明制备的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂M-PAMAM-COOH,对变异链球菌及生物膜具有抑制作用,且厚朴酚与传统抗菌素相比不具有耐药性,且作用效果强,可用于龋病的防治;
(4)本发明制备方法既能改善药物的溶解性,又能保障药物的稳定性,并且操作简单、可行性高。
附图说明
图1为本发明中实施例1的DSC检测结果。
图2为本发明中实施例2的NMR检测结果。
图3为本发明中制备的M-PAMAM-COOH在缓冲液中药物释放曲线图。
图4为本发明中实施例4中变异链球菌浮游菌的生长曲线图。
图5为本发明中实施例4中变异链球菌浮游菌的活菌计数。
图6为本发明中实施例4中变异链球菌的抗菌作用曲线。
图7为本发明中实施例4中变异链球菌生物膜的形成图。
图8为本发明制备方法研究过程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。
通过对水溶法、有机溶剂法和共溶法三种制备缓释剂方法的研究及相关参数的调整,得到具有优良载药效率的M-PAMAM-COOH缓释剂;通过不同方法及不同参数条件的调整,得到制备厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的最佳方法及参数条件,如图8所示。
一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)采用混合溶剂法,将二甲基亚砜与双蒸水按体积比为1:7进行混合,得到混合溶液;
(2)取步骤(1)中10mL得到的混合溶液加入到15mL离心管中,按6mg/mL的比例加入羧基端聚酰胺60mg,按2.0mg/mL的比例加入厚朴酚20mg;
(3)将步骤(2)得到的溶液超声震荡,即将离心管封闭后37℃下超声震荡1h,然后在离心管中放入搅拌子,封闭后置于37℃恒温搅拌机中以200rpm搅拌72h;
(4)加8mL水使多余药物沉淀,3000rpm离心10min去除沉淀,上清液冻干得到所需厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂,M-PAMAM-COOH。
一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂在防治龋病药物中的应用;所述M-PAMAM-COOH可延长厚朴酚释放时间;所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌;所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌生物膜的形成;所述M-PAMAM-COOH可减少变异链球菌生物膜。
实施例1
进行差示扫描量热法DSC检测,将待测样品分为四组:羧基端聚酰胺(PAMAM-COOH)、厚朴酚(M)、厚朴酚与羧基端聚酰胺的混合物(M+ PAMAM-COOH)和M-PAMAM-COOH。
具体过程如下:每组样品分别称取5mg,分别放入铝样品皿内并封闭,进行DSC检测;检测条件为:气体压力0.06Mpa~0.1Mpa,气体流量20mL/min~40mL/min,扫描样品,以10℃/min的升温速度扫描样品,扫描范围为50℃~300℃,扫描结果使用Pyris Manager软件分析处理;如图1所示,从图中可以看出:PAMAM-COOH在扫描温度范围内未见峰值,表明在这个温度范围内PAMAM-COOH不存在吸热或放热;文献提示厚朴酚DSC图谱在103℃附近会出现厚朴酚的放热峰,与实验中厚朴酚组结果一致;厚朴酚与PAMAM-COOH混合组的扫描结果在103℃附近出现放热峰,为厚朴酚的特征峰;M-PAMAM-COOH组图中未出现厚朴酚的特征峰,而在180℃左右出现了一个峰值,提示厚朴酚成功载入PAMAM-COOH中。
实施例2
进行核磁共振1H NMR检测,将待测样品分为三组:羧基端聚酰胺(PAMAM-COOH)、厚朴酚(M)和M-PAMAM-COOH;
具体过程如下:每组样品分别称取5mg,将所称取的样品分别溶于0.6mL重水(D2O)中,分别将M溶解于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中;然后将液体加入核磁管中,将核磁管放入核磁共振光谱仪中,选择1H对样品进行检测,得到核磁图谱,使用MestReNova软件对图谱进行分析处理;如图2所示,从图中可以看出:图2中为各组样品的核磁共振光谱,A为厚朴酚的核磁图谱,溶剂为D2O,图中4.86ppm处出现D2O的溶剂峰,3.25ppm处出现厚朴酚的波峰,其它位置未出现波峰;B为PAMAM-COOH的核磁图谱,溶剂为D2O,在4.86ppm处出现波峰,其中a,b为其特征峰。D为厚朴酚的核磁图谱,溶剂为DMSO-d6,图2中2.50ppm处为DMSO-d6的溶剂峰,厚朴酚的特征峰位置来自文献,分别为6.81ppm(H3),6.90~6.96ppm(H4,6),3.35ppm(H7),5.90~5.97(H8),5.06~5.09(H9),而图2-D结果与文献一致;C为载药成功后M-PAMAM-COOH:缓释剂的核磁图谱,从C图可以看出,图上不仅有PAMAM-COOH的峰,并且还有厚朴酚的特征峰,因此可以证明厚朴酚成功载入PAMAM-COOH中。
实施例3
体外缓释
具体操作过程如下:
缓冲液的配置:1L水溶液中加入KH2PO4 0.27g,Na2HPO4 1.42g,NaCl 8g,KCl 0.2g,用浓NaOH或HCl调节pH,分别制备pH 7.0及pH 5.5的PBS缓冲液;
标准曲线的绘制:配制10μg/mL的厚朴酚PBS溶液(pH 7.0及pH 5.5)各5mL,分别稀释为0μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、6μg/mL、8μg/mL、10μg/mL,使用全波长扫描式多功能读数仪测量其荧光强度,厚朴酚的激发波长为290nm,发射波长为345nm,作出厚朴酚浓度-荧光强度的标准曲线;
缓释过程:配制3mg/mL的缓释剂PBS溶液(pH=7.0及pH=5.5),取1mL溶液置于透析袋(分子截断量=1000)中,封闭透析袋,并将透析袋置于100mL的PBS中,37℃恒温并以 50 rpm搅拌,在时间点为12h、22h、36h、48h、60h、72h、96h、120h、144h、168h、192h、216h、240h、264h、288h时各取出液体0.5mL,并加入0.5mL新鲜的PBS(pH 7.0及pH 5.5)缓冲液;测试取出液体的荧光强度,并根据厚朴酚浓度-荧光强度标准曲线计算出每个样品每个时间点的释放百分比,累积药物释放率=累积药物释放量/载药量,并做出药物释放曲线,实验重复3次;如图3所示,从图中可以看出:M-PAMAM-COOH缓释剂中的厚朴酚在pH 7.0的PBS缓冲液中释放速率明显高于在pH 5.5缓冲液中的释放速率,这说明pH是影响厚朴酚释放速率的因素之一;在M-PAMAM-COOH的释放曲线中,pH 7.0时288h内76.53%的释放量在前72h,72~144h内释放较平缓,累积释放约19%,而144h~192h内药物释放更慢,累积释放约4%,到240h时,药物基本释放完全,此后基本无药物释放;pH 5.5时288h内64.63%的释放量在前96h,96h~240h药物释放稍慢,累积释放达30%,240h~268h药物释放更慢,药物基本释放完全;
厚朴酚的激发波长为290nm,发射波长为345nm。
实施例4
M-PAMAM-COOH抗菌实验
1、M-PAMAM-COOH作用下变异链球菌浮游菌的生长曲线
取制备的冻干样品,称取适量,将M-PAMAM-COOH和PAMAM-COOH溶解于已消毒灭菌的超轻水DDW中使其浓度为60mg/mL;再将M-PAMAM-COOH溶液稀释为10mg/mL、20mg/mL及40mg/mL;称取适量厚朴酚溶解于乙醇(EtOH)溶液中,浓度分别为157μg/mL;
菌悬液制备:变异链球菌冻干株复苏后接种于BHI固体培养基,80%N2,20%CO2,37℃下厌氧培养48h,检查菌落生长形态,镜检无污染,生化鉴定为纯培养后,挑取2个单菌落分别置于4mL BHI液体培养基的15mL离心管中;80%N2,20%CO2,37℃下厌氧过夜培养,次日将细菌取出,按1∶20(v/v)稀释培养3h;再将培养好的菌液取出,使用分光光度计测试菌液在600nm波长下的OD值;调整菌液浓度,使OD值在0.5左右(0.4~0.6)(当OD值为0.5时细菌浓度为108),将调整好菌液浓度菌液按1∶100(v/v) 稀释待用。
将实验进行分组:空白对照组:为纯培养基(BCG);阴性对照组:DDW,6mg/mLPAMAM-COOH(NCG);阳性对照组:15.7μg/mL厚朴酚(M);溶剂对照组:10%乙醇(EtOH);实验组:1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL的M-PAMAM-COOH,在图中分别表示为MP1、MP2、MP4和MP6。
将实验分组样品分别加入200μL于96孔板中,每组3个平行样,再将96孔板放入酶标仪中,37℃恒温下培养,每30min测定细菌吸光度A(600nm),共24h;如图4所示,从图中可以看出:(1)M-PAMAM-COOH实验中,阴性对照组、PAMAM-COOH组、溶剂对照组以及1mg/mL的M-PAMAM-COOH组间无统计学差异(P>0.05),表明PAMAM-COOH及溶剂不影响变异链球菌生长;(2)2mg/mL 、4mg/mL及6mg/mL的M-PAMAM-COOH组与阴性对照组间有显著差异,差异具有统计学意义(P<0.05),表明≧2mg/mL的M-PAMAM-COOH缓释剂对变异链球菌生长有一定抑制作用;(3)4mg/mL及6mg/mL的M-P(-COOH)组与厚朴酚MIC组间有显著差异(P<0.05),表明≧4mg/mL的M-PAMAM-COOH缓释剂对变异链球菌生长的抑制作用大于厚朴酚MIC组。
2、M-PAMAM-COOH作用下变异链球菌浮游菌的活菌计数
缓释药液的收集:分别取4mg/mL的M-PAMAM-COOH,装入透析袋中,底液为4mL BHI液体培养基,收集每个样品在0-24h(d1),24-48h(d2),48-72h(d3),72-96h(d4),96-120h(d5),120-144h(d6),144-168h(d7)时间段内的缓释药液,每个时间段内将4mL底液收集,再重新加入4mL新鲜BHI液体培养基。
细菌培养与步骤1中相同;调整菌液OD值在0.5左右(0.4~0.6),再将菌液浓度菌液按1∶10(v/v)稀释待用。
实验分组:分为阴性对照组:DDW(NCG);实验组:4mg/mL和6mg/mL的M-PAMAM-COOH分别表示为MP4和MP6。
取5mL配制好的实验分组样品加入15mL离心管中,将离心管置于37℃恒温细菌培养箱中,以150r/m速度匀速转动;在时间点分别为0h,1h,2h,4h,6h,8h,18h,24h时取出200μL菌液;用无菌DDW将菌液进行10倍连续梯度稀释,再取稀释液200μL接种于BHI固体培养基;平板倒置并于80%N2,20%CO2,37℃下厌氧培养48h,挑选菌落数在30~300个之内的平板计数,计数菌落形成单位(colony forming unit,CFU),CFU/mL=全平板菌落个数×5×稀释倍数;其实验结果如图5所示,从图中可以看出:通过比较不同时间点CFU值,发现(1)阴性对照组在7个时间点内CFU呈增长趋势;4mg/mL和6mg/mL的M-PAMAM-COOH在8h时CFU最高,至24h时降低;(2)4mg/mL、6mg/mL的M-PAMAM-COOH作用下变异链球菌24h CFU与阴性对照组相比有显著差异(P<0.05),表明缓释剂对变异链球菌的生长均有一定抑制作用,浓度越高作用越强。
3、M-PAMAM-COOH作用下变异链球菌浮游菌的持续抗菌作用
分别取4mg/mL的M-PAMAM-COOH,装入透析袋中,底液为4mL BHI液体培养基,收集每个样品在0-24h(d1),24-48h(d2),48-72h(d3),72-96h(d4),96-120h(d5),120-144h(d6),144-168h(d7)时间段内的缓释药液;每个时间段内将4mL底液收集,再重新加入4mL新鲜BHI液体培养基。
菌悬液的制备如步骤1所示,调整菌液OD值在0.5左右(0.4~0.6),再将菌液浓度菌液按1∶10(v/v)稀释待用。
实验分组:分为空白对照组,纯培养基(BCG);阴性对照组:DDW(NCG);阳性对照组:15.7μg/mL厚朴酚(M);实验组:d1~d7的M-PAMAM-COOH缓释药液。
将在d1-d7时间段内收集的缓释液分别取180μL加入96孔板中,再加入20μL菌悬液,加好样品后将96孔板放入酶标仪中;37℃恒温下培养,每30min测定细菌吸光光度A(600nm),共24h;24h后将96孔板取出,用无菌DDW将菌液进行10倍连续梯度稀释,再取稀释液200μL接种于BHI固体培养基;平板倒置于80%N2,20%CO2,37℃下厌氧培养48h;挑选菌落数在50~300个之内的平板计数,计数菌落形成单位CFU,CFU/mL=全平板菌落个数×5×稀释倍数;实验结果如图6所示,从图中可以看出:本实验主要通过比浊法及平板菌落计数法研究M-PAMAM-COOH的缓释药液对细菌生长影响,结果如图6,发现d1~d7组与药物MIC组生长规律相似(图6),实验组CFU均低于阴性对照组和药物MIC组,差异具有统计学意义(P<0.05),表明缓释剂的缓释药液对变异链球菌的生长均有一定抑制作用,且其作用优于药物MIC组。
4、M-PAMAM-COOH对48h变异链球菌生物膜形成的作用
根据对浮游菌实验结果,选取M-PAMAM-COOH浓度为60mg/mL进行实验。
实验分组:分为阴性对照组:DDW(M);6mg/mL的PAMAM-COOH;实验组:6mg/mL的M-PAMAM-COOH。
将直径为8mm、厚度2mm的羟磷灰石片于紫外灯下消毒后置入实验分组的溶液中浸泡,让缓释剂吸附在羟磷灰石表面;10min后将羟磷灰石片取出用PBS冲洗1min去除未吸附缓释剂,放置干燥;将干燥的羟基磷灰石片置入24孔板中,并加入1mL菌悬液,在80%N2,20%CO2,37℃下厌氧培养48h;48h后将羟基磷灰石片取出,用PBS冲洗1min去除未黏附细菌,置干,避光下在羟基磷灰石片上滴入5μL荧光染料;避光下放置15min,用PBS冲洗1min去除多余染料,置干;在共聚焦显微镜下观察变异链球菌生物膜荧光染色情况,红色荧光激发波长/发射波长为490/635nm,绿色荧光激发波长/发射波长为480/500nm;结果如图7所示,从图中可以看出:缓释剂对变异链球菌生物膜形成的作用主要通过将生物膜荧光染色后,在激光共聚焦显微镜下观察细菌的染色及生长状况进行研究,结果如图7所示,其中活菌在镜下呈现为绿色,死菌呈现为红色,橘色为红绿色重叠区。研究发现,空白对照组镜下可见羟基磷灰石片结构,呈绿色,无细菌附着;阴性对照组及PAMAM-COOH组镜下可见48h生物膜三维形态结果可见缓释机组有效减少了变异链球菌生物膜,结果提示缓释剂对变异链球菌生物膜具有抑制作用。
本发明制备的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂M-PAMAM-COOH,解决了厚朴酚的应用缺陷;制备的厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂M-PAMAM-COOH延长了药物释放时间,利于临床中的应用;对变异链球菌及生物膜具有抑制作用,且厚朴酚与传统抗菌素相比不具有耐药性,且作用效果强,可用于龋病的防治;本发明制备方法操作简单、可行性高。
Claims (9)
1.一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将二甲基亚砜与双蒸水按体积比为1:7进行混合,得到混合溶液;
(2)取步骤(1)中得到的混合溶液,按6mg/mL的比例加入羧基端聚酰胺,按2.0mg/mL的比例加入厚朴酚;
(3)将步骤(2)得到的溶液超声震荡,然后充分搅拌;
(4)加水离心去除沉淀,上清液冻干得到所需厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂,M-PAMAM-COOH。
2.根据权利要求1所述的一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中超声震荡和搅拌过程在37℃恒温条件下进行。
3.根据权利要求1所述的一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中超声震荡1小时,在200rpm条件下搅拌72h。
4.根据权利要求1所述的一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中离心过程在3000rpm条件下处理10min。
5.如权利要求1所制备的一种厚朴酚-羧基端聚酰胺缓释剂在防治龋病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述M-PAMAM-COOH可延长厚朴酚释放时间。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌。
8.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述M-PAMAM-COOH可抑制变异链球菌生物膜的形成。
9.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述M-PAMAM-COOH可减少变异链球菌生物膜。
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