CN107987123B - 一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法 - Google Patents

一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，以十四胺和氯甲酸乙酯为原料合成十四烷胺基甲酸，再与H‑DAB(Boc)‑OH合成CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH；以Fmoc‑Val‑OH和H‑DAB(Boc)‑OH合成H‑Val‑DAB(Boc)‑OH，再与CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH连接得CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑OH，其经脱保护、HPLC纯化、冻干得纯度大于95％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。本发明放弃使用价格高昂的Fmoc‑DAB(Boc)‑OH和H‑DAB(Boc)‑OMe·HCl为原料，选择以H‑DAB(Boc)‑OH为原料，具有合成简单方便、成本低的优点。

Description

一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相 合成方法
技术领域
本发明属于化妆品技术领域，具体涉及到多肽类中的短肽的合成方法。
背景技术
十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐又称玻璃酸胜肽，其序列为CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，是一种由十四烷胺基甲酰修饰的三肽，其可作用于真皮层，通过促进天然肌肤玻尿酸的合成，增加胶原纤维的合成，从而改善皮肤松弛现象，广泛应用于各种高级美容化妆品中。
目前有关十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的合成方法还鲜有报道，因此开发工艺简捷的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐合成方法有现实的意义。
发明内容
本发明为十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐提供了一种工艺简便、成本低的合成方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
(1)合成十四烷胺基甲酸
①以三氯甲烷为溶剂，将1-十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用稀盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，干燥，得到十四烷胺基甲酸乙酯。
②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸。
(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液。
②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH。
(3)合成H-Val-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液。
②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH。
③向Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH中加入哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应20～40分钟，旋转蒸发浓缩，将浓缩液加入冷***中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心，室温真空干燥，得到H-Val-DAB(Boc)-OH。
(4)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液。
②将H-Val-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～3小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH。
(5)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH·2CF3COOH
将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH加入切割液中，所述的切割液是三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷***中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心，室温真空干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH粗品；粗品经C18反相高效液相色谱纯化、减压浓缩、冷冻干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。
上述步骤(1)的①中，优选1-十四胺、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:1～1.2:2～4。
上述步骤(2)中，优选十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，十四烷胺基甲酸、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
上述步骤(3)中，优选Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，Fmoc-Val-OH、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
上述步骤(4)中，优选CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、H-Val-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
本发明将十四胺、氯甲酸乙酯和三乙胺通过液相法合成十四烷胺基甲酸(CH3(CH2)12CH2NH-COOH)，CH3(CH2)12CH2NH-COOH与H-DAB(Boc)-OH反应合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH；Fmoc-Val-OH和H-DAB(Boc)-OH反应合成H-Val-DAB(Boc)-OH，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH和H-Val-DAB(Boc)-OH通过液相片段合成的方法经合成、脱保护、纯化得纯度大于95％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。本发明放弃了使用材料价格高昂的Fmoc-DAB(Boc)-OH和H-DAB(Boc)-OMe·HCl为原料，使用了H-DAB(Boc)-OH为原料，为十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐提供了一种简单方便、成本低的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
(1)合成十四烷胺基甲酸
①将21.34g(0.1mol)1-十四胺加入350mL三氯甲烷中，再加入41.6mL(0.3mol)三乙胺，溶解至澄清，然后在搅拌条件下滴加10.5mL(0.11mol)氯甲酸乙酯和40mL三氯甲烷的混合液，滴加完后室温继续搅拌反应1小时，反应完后用0.5mol/L盐酸洗涤反应液3次，30～40℃旋转蒸发除去三氯甲烷，室温真空干燥，得到27.79g十四烷胺基甲酸乙酯(CH3(CH2)12CH2NH-CO-OCH2CH3)。
②将步骤①得到的十四烷胺基甲酸乙酯加入550mL四氢呋喃和275mL甲醇的混合液中，搅拌溶解，然后在0～5℃下加入275mL质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应3小时，用1mol/L盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取(250mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到23.01g十四烷胺基甲酸(CH3(CH2)12CH2NH-COOH)，收率89.39％。
(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH
①将23.01g(0.08945mol)CH3(CH2)12CH2NH-COOH和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)11.32g(0.09840mol)加入450mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入20.30g(0.09840mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应3小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液。
②将21.47g(0.09840mol)H-DAB(Boc)-OH加入210mL四氢呋喃中，再加入30.0mL(0.1789mol)N,N-二异丙基乙胺，搅拌溶解后将其加入到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5小时，30～40℃旋转蒸发浓缩至油状，加入400mL乙酸乙酯溶解，用质量分数为0.5％的盐酸洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，30～40℃旋转蒸发至干，得到30.68g CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH，收率75.01％。
(3)合成H-Val-DAB(Boc)-OH
①将33.94g(0.1mol)Fmoc-Val-OH和12.66g(0.11mol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)加入450mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入22.70g(0.11mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应3小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液。
②将21.83g(0.1mol)H-DAB(Boc)-OH加入210mL四氢呋喃中，再加入33.0mL(0.2mol)N,N-二异丙基乙胺，搅拌溶解后将其加入到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5小时，30～40℃旋转蒸发浓缩至油状，加入400mL乙酸乙酯溶解，用质量分数为0.5％的盐酸洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，30～40℃旋转蒸发至干，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH。
③向Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH中加入300mL哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应30分钟，30～40℃旋转蒸发浓缩至油状，加入300mL无水***析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心，室温真空干燥，得到25.07g H-Val-DAB(Boc)-OH，收率78.98％。
(4)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH
①将30.68g(0.06706mol)CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH和8.49g(0.07377mol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)加入390mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入15.22g(0.07377mol)N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应3小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液。
②将23.41g(0.07377mol)H-Val-DAB(Boc)-OH加入240mL四氢呋喃中，再加入22.1mL(0.13412mol)N,N-二异丙基乙胺，搅拌溶解后将其加入到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应2小时，30～40℃旋转蒸发浓缩，加入600mL乙酸乙酯溶解，用0.5％的盐酸洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，30～40℃旋转蒸发至干，得到38.14g CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH，收率73.40％。
(5)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH·2CF3COOH
将步骤(4)得到的CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH加入330mL切割液中，所用的切割液是三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1小时，抽滤，滤液30℃～40℃减压浓缩，浓缩液加入800mL冷***中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心2次，室温真空干燥，得到23.56g CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH粗品，将该粗品用C18反相高效液相色谱纯化(纯化条件：柱子规格为GLP-ID50mm×450mm，检测波长215nm，流速30mL/min，流动相A为体积分数0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为体积分数0.1％的三氟乙酸的甲醇溶液，洗脱梯度为：B相10％～20％30min，B相20％～25％30min)后减压浓缩、冷冻干燥，得到19.47g纯度96.23％的CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐，收率52.14％。
实施例2
本实施例的步骤(1)的①中，所述1-十四胺、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:1:2，步骤(1)的①和②中，反应时间分别为3小时和4小时，本实施例的步骤(2)中，所述十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1:1，十四烷胺基甲酸、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1:1.5，步骤(2)的①和②中，反应时间分别为4小时和2.5小时；本实施例的步骤(3)中，所述Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1:1，Fmoc-Val-OH、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1:1.5，步骤(3)的①、②和③中，反应时间分别为4小时、2.5小时和40分钟；本实施例的步骤(4)中，所述CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1:1，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、H-Val-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1:1.5，步骤(4)的①和②中，反应时间分别为4小时和3小时；本实施例的步骤(5)中，反应时间为2小时；其他步骤与实施例1相同，得到17.54g纯度96.71％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐，收率46.97％。
实施例3
本实施例的步骤(1)的①中，所述1-十四胺、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:1.2:4，步骤(1)的①和②中，反应时间分别为2小时和2小时，本实施例的步骤(2)中，所述十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.2:1.2，十四烷胺基甲酸、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5，步骤(2)的①和②中，反应时间分别为2小时和1.5小时；本实施例的步骤(3)中，所述Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.2:1.2，Fmoc-Val-OH、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5，步骤(3)的①、②和③中，反应时间分别为2小时、1.5小时和20分钟；本实施例的步骤(4)中，所述CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1.2:1.2，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、H-Val-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5，步骤(4)的①和②中，反应时间分别为2小时和1.5小时；本实施例的步骤(5)中，反应时间为1.5小时；其他步骤与实施例1相同，得到19.05g纯度95.77％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐，收率51.01％。

Claims (5)

1.一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：
(1)合成十四烷胺基甲酸
①以三氯甲烷为溶剂，将1-十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用稀盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，干燥，得到十四烷胺基甲酸乙酯；
②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸；
(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液；
②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH；
(3)合成H-Val-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液；
②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH；
③向Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH中加入哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应20～40分钟，旋转蒸发浓缩，将浓缩液加入冷***中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心，室温真空干燥，得到H-Val-DAB(Boc)-OH；
(4)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH
①以四氢呋喃为溶剂，将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液；
②将H-Val-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～3小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH；
(5)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH·2CF3COOH
将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH加入切割液中，所述的切割液是三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷***中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用***洗涤、离心，室温真空干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH粗品；粗品经C18反相高效液相色谱纯化、减压浓缩、冷冻干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。
2.根据权利要求1所述的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于：在步骤(1)的①中，所述1-十四胺、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:1～1.2:2～4。
3.根据权利要求1所述的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，十四烷胺基甲酸、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
4.根据权利要求1所述的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，Fmoc-Val-OH、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、H-Val-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。
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