CN107961016B - 具有包括小型感测斑点的感测表面的分析物传感器 - Google Patents

具有包括小型感测斑点的感测表面的分析物传感器 Download PDF

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Abstract

本公开的实施方案涉及具有感测表面的分析物判断方法和设备(如，电化学分析物监视***)，该感测表面包括两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中感测表面在体内和/或体外分析物传感器的工作电极上，如使用分析物传感器和/或试纸条的连续和/或自动体内监视。本公开还提供了在分析物监视中使用例如电化学分析物传感器的***和方法。

Description

具有包括小型感测斑点的感测表面的分析物传感器
本分案申请是基于申请号为201180053310.4、申请日为2011年12月8日、申请人为“雅培糖尿病护理股份有限公司”、发明名称为“具有包括小型感测斑点的感测表面的分析物”的原始中国专利申请(原国际申请号为PCT/US2011/064000)的分案申请。
相关申请的交叉参考
根据35USC.§119(e)，该申请要求于2010年12月9日提交申请的美国临时专利申请No 61/421,371的优先权，其全文以参考的方式包括在此。
发明背景
在许多情形中，定期监视流体中特定成分的浓度是理想的或必需的。许多***可用于分析体液的成分，例如血液、尿液和唾液。这类***的实例方便地监视医学上特别重要的流体成分的水平，如胆固醇、酮、维生素、蛋白质和各种代谢物或血糖，如葡萄糖。糖尿病患者的诊断和管理需要每天仔细监视血糖水平，其中糖尿病是胰脏紊乱的疾病，其产生的胰岛素不足，这会阻止血糖水平的正常调节。现在许多***允许个人容易地监视自己的血糖。这类***包括电化学生物传感器，包括具有葡萄糖传感器的电化学生物传感器，该葡萄糖传感器适于***身体皮下部位，以便连续监视皮下部位体液中葡萄糖水平(参见授予Say等人的美国专利6,175,752)。
个人可以使用针头和注射器从他或她体内血源，例如静脉提取血以获得血液样本，或使用穿刺设备穿刺他或她的一部分皮肤，从而可以在皮肤外部获得血液，以获得体外测试所必需的样本量。个人然后将新鲜血液样本涂在试纸条上，因此可以使用合适的检测方法，例如测热法、电化学法、或光度法判断个人的实际血糖水平。前述程序提供特定时间点或离散时间点的血糖浓度，因此必须定期重复，以便在更长的时间段内监视血糖。
除了上述离散或定期体外血糖监视***，还公开和开发了至少部分可植入或体内血糖监视***，其被构造成提供个人血糖浓度的连续体内测试。
这种分析物监视设备被构造成提供血液或组织液中分析物的连续或自动监视，例如葡萄糖。这类设备包括电化学传感器，其至少部分可操作地设置在用户血管或皮下组织中。
当需要连续监视葡萄糖时，存在若干与优化制造协议关联从而提高体外使用的生物传感器感测元件的产量和一致性的挑战。因此需要进一步开发制造技术和方法以及使用这些技术和方法的分析物监视设备、***或套件。
发明概要
本公开的实施方案涉及具有感测表面的分析物判断方法和设备(如，电化学分析物监视***)，该感测表面包括两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中感测表面在体内和/或体外分析物传感器的工作电极上，如使用分析物传感器和/或试纸条的连续和/或自动体内监视。还提供了在分析物监视中使用电化学分析物传感器的***和方法。
本公开多个方面所包括的分析物传感器包括：工作电极；和反电极，其中工作电极包括感测表面,其中感测表面具有两个或更多彼此横向设置的感测元件，且每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，感测元件设置为工作电极上的单个感测元件。例如，感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间(inter-feature)区域。特征间区域可以包围感测元件。在某些情形中，感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，至少一部分的分析物传感器适于设置在对象的皮下。
在某些情形中，分析物传感器进一步包括设置在感测元件上限制流向感测元件的分析物流量的膜。
在某些情况下，分析物反应酶包括葡萄糖反应酶。在某些情形中，感测元件包括氧化还原介体。例如，氧化还原介体可以包括含钌络合物或含锇络合物。
在某些实施方案中，分析物传感器是葡萄糖传感器。在某些情况下，分析物传感器是体内传感器。在其他情况下，分析物传感器是体外传感器。
本公开各个方面还包括用于监视对象体内分析物水平的方法。该方法包括设置至少一部分分析物传感器在对象的皮肤中，和根据该分析物传感器所发生的信号判断一段时间内分析物的水平，其中在一段时间内的判断用于监视对象体内分析物水平。如上所述，该分析物传感器包括：工作电极；和反电极，其中工作电极包括具有两个或更多彼此横向设置的感测元件的感测表面，其中每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，感测元件设置为工作电极上的单个感测元件。例如，感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。特征间区域可以包围感测元件。在某些情形中，感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，至少一部分的分析物传感器适于设置在对象的皮下。
在某些情形中，分析物传感器进一步包括设置在感测元件上限制流向感测元件的分析物流量的膜。
在某些情况下，分析物反应酶包括葡萄糖反应酶。在某些情形中，感测元件包括氧化还原介体。例如，氧化还原介体可以包括含钌络合物或含锇络合物。
在某些实施方案中，分析物传感器是葡萄糖传感器。在某些情况下，分析物传感器是体内传感器。在其他情况下，分析物传感器是体外传感器。
本公开各个方面进一步包括使用分析物监视***监视分析物水平的方法。该方法包括：将至少一部分分析物传感器***患者皮肤中；将分析物传感器控制单元附着在患者的皮肤上；将该分析物传感器控制单元的多个导电触点耦合到该分析物传感器的多个接触垫上；收集数据，使用该分析物传感器控制单元，从该分析物传感器发生的信号收集关于分析物水平的数据；和发送该分析物传感器控制单元所收集的数据至接收器单元。如上所述，该分析物传感器包括工作电极和反电极，其中该工作电极包括感测表面，该感测表面上具有两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，感测元件设置为工作电极上的单个感测元件。例如，感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。该特征间区域可以包围感测元件。在某些情形中，感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，该感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，分析物是葡萄糖。
在某些情形中，收集数据包括从分析物传感器发生信号和将该信号处理成数据。在某些情况下，该数据包括来自分析物传感器的信号。
在某些实施方案中，该方法进一步包括，如果数据指示警报条件，启动警报。在某些情况下，该方法进一步包括响应该数据，施用药物。例如，该药物可以是胰岛素。
在某些情形中，该方法不包括校准步骤。
本公开的多个方面还包括制造用于分析物传感器的电极的方法。该方法包括接触两个或更多电极中每个电极的感测表面和两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，该感测元件设置为工作电极上的单个感测元件。例如，该感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，该感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，该感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。该特征间区域可以包围感测元件。在某些情形中，该感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，该特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，该特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在该感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，该感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，该方法是制造用于多个分析物传感器中的两个或更多电极的方法。在这些实施方案中，该方法包括接触两个或更多电极中每个电极的感测表面和两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中每个感测元件包括分析物反应酶。在某些情形中，电极的灵敏度变化系数小于或等于8％。
在某些情况中，至少一部分的分析物传感器适于设置在对象的皮下。在某些情形中，分析物传感器进一步包括设置在感测元件上的膜。
在某些实施方案中，分析物反应酶包括葡萄糖反应酶。在某些情况下，感测元件包括氧化还原介体。例如，氧化还原介体可以包括含钌络合物或含锇络合物。
在某些情形中，分析物传感器是葡萄糖传感器。在某些情况下，分析物传感器是体内传感器。在其他实例下，分析物传感器是体外传感器。
在该方法的某些实施方案中，接触包括在工作电极的感测表面上沉积一滴或多滴包含感测元件的液滴。在某些情况下，该方法进一步包括接触感测元件和限制流向感测元件的分析物流量的膜。
本公开各个方面还包括分析物试纸条，其包括：具有第一表面的第一基片；具有与该第一表面相对的第二表面的第二基片，该第一和第二基片经设置以便该第一表面和该第二表面成面对关系；设置在该第一表面上的工作电极；以及设置在该第一表面和第二表面中一个表面上的反电极，其中工作电极包括感测表面，该感测表面具有两个或更多彼此横向设置的感测元件，且每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，该感测元件设置为该工作电极上的单个感测元件。例如，该感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，该感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，该感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。该特征间区域可以包围该感测元件。在某些情形中，该感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，该特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，该特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在该感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，该感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，分析物试纸条进一步包括第一基片和第二基片之间的间隔层(spacer)。
在某些情况下，分析物反应酶包括葡萄糖反应酶。在某些情形中，感测元件包括氧化还原介体。例如，该氧化还原介体可以包括含钌络合物或含锇络合物。
在某些实施方案中，分析物试纸条是葡萄糖试纸条。
本公开多个方面进一步包括用于监视对象体内分析物水平的方法。该方法包括以分析物试纸条接触对象的样本和从分析物试纸条所发生的信号判断分析物水平，其中该判断提供所述对象体内分析物水平的监视。如上所述，该分析物试纸条包括：具有第一表面的第一基片；具有与第一表面相对的第二表面的第二基片，该第一和第二基片经设置以便该第一表面和该第二表面成面对关系；设置在该第一表面上的工作电极；以及设置在该第一表面和第二表面中一个表面上的反电极，其中工作电极包括感测表面，该感测表面具有两个或更多彼此横向设置的感测元件，且每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，该感测元件设置为该工作电极上的单个感测元件。例如，该感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，该感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，该感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。该特征间区域可以包围该感测元件。在某些情形中，感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，该特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，该特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，该感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，该方法进一步包括第一基片和第二基片之间的间隔层。
在某些情况下，分析物反应酶包括葡萄糖反应酶。在某些情形中，感测元件包括氧化还原介体。例如，该氧化还原介体可以包括含钌络合物或含锇络合物。
在某些实施方案中，分析物试纸条是葡萄糖试纸条。
本公开多个方面还包括使用分析物监视***监视分析物水平的方法。该方法包括：将该分析物试纸条的导电触点耦合到该分析物监视***上；使对象的样本接触该分析物试纸条；收集数据，使用该分析物监视***，从分析物试纸条所发生的信号中收集关于分析物水平的数据；和从所收集的数据判断分析物水平，其中该判断提供对象体内分析物水平的监视。如上所述，该分析物试纸条包括：具有第一表面的第一基片；具有与该第一表面相对的第二表面的第二基片，该第一和第二基片经设置以便该第一表面和该第二表面成面对关系；设置在该第一表面上的工作电极；以及设置在该第一表面和第二表面中一个表面上的反电极，其中工作电极包括感测表面，该感测表面具有两个或更多彼此横向设置的感测元件，且每个感测元件包括分析物反应酶。
在某些实施方案中，感测元件是不接触的。在某些情况下，该感测元件设置为该工作电极上的单个感测元件。例如，该感测表面可以包括两个或更多单个感测元件的阵列。在某些情况下，该感测表面可以包括100个或更多单个感测元件的阵列。在某些情形中，该感测表面的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2范围内。
在某些实施方案中，感测表面进一步包括特征间区域。该特征间区域可以包围该感测元件。在某些情形中，该感测元件的特征间距离在1μm到500μm的范围内。在某些情况下，该特征间区域没有分析物反应酶。在某些情况下，该特征间区域没有氧化还原介体。
在某些实施方案中，工作电极进一步包括具有两个或更多设置在该感测表面上的感测元件的第二层。在某些情形中，该感测元件平均直径小于或等于200μm。
在某些实施方案中，分析物是葡萄糖。
在该方法的某些实例中，收集数据包括从分析物试纸条发生信号和将该信号处理成数据。在某些情况下，该数据包括来自分析物试纸条的信号。
在某些情形中，该方法进一步包括，如果该数据指示警报条件，启动警报。在某些情况下，该方法进一步包括响应该数据，施用药物。例如，该药物可以是胰岛素。
在某些实施方案中，该方法不包括校准步骤。
附图简述
下面参考附图详细说明本公开的各种实施方案，简要的附图说明如下。所述附图是说明性的且不必按比例。所述附图说明本公开的各种实施方案，且完整或部分说明本公开一个或更多实施方案或示例。一个附图中用于指示特定元件的标识号、字母和/或符号可以用于另一个附图中指示相似的元件。
图1示出了根据本公开实施方案的分析物监视***实施方案的方框图。
图2示出了图1所示的分析物监视***的数据处理单元实施方案的方框图。
图3示出了图1所示的分析物监视***的主接收器单元实施方案的方框图。
图4示出了根据本公开实施方案的分析物传感器实施方案的示意图。
图5A-5B分别示出了分析物传感器实施方案的透视图和横截面图。图5C示出了根据本公开实施方案的工作电极的示意图。
图6示出了涂有六个感测元件的工作电极的照片，其中感测元件的半径大约为150μm，相互之间的距离大约为150μm。得到的传感器的灵敏度变化系数小于或等于5％。
图7A示出了根据本公开实施方案的具有基本上行对齐感测元件阵列的分析物传感器实施方案的透视图。图7B示出了根据本公开实施方案的具有行偏移的感测元件阵列的分析物传感器的另一个实施方案透视图。
图8示出了根据本公开实施方案的具有行偏移且具有最小特征间区域的感测元件阵列的分析物传感器的实施方案透视图。
图9示出了根据本公开实施方案的具有分层阵列感测元件的分析物传感器实施方案的透视图。
图10示出了根据本公开实施方案的表面具有多个感测元件的工作电极横截面图。
图11示出了根据本公开实施方案的分析物传感器试纸条的分解透视图，其中各层示出有第一构型的电极。
图12示出了根据本公开实施方案的分析物传感器试纸条的分解透视图，其中各层示出有第二构型的电极。
图13示出了根据本公开实施方案沉积为小型感测元件阵列的感测层制剂和试纸涂层的电流(μA)和时间(秒)的曲线图。
具体实施方式
在说明本公开的实施方案之前，应当理解该发明不限于所说明的特定实施方案，同样地本发明当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅为了说明特定实施方案的目的，并不为了限制，因为本发明实施方案的保护范围由权利要求限定。
当提供值的范围时，应当理解还具体公开了向该范围上限和下限之间的每个插值为下限单位的十分之一，除非另外明确说明。本发明包括了指明范围中任意指明值或插值之间的每个更小范围和该指明范围内任意其他指明值或插值。这些更小范围的上下限可以独立地包括在或排除在所述范围内，且其中包括任意一个限、不包括限或包括两个限的每个范围也包含在本发明中，受指明范围中任意明确排除的限影响。所述指明的范围包括一个或两个限时，本发明还包括排除任意一个或两个所包括的限的范围。
在本发明的说明中，应当理解，以单数形式出现的词包括其复数形式，和以复数形式出现的词包括其单数形式，除非另外隐含或明确地理解或指明。仅作为示例，引用“一个”或“该”“分析物”包括单个分析物，以及两个或更多不同分析物的组合和/或混合物，引用“一个”或“该”“浓度值”包括单个浓度值，以及两个或更多浓度值等等，除非另外隐含或明确地理解或指明。而且，应当理解，对于本文说明的任意给定成分，该成分所列选的任意可能的备选或替换，通常可以单独使用或互相结合使用，除非另外隐含或明确地理解或指明。另外，应当理解，这种备选或替换的任何列表仅仅是说明性的，并不限制，除非另外隐含或明确地理解或指明。
下面说明的各种术语促进理解本发明。应当理解，这些不同术语的相应说明适用于这些不同术语的语言学或语法学变体或形式。还应当理解，本发明不限于本文用于说明特定的实施方案的术语，或其中的说明。仅作为示例，本发明不限于特定的分析物、体液或组织液、血液或毛细血管血、或传感器构造或用法，除非另外隐含或明确地理解或指明。
本文讨论的申请公开仅用于本申请提交日期前的公开。本文的内容都不理解为承认本发明的实施方案由于在先发明而无权先于这类申请公开。而且，提供的申请公开日期可以不同于需要独立确认的实际申请公开日期。
具有两个或更多感测元件的***和方法
本公开的实施方案涉及通过包括感测表面减小传感器灵敏度变化的方法和设备，其中感测表面包括两个或更多彼此横向设置的感测元件，其中感测表面在该传感器的工作电极上，例如体内和/或体外分析物传感器，包括连续的和/或自动体内分析物传感器。例如，本公开的实施方案提供包括两个或更多单个感测元件阵列的工作电极的感测表面，导致减小各传感器之间传感器灵敏度的变化。还提供了在分析物监视中使用分析物传感器的***和方法。
本公开的实施方案基于这样的发现，即制造体内/体外生物传感器时在工作电极的感测表面上沉积两个或更多彼此横向设置的感测元件可以减小传感器之间传感器灵敏度的变化。在某个实施方案中，包括两个或更多彼此横向设置在工作电极感测表面上感测元件的传感器的传感器灵敏度变化低于具有单个更大感测元件的传感器。换句话说，包括两个或更多彼此横向设置在工作电极感测表面上感测元件的传感器具有更低的传感器灵敏度变化，以便每个传感器的总感测元件区域小于具有单个更大总感测元件的传感器，其中单个更大总感测元件的传感器中每个传感器具有更大的总感测元件区域。在某些实施方案中，包括两个或更多彼此横向设置在工作电极感测表面的感测元件的传感器具有小于或等于20％的灵敏度变化系数，例如小于或等于15％，包括小于或等于10％，例如小于或等于8％，或小于或等于5％，或小于或等于3％，或小于或等于2％，或小于或等于1％。
在该对象分析物传感器的制造过程中，水溶液(如感测元件制剂)接触基片表面(例如工作电极的表面)，在该基片表面上形成溶液的沉积(例如，感测元件)。该感测元件可以包括分析物反应酶。在某些情形中，该感测元件包括氧化还原介体。在某些情况下，该感测元件制剂以这样的方式沉积，使得该感测元件不连接。“不接触”是指感测元件不与相邻的感测元件共享边缘或边界(例如，不碰触)。例如，该感测元件可以设置为该工作电极表面上的单个(离散的)感测元件。在其他实施方案中，该感测元件沉积在该工作电极的表面上，使得该感测元件的边缘接触一个或更多相邻感测元件的边缘。在这些实施方案中，该感测元件可以称作“接触的”。
在某些实施方案中，感测表面包括工作电极上的两个或更多单个感测元件阵列。如本文所用，术语“阵列”指任何一维、二维、或基本上二维(以及三维)区域设置，其承载与该区域相关的特定成分(composition)。在某些情形中，该阵列是制剂的阵列，例如感测元件制剂。同样地，在某些实施方案中，该阵列是单个感测元件的阵列，其中每个感测元件包括感测元件制剂。
任意给定基片可以承载一个、两个、四个或更多设置在基片表面上的感测元件阵列。根据用途，任意的或所有的阵列可以是彼此相同的或不同的，且每个都可包含多个斑点或特征(例如，感测元件)。例如，阵列可以在小于或等于100mm2的区域上，例如小于或等于75mm2、或小于或等于50mm2，例如小于或等于25mm2，或小于或等于10mm2，或小于或等于5mm2，例如小于或等于2mm2，或小于或等于1mm2，小于或等于0.5mm2，或小于或等于0.1mm2上包括两个或更多、5个或更多、10个或更多、25个或更多、50个或更多、100个或更多特征，或者甚至是1000个或更多特征。例如，特征的宽度(也就是圆形斑点的直径)在0.1μm到1mm的范围内，或在1μm到1mm的范围内，例如从1μm到500μm的范围内，包括从10μm到250μm的范围内，例如从50μm到200μm的范围内。在某些实施方案中，感测元件的平均直径小于或等于500μm，例如小于或等于250μm，包括小于或等于200μm，或小于或等于150μm，或小于或等于100μm，例如小于或等于50μm，或小于或等于10μm，或小于或等于1μm，或小于或等于0.1μm。非圆特征的区域范围等于具有前述宽度(直径)范围的圆特征的区域范围。
在某些实施方案中，感测表面包括特征间区域。特征间区域不承载任何感测元件制剂。同样地，在某些情形中，该特征间区域不包括(例如，基本上没有)分析物反应酶。另外，在某些情况下，该特征间区域不包括(例如基本上没有)氧化还原介体或聚合物键联的(polymer bound)，共价或非共价氧化还原介体。该特征间区域可以基本上包围该感测元件，这样，如本文所述，该感测元件是不接触的。在某些情况下，该感测元件具有特征间区域，其中相邻感测元件之间的距离(例如，特征间距离)使得流向感测元件的分析物流量不显著地干涉流向相邻感测元件的分析物流量。例如，该特征间距离可以大于或等于0.1μm，大于或等于0.5μm，大于或等于1μm，例如大于或等于10μm，包括大于或等于50μm，或大于或等于100μm，或大于或等于150μm，或大于或等于200μm，或大于或等于250μm，例如大于或等于500μm。该特征间距离可以在0.1μm到500μm的范围之间，或在0.5μm到500μm的范围之间，或在1μm到500μm的范围之间，例如在1μm到250μm的范围之间，包括从5μm到200μm的范围之间，例如从10μm到200μm的范围之间。当阵列是通过该感测元件制剂在工作电极感测表面上的液滴沉积形成时，会出现这种特征间区域，如下面更详细的说明。应当理解，当出现该特征间区域时，该特征间区域可以是各种尺寸和构型的。
每个阵列可以覆盖小于或等于100mm2的区域，或50mm2，或小于或等于25mm2，例如10mm2，小于或等于5mm2，小于或等于1mm2，或小于或等于0.1mm2，或小于或等于0.01mm2，例如小于或等于0.001mm2。在某些实施方案中，感测表面的感测元件密度大于或等于2个感测元件/mm2，例如，大于或等于5个感测元件/mm2，包括大于或等于10个感测元件/mm2，或大于或等于50个感测元件/mm2，或大于或等于100个感测元件/mm2，例如大于或等于250个感测元件/mm2，包括大于或等于500个感测元件/mm2，或大于或等于1000个感测元件/mm2。例如，该感测表面上感测元件密度的在2-1000个感测元件/mm2的范围内，例如在2-500个感测元件/mm2的范围内，包括在2-250个感测元件/mm2的范围内，在2-100个感测元件/mm2的范围内，或在2-50个感测元件/mm2的范围内，例如在2-10个感测元件/mm2的范围内。
阵列可使用感测元件制剂在工作电极感测表面上液滴沉积制造。例如，通过任意非击打式印刷(non-impact printing)或击打式印刷方法，例如从脉冲喷射设备可以沉积感测元件制剂。“脉冲喷射器”是以阵列形式分配液滴的设备。脉冲喷射器设备通过向毗邻出口或孔口的液体传递压力脉冲操作的，以便液滴从出口或孔口分配(例如，通过设置在相同室内作为孔口的压电或热电元件)。在某些实施方案中，使用经配置从而类似于喷墨印刷设备方式操作的分配器设备可以分配液滴，如上。在某些实施方案中，脉冲喷射器设备包括分配头，分配头经配置以阵列形式分配液滴，例如但不限制的，感测层制剂。分配头可以是用于喷墨式打印机的常用类型，且可以包括一个或更多用于容纳制剂的沉积室。通过改变许多参数中的一个或更多参数，可以控制脉冲喷射器单个激活事件中沉积的流体量，包括分配头中孔口的尺寸(例如，孔口直径)、沉积室的尺寸、压电或热电元件的尺寸等等。单次激活事件中沉积的流体量在0.01到1000皮升(pL)之间，例如0.1到750皮升(pL)之间，包括从1到500皮升(pL)之间，或从1到250皮升(pL)之间，或从1到100皮升(pL)之间，例如从1到75皮升(pL)之间，或从1到50皮升(pL)之间，例如从1到25皮升(pL)之间，或从1到10皮升(pL)之间，例如从1到5皮升(pL)之间。在某些情况下，单次激活事件中沉积的流体量在1到50pL之间。
在某些实施方案中，在该对象分析物传感器的制造过程中，水溶液(例如，感测层制剂)接触基片表面(例如工作电极的表面)，在该基片表面上形成溶液的沉积。在某些情况下，允许干燥和固化该溶液。不受任何特定理论限制，在某些情形中，在干燥的过程中，由于沉积***边缘更薄处蒸发速率更快，所以溶液的成分倾向于向该沉积的外边缘迁移。这会导致该沉积***边缘溶液的成分浓度更高，从而产生所谓的“咖啡圈”效应。分析物传感器通常是通过沉积条或相对大液滴的感测层制剂在电极的表面上制造的，这在某些情况下会产生上述的“咖啡圈”效应。例如，如上所述，当细长条感测层制剂在该电极表面上干燥时，感测层制剂中成分可以向该条的外边缘迁移，导致电极表面感测层制剂涂层不均匀，其中靠近感测层条边缘的感测层制剂浓度更高。
在本公开的某些实施方案中，沉积小型感测元件阵列会导致该“咖啡圈”效应减小，和在某些情况下，完全消失。例如，咖啡圈效应可通过在工作电极上沉积两个或更多单个感测元件的阵列而最小化。在某些情况下，由于其尺寸小，该阵列中的小型感测元件的蒸发速率大于在电极表面上沉积为条或相对大液滴的感测层制剂的蒸发速率。在某些实施方案中，干燥和固化时，相比沉积为感测层制剂相对更大的条或液滴的溶液，更快的蒸发速率导致沉积在基片上的溶液成分更均匀分布。这进而可以改善传感器和整体***的变化系数和整体制造工艺。在某些实施方案中，小型感测元件可以促进更快地制造传感器，这是由于非常小的感测元件斑点的干燥速率更块，即使在室温下。干燥时间可进一步通过在高于室温的温度下干燥感测元件而减小，例如在25-100℃的温度，例如30-80℃，包括40-60℃。
在某些情形中，每个感测元件(例如，阵列上的特征)的体积在0.01到1000皮升(pL)之间，例如0.1到750皮升(pL)之间，包括从1到500皮升(pL)之间，或从1到250皮升(pL)之间，或从1到100皮升(pL)之间，例如从1到75皮升(pL)之间，或从1到50皮升(pL)之间，例如从1到25皮升(pL)之间，或从1到10皮升(pL)之间，例如从1到5皮升(pL)之间。在某些情况下，每个感测元件的体积在1到50pL之间。如上所述，感测元件阵列可以沉积在电极的表面上，以便该阵列上每个单个感测元件之间形成特征间区域，以便感测元件不接触。
在某些实施方案中，单层感测元件沉积在该工作电极的表面上。在其他情况下，两层或更多层感测元件沉积在该工作电极的表面上。例如，该工作电极可以包括感测表面，该感测表面包括如上所述的第一层感测元件，并可进一步包括设置在该感测表面上的第二层感测元件。在这些情况下，该第一层可以沉积为该工作电极表面上的第一阵列感测元件。第二层感测元件可以沉积为设置在该第一阵列感测元件上的第二阵列感测元件。在某些情况下，沉积该第二阵列感测元件，以便该第二阵列中每个感测元件基本对齐在该第一阵列感测元件的对应感测元件顶部。在其他情形中，沉积第二阵列感测元件，以便该第二阵列中每个感测元件基本上沉积在该第一阵列感测元件的特征间区域顶部。在这些情形中，第二阵列感测元件可以与该第一阵列感测元件中感测元件位置偏移。在某些情形中，该第二层感测元件可以与在下面的第一层感测元件中一个或更多感测元件的至少一部分重叠。以上述的偏移构型沉积第一阵列和第二阵列感测元件可以促进该工作电极表面上感测层制剂接触涂层的形成。根据需要，额外层感测元件可以沉积在该工作电极上，或者基本上与在下面的层对齐或者与在下面的层偏移。在该工作电极表面上沉积多层感测元件可促进在工作电极表面上累积沉积所需总量的感测层制剂。
不受任意特定理论限制，在某些情形中，分析物传感器的灵敏度取决于该感测层的面积，例如设置在包括具有分析物反应酶的感测制剂的工作电极表面上的层，且在某些情况下包括氧化还原介体或共价或非共价地与聚合物键联的氧化还原介体。对于作为感测层制剂接触层的感测层，该传感器灵敏度取决于感测层的面积，而不显著取决于感测层的边缘效应。例如，该传感器的灵敏度可以取决于通过以2维方式设置在感测层上的流量限制膜流向工作电极表面(例如，流向平坦表面)的分析物流量。在某些实施方案中，包括两个或更多彼此横向设置的感测元件允许该感测元件面积最小化，以便感测层的边缘效应可以最大化。这会导致传感器灵敏度取决于感测元件的边缘效应，而非感测元件的整体面积。同样地，该传感器的灵敏度可取决于通过以径向3维方式设置在感测元件上的流量限制膜流向工作电极表面(例如，流向一个点)的分析物流量。在某些情况下，该感测元件具有弓形轮廓从而促进分析物通过设置在该感测元件上的流量限制膜向该工作电极径向扩散。例如，图10示出了工作电极1010表面上具有多个感测元件1020的工作电极1000的横截面图。该感测元件1020具有经配置促进分析物通过设置在该感测元件1020上的流量限制膜1030向该工作电极1010径向扩散的弓形轮廓。
在某些情形中，该感测元件具有弓形轮廓。“弓形”指感测元件的横截面轮廓为弧形或圆形。在某些情况下，感测元件想形状近似半球形，当感测元件的圆形半球部分是凸面且在基片表面(例如，工作电极表面)上延伸一段距离。在某些情形下，半球形感测元件的表面积大于典型的基本平坦或非半球形感测元件的表面积。例如，半球形感测元件的表面积可以等于或或大于典型的基本平坦(例如，非半球形)感测元件表面积的1.1倍，例如等于或大于1.2倍，包括等于或大于1.3倍，或等于或大于1.4倍，或等于或大于1.5倍，或等于或大于1.6倍，或等于或大于1.7倍，或等于或大于1.8倍，或等于或大于1.9倍，或等于或大于典型的基本平坦(例如，非半球形)感测元件表面积的2倍。在某些实施方案中，表面积更大的感测元件可以促进感测层制剂的表面积增加，其中当分析物通过流量限制膜向感测元件扩散时，该感测层制剂能够接触分析物。
在某些情形中，因为传感器灵敏度取决于边缘效应，而非感测元件的整体面积，所以感测元件面积相对小的变化不会显著影响传感器的灵敏度。在某些实施方案中，这会导致传感器灵敏度变化减小。传感器灵敏度变化减小可以促进制造过程中传感器的校准。例如，本公开的传感器实施方案可在制造过程中校准，这样不需要用户校准传感器。同样地，在某些情况下，在用户使用传感器进行分析物检测之前，使用本公开的传感器的***无须执行校准步骤。
感测元件的实施方案在图5B中区域508示意示出。该感测元件可以描述为生物传感器的活性化学区域。可包括葡萄糖传感剂(glucose-transducing agent)的感测元件制剂，除其他成分外，还可以包括例如氧化还原介体，例如过氧化氢或过渡金属络合物，例如含钌络合物或含锇络合物，和分析物反应酶，例如，葡萄糖反应酶(例如，葡萄糖氧化酶，葡萄糖脱氢酶等等)或乳酸反应酶(例如，乳酸氧化酶)。该感测元件还可以包括其他可选组分，例如聚合物和双功能短链环氧化物交联剂，例如聚乙二醇(PEG)。如本文所述，两个或更多感测元件可提供在工作电极的感测表面上，其中这两个或更多感测元件彼此横向设置。例如，图5C示出了工作电极501的一部分的示意图。工作电极501包括多个单个感测元件508。该感测元件508是不接触的，以便感测元件508可设置成工作电极501上单个感测元件508的阵列。
图7A示出了包括沉积在工作电极720的一部分上的感测元件710阵列的分析物传感器700一部分的示意图。该感测元件710阵列以这样的方式设置，使得阵列中每行感测元件基本上与相邻行的感测元件对齐。如图7A所示，感测元件710被设置成工作电极720上单个不接触感测元件阵列。图7B示出了分析物传感器750另一个实施方案的示意图。所示的分析物传感器750的一部分包括沉积在工作电极770一部分上的感测元件阵列760。该感测元件760阵列以这样的方式设置，使得阵列中每行感测元件与相邻行的感测元件偏移。如图7B所示，感测元件760被设置成工作电极770上单个不接触感测元件阵列。在某些情形中，相比感测元件行基本上对齐的阵列，以偏移构型设置感测元件行可促进制造每单元区域上感测元件密度更大的阵列，同时维持单个不接触感测元件阵列。
如上所述，在其他实施方案中，感测元件阵列可配置以便特征间区域最小化。例如，图8示出了包括设置在工作电极820的一部分上的感测元件810阵列的分析物传感器800实施方案。该感测元件810阵列以这样的方式设置，使得阵列中每行感测元件与相邻行的感测元件偏移。如图8所示，该感测元件810以这样的方式设置，使得感测元件的边缘与一个或更多相邻感测元件接触。在某些情形中，相比不接触感测元件的阵列，以偏移构型设置感测元件行，使得感测元件接触一个或更多相邻感测元件，这可促进制造每单元区域上感测元件密度更大的阵列。
如上所述，在某些实施方案中，两个或更多感测元件层可沉积在工作电极的表面上。例如，图9示出了包括感测元件910和930的分析物传感器900的示意图。第一层感测元件910沉积为工作电极920表面上的第一阵列。第二层的感测元件930沉积为设置在第一阵列的感测元件910上的第二阵列。如图9所示，沉积第二阵列感测元件930以便第二阵列中每个感测元件930基本上沉积在第一阵列感测元件910的特征间区域顶部。该第二阵列感测元件930与该第一阵列感测元件910的位置偏移。第二阵列感测元件930与在下面的第一阵列的一个或更多感测元件910的至少一部分重叠(见图9的放大插图)。以上述偏移构型沉积第一阵列感测元件910和第二阵列感测元件930可以促进在该工作电极920表面上形成感测层制剂接触涂层。根据需要，额外层感测元件可以沉积在该工作电极上，或者基本上与在下面的层对齐或者与在下面的层偏移。
在电化学实施方案中，传感器植入式地置于皮下部位，这样该部位的皮下积液可以接触该传感器。在其他体内实施方案中，该传感器至少一部分置于血管中。该传感器工作从而电解皮下积液中关注的分析物，以便工作电极和反电极之间发生电流。判断与该工作电极关联的电流值。如果使用多个工作电极，则判断每个工作电极发生的电流值。可以使用微处理器收集这些定期判断的电流值或进一步处理这些值。
如果成功判断分析物浓度，则可以显示、存储、发送和/或处理分析物浓度从而提供有用的信息。作为示例，原始信号或分析物浓度可以用作判断分析物浓度变化变化速率的依据，其不会以大于预定阈值的速率改变。如果分析物浓度的变化速率超过预定阈值，则显示指示或发送指示以指示该事实。
如本文所示，当结合用于测量或监视葡萄糖分析物的设备时，例如本文说明的任何这类设备，本公开的方法有用。这些方法也可与用于测量或监视另一种分析物(例如，酮、酮体、HbA1c等等)的设备结合使用，包括氧气、二氧化碳、蛋白质、药物、或所关注的另一部分(mioety)，例如体液中发现的其中的任意组合，该体液包括皮下积液、真皮流体(汗液、泪液等等)、组织液或其他所关注的体液例如其中任意组合。通常来说，该设备与体液接触良好，例如充分地或基本上连续接触。
根据本发明的实施方案，测量传感器适于分析物浓度的电化学测量，例如体液中的葡萄糖浓度。在这些实施方案中，该测量传感器包括至少工作电极和反电极。其他实施方案可以进一步包括基准电极。该工作电极可以与葡萄糖反应酶关联。还可以包括介体。在某些实施方案中，可表征为为介体的过氧化氢由该传感器的反应产生，并可用于推断葡萄糖浓度。在某些实施方案中，介体由制造商加入到传感器中，例如在使用之前包括到传感器中。该氧化还原介体可以相对工作电极设置，且能够直接或间接地在工作电极和化合物之间转移电子。该氧化还原介体可以是，例如，固定在该工作电极上，例如束缚(entrapped)在表面上或化学键合在表面上。
美国专利5,262,035、5,262,305、6,134,461、6,143,164、6,175,752、6,338,790、6,579,690、6,605,200、6,605,201、6,654,625、6,736,957、6,746,582、6,932,894、7,090,756以及美国专利申请11/701,138、11/948,915、12/625,185、12/625,208和12/624,767中说明了包括如下传感器的额外实施方案，该传感器包括具有感测表面的工作电极，该感测表面包括两个或更多彼此横向设置的感测元件，上述专利及专利申请的全文以参考的方式包括在此。而且，本文公开的实施方案可以并入电池供电或自身供电的分析物传感器，例如自身供电的分析物传感器，如美国专利申请12/393,921(美国专利申请公开2010/0213057)所公开的，其全文以参考的方式包括在此。另外，本文公开的实施方案可以并入使用一个或更多铆钉将具有一个或更多导电线路的分析物传感器附着到传感器控制单元的分析物监视***和设备，例如于2011年6月17日提交的美国临时专利申请No.61/498,142所公开的，其全文以参考的方式包括在此。
本公开的多个方面还包括这样的实施方案，其包括具有两个或更多彼此横向设置的感测元件的感测表面，其中该感测表面在分析物试纸条传感器的工作电极上。例如，图11示出了分析物传感器试纸条的分解透视图，各层示出有第一构型的电极。如图11所示，试纸条1100具有第一基片1110，第二基片1120和设置于其间的间隔层1130。试纸条1100包括至少一个工作电极1140和至少一个反电极1160。该工作电极1140呈现在第一基片1110表面上，且反电极1160呈现在相对于该第一基片1110且正对着该第一基片表面的第二基片1120表面上。该工作电极1140具有设置在工作电极1140感测表面上的感测元件1150阵列。试纸条1100是分层构造的，在某些实施方案中，通常是矩形，例如其长度长于其宽度，但其他形状也是可能的。试纸条的另一实施方案在图12示出，其示出了分析物传感器试纸条的分解透视图，各层示出有第二构型的电极。如图12所示，试纸条1200具有第一基片1210，第二基片1220和设置于其间的间隔层1230。试纸条1200包括至少一个工作电极1240和至少一个反电极1260。该反电极1260呈现在毗邻工作电极1240的第一基片1210的表面上，以便工作电极1240和反电极1260都呈现在该第一基片1210的表面上。该工作电极1240具有设置在工作电极1240感测表面上的感测元件1250阵列。类似于图11所示的实施方案，图12所示的试纸条1200具有分层构造，在某些实施方案中，通常是矩形，例如其长度长于其宽度，但其他形状也是可能的。美国专利申请11/281,883更详细地说明了试纸条和用于其中的分析物传感器的额外实施方案，该申请全文以参考的方式包括在此。
与本设备一起使用的分析物试纸条可以是本领域技术人员所公知的任意种类、尺寸、或形状，例如
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和FREESTYLE LITETM试纸条，以及ABBOTT DIABETES CARE公司所售的PRECISIONTM试纸条。除了本文具体公开的实施方案，本公开的设备经配置可以与很多种分析物试纸条一起使用，例如于2006年8月1日提交的美国专利申请No.11/461,725；美国专利申请公开No.2007/0095661；美国专利申请公开No.2006/0091006；美国专利申请公开No.2006/0025662；美国专利申请公开No.2008/0267823；美国专利申请公开No.2007/0108048；美国专利申请公开No.2008/0102441；美国专利申请公开No.2008/0066305；美国专利申请公开No.2007/0199818；美国专利申请公开No.2008/0148873；美国专利申请公开No.2007/0068807；2008年4月14日提交的美国专利申请No.12/102,374和美国专利申请公开No.2009/0095625；美国专利No.6,616,819；美国专利No.6,143,164；美国专利No.6,592,745；美国专利No.6,071,391和美国专利No.6,893,545所公开的试纸条，这些文献全文以参考的方式包括在此。
电化学传感器
本公开的实施方案涉及用于检测体液中至少一种分析物的方法和设备，包括葡萄糖。实施方案涉及使用连续分析物监视***连续和/或自动体内监视一种或多种分析物水平，该连续分析物监视***包括分析物传感器，其中该分析物传感器至少一部分在一段时间内设置在用户的皮肤下，和/或本公开的实施方案还涉及使用体内血糖(“BG”)仪和分析物试纸条离散监视一种或多种分析物。实施方案包括组合的或可组合的设备、***和方法和/或在体内连续***和体内***之间传递数据。在某些实施方案中，***或***的至少一部分集成到单个单元。
本文说明的传感器可以是体内传感器或体外传感器(例如，离散监视试纸条)。这种传感器可以形成在基片上，例如基本平坦的基片。在某些实施方案中，该传感器是导线，例如其中关联(如，在其上，包括卷绕)一个或更多其他电极的工作电极导线内部分。该传感器还可以包括至少一个反电极(或对/基准电极)和/或至少一个基准电极或至少一个基准/反电极。
相应地，实施方案包括分析物监视设备和***，其包括至少一部分可置于用户皮肤表面下用于体液中分析物体内检测的分析物传感器，包括葡萄糖、乳酸等等。实施方案包括完全可植入的分析物传感器，和其中仅一部分置于皮下和一部分驻存在皮肤上，例如用于接触传感器控制单元(其可以包括发射器)、接收器/显示器单元、收发器、处理器等等的分析物传感器。该传感器可以，例如置于用户皮下，以便连续或定期监视用户组织液中分析物的水平。为了说明的目的，连续监视和定期检测可互换使用，除非另外说明。传感器响应可与血液或其他流体中的分析物水平关联，和/或转换成血液或其他流体中的分析物水平。在某些实施方案中，可设置分析物传感器接触组织液从而检测葡萄糖水平，其检测的葡萄糖可以用于推断用户血流中的葡萄糖水平。分析物传感器可***静脉、动脉或包含流体的身体的其他部位。分析物传感器的实施方案经配置监视一段时间内该分析物的水平，该时间段的范围可以从数秒、数分钟、数小时、数天、数周到数月或者更长。
在某些实施方案中，该分析物传感器，例如葡萄糖传感器能够在一小时内或更长时间内体内检测分析物，例如若干小时或更长时间，例如若干天或更长时间，例如三天或更长时间，例如五天或更长时间，例如七天或更长时间，例如若干周或更长时间，例如一个月或更长时间。根据获得的信息，例如时间t0的当前分析物水平、分析物水平变化速率等等，可以预测将来分析物水平。预测警报可以在用户的分析物水平达到将来预测分析物水平之前，告知用户其所关注的预测分析物水平。这向用户提供了采取矫正行为的机会。
图1示出了根据某些实施方案的数据监视和管理***，例如分析物(例如葡萄糖)监视***100。仅为方便，进一步，本发明公开的方面主要描述关于葡萄糖监视设备和***和葡萄糖检测方法的多个方面，且这种说明决不用于限制该实施方案的保护范围。应当理解，该分析物监视***经配置同时或在不同时间监视多种分析物。
监视的分析物包括但不限于，乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜***、糖化血红蛋白(HbAlc)、肌酸激酶(例如，CK-MB)、肌酸、肌酸酐、DNA、果糖胺、葡萄糖、葡萄糖衍生物、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮、酮体、乳酸、过氧化物、***特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素和肌钙蛋白。还可以监视药物，例如抗生素(例如庆大霉素、万古霉素等等)、洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)的浓度、药物滥用、茶碱(theophylline)、华法令(warfarin)。在监视超过一种分析物的实施方案中，可以同时或在不同时间监视分析物。
分析物监视***100包括分析物传感器101、可连接至该传感器101的数据处理单元102，和主接收器单元104。在某些情形中，该主接收器单元104经配置经由通信链路103与该数据处理单元102通信。在某些实施方案中，该主接收器单元104进一步经配置发送数据至数据处理终端105从而评估或处理或格式化该主接收器单元104所接收的数据。该数据处理终端105经配置经由通信链路107直接从数据处理单元102接收数据，其可选择地被配置成用于双向通信。而且，数据处理单元102可以包括发射器或收发器从而向主接收器单元104和/或数据处理终端105和/或可选的次接收器单元106发送数据和/或从其接收数据。
图1还示出可选的次接收器单元106，其操作地耦合到通信链路103并经配置从数据处理单元102接收数据。该次接收器单元106可经配置与该主接收器单元104以及该数据处理终端105通信。在某些实施方案中，该次接收器单元106经配置用于与主接收器单元104以及数据处理终端105中每一个双向无线通信。如下面进一步详细讨论，在某些情形中，该次接收器单元106相比该主接收器单元104是变形的(de-featured)接收器，例如，该次接收器单元106相比主接收器单元104可以包括有限的或最小数目的功能或特征。同样地，该次接收器单元106可以包括较小(在一个或更多，包括所有的维度)紧凑外壳或在某种设备中实施，包括腕表、臂带、PDA、mp3播放器、手机等等。可替换地，该次接收器单元106可配置有与主接收器单元104相同或基本上相似的功能和特征。该次接收器单元106可包括经配置与底座单元(docking cradle unit)匹配以便置于床边以便夜间监视的对接部分(dockingportion)，和/或双向通信设备。底座可以对电源充电。
图1所示的分析物监视***100仅示出了一个分析物传感器101、数据处理单元102和数据处理终端105。然而，本领域技术人员应当理解，分析物监视***100可以包括超过一个传感器101和/或超过一个数据处理单元102、和/或超过一个数据处理终端105。多个传感器可以置于用户体内，以便同时或在不同时间监视分析物。在某些实施方案中，置于用户体内的第一传感器所获得的分析物信息可用作第二传感器所获得的分析物信息的对比。这对确认或验证从这一个或两个传感器所获得的分析物信息是有用的。如果在关键治疗相关的决策中考虑分析物信息，则这种冗余是有用的。在某些实施方案中，第一传感器可用于校准第二传感器。
该分析物监视***100可以是连续检测***，或半连续监视***，或离散监视***。在多组件环境中，每个组件经配置由该***中一个或更多其他组件唯一识别，以便易于解决分析物监视***100中不同组件之间的通信冲突。例如，可以使用唯一ID、通信信道等等。
在某些实施方案中，该传感器101物理地置于分析物水平被监视的用户身体内或身体上。该传感器101可配置成至少定期采样用户的分析物水平并将采样的分析物水平转换成由该数据处理单元102发送的相应信号。该数据处理单元102可耦合至该传感器101，以便两个设备都置于用户身体内或身体上，使得至少一部分分析物传感器101置于皮下。数据处理单元可包括固定元件从而确保其附着于用户身体，例如粘合剂。可以使用可附着到用户身上且可与数据处理单元102配合的底座(mount)(未示出)。例如，底座可包括粘接表面。该数据处理单元102执行数据处理功能，其中这种功能可以包括，但不限于数据信号的过滤和编码，以便经由该通信链路103发送至该主接收器单元104，其中每个信号都对应用户的采样分析物水平。在某些实施方案中，该传感器101或该数据处理单元102或组合的传感器/数据处理单元可完全植入用户皮下。
在某些实施方案中，该主接收器单元104可以包括模拟接口部件，其包括RF接收器和经配置经由通信链路103与该数据处理单元102通信的天线，还包括用于处理从该数据处理单元102所接收数据的数据处理部件，其中该数据处理包括数据解码、错误检测和校准、数据时钟发生、数据位恢复等等、或其中任意组合。
在操作中，该主接收器单元104在某些实施方案中被配置成与该数据处理单元102同步，从而根据例如该数据处理单元102的身份信息唯一识别该数据处理单元102，且因而定期接收从数据处理单元102发出的信号，该信号与传感器101所检测的被监视分析物水平关联。
再次参考图1，数据处理终端105可包括个人计算机、便携式计算机，包括膝上型设备或手持型设备(例如，个人数字助理(PDA))、电话，包括手机(例如，多媒体和可联网的移动电话，包括iPhoneTM、a
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或类似电话)、mp3播放器(例如，iPODTM等等)、寻呼机等等，和/或药物递送设备(例如，输液设备)，其中每一个都经配置用于经由有线或无线连接与该接收器通信数据。此外该数据处理终端105可以进一步连接至数据网络(未示出)，以便用于存储、检索、更新、和/或分析相应于所检测的用户分析物水平的数据。
该数据处理终端105可以包括药物递送设备(例如，输液设备)，例如胰岛素输液泵等等，其经配置向用户施用药物(例如，胰岛素)，且其经配置与该主接收器单元104通信，以便接收该测量的分析物水平以及其他数据。可替换地，该主接收器单元104可经配置集成输液设备，以便该主接收器单元104经配置向用户施用适当药物(例如，胰岛素)，例如用于根据从该处理单元102接收的所检测分析物水平及其他数据，管理和修正基础个人信息(basal profile)，以及确定适当的服用药丸。输液设备可以是外部设备或内部设备，例如可完全植入用户体内的设备。
在某些实施方案中，包括输液设备，例如胰岛素泵的数据处理终端105，经配置从而从数据处理单元102接收分析物信号，且因此包括主接收器单元104的功能，包括用于管理用户胰岛素治疗和分析物监视的数据处理。在某些实施方案中，通信链路103，以及图1中示出的一个或更多其他通信接口，可使用一个或更多无线通信协议，例如但不限于：RF通信协议、红外线通信协议、蓝牙通信协议、802.11x无线通信协议，或允许几个单元安全无线通信(例如，根据健康保险可携性和可归责性法(HIPPA)的要求)，同时避免潜在的数据冲突和干扰的等效无线协议。
图2示出了图1中示出的分析物监视***的数据处理单元102的实施方案的方框图。可包括用户输入和/或接口组件，或数据处理单元可没有用户输入和/或接口组件。在某些实施方案中，一个或更多专用集成电路(ASIC)可用于实施一个或更多与该数据处理单元(和/或接收器单元)操作关联的功能或子程序，该数据处理单元使用一个或更多状态机或缓冲器。
从图2中的实施方案可以看出，分析物传感器101(图1)包括四个触点，其中三个是电极：工作电极(W)210、基准电极(R)212，和反电极(C)213，每个都可操作地耦合到该数据处理单元102的模拟接口201。该实施方案还示出了可选防护触点(guard contact)(G)211。可以使用更少或更多的电极。例如，反电极和基准电极功能可以由单个对/基准电极提供。在某些情况下，可以具有一个以上的工作电极和/或基准电极和/或反电极等等。
图3示出了接收器/监视器单元实施方案的方框图，例如图1中示出的分析物监视***的主接收器单元104。该主接收器单元104包括下列中一个或更多：试纸条接口301、RF接收器302、用户输入端303、可选温度检测部件304、和时钟305，每个都可操作地耦合到处理和存储部件307。主接收器单元104还包括可操作地耦合到功率转换和监视部件308的电源306。而且，该功率转换和监视部件308还耦合到处理和存储部件307。而且，还示出了接收器串行通信部件309，和输出端310，每个都可操作地耦合到该处理和存储部件307。该主接收器单元104可以包括用户输入和/或接口组件，或无用户输入和/或接口组件。
在某些实施方案中，该试纸条接口301包括分析物测试部分(例如葡萄糖水平测试部分)从而接收血液(或其他体液样本)分析物测试或相关信息。例如，该试纸条接口301可以包括试纸条端口从而接收试纸条(例如葡萄糖试纸条)。该设备可判断试纸条的分析物水平，并可选地在该主接收器单元104的输出端310上显示(或通知)该分析物水平。可以使用任意合适的试纸条，例如只要求向试纸条应用极少量(例如，小于或等于3微升，例如小于或等于1微升，例如小于或等于0.5微升，例如小于或等于0.1微升)样本便能获得精确的葡萄糖信息的试纸条。试纸条的实施方案包括，例如Abbott Diabetes Care公司(阿拉米达，加利福尼亚州)生产的
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血糖试纸条。体内葡萄糖测试设备所获得的葡萄糖信息可用于各种目的、计算等等。例如，该信息可用于校准传感器101、确认传感器101的结果从而增加其置信度(例如，传感器101所获得的信息用于治疗相关的决策情形中)等等。
在进一步的实施方案中，该数据处理单元102和/或主接收器单元104和/或该次接收器单元106，和/或该数据处理终端/输液设备105经配置，从而通过通信链路从例如血糖计量仪无线地接收分析物值。在进一步的实施方案中，操纵或使用该分析物监视***100(图1)的用户可以通过使用例如，并入数据处理单元102、主接收器单元104、次接收器单元106或数据处理终端/输液设备105中一个或更多的用户接口(例如键盘、小键盘、语音命令等等)，手动地输入该分析物值。
美国专利No.5,262,035；5,264,104；5,262,305；5,320,715；5,593,852；6,175,752；6,650,471；6,746,582和7,811,231提供额外的详细说明，这些专利以参考的方式全文包括在此。
图4示意地示出根据本公开实施方案的分析物传感器400的实施方案。该传感器实施方案包括基座404上的电极401、402和403。电极(和/或其他特征)可使用任意合适的技术应用或处理，例如化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积、溅射、反应溅射、印刷、涂覆、烧蚀(例如、激光烧蚀)、绘画(painting)、浸涂、蚀刻等等。材料包括但不限于下列材料中的一个或更多，铝、碳(包括石墨)、钴、铜、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、汞(汞齐)、镍、铌、锇、钯、铂、铼、铑、硒、硅(例如、掺杂多晶硅)、银、钽、锡、钛、钨、铀、钒、锌、锆以及它们的混合物、和合金、氧化物、或这些元素的金属化合物。
分析物传感器400可以完全置入用户体内，或经配置以便仅一部分置于用户(体内)而另一部分置于用户(体外)。例如，该传感器400包括可置于皮肤表面410上的第一部分，和可置于皮肤表面下的第二部分。在这类实施方案中，该外部分可包括触点(通过走线连接到该第二部分的各个电极)从而连接到也位于用户体外的另一设备，例如发射器单元。虽然图4的实施方案示出了基座404同一表面上并排的三个电极，但是还可以考虑其他构型，例如更少或更多个电极，基座不同表面上部分或全部电极，或呈现在另一基座上，部分或全部电极堆叠在一起，不同材料和尺寸的电极等等。
图5A示出了分析物传感器500实施方案的透视图，其具有可置于皮肤510表面上的第一部分(在该实施方案中被描述为主要部分)和包括可置于皮肤表面下***尖端530，例如穿透皮肤进入皮下空间520接触用户生物流体，如组织液的第二部分(在该实施方案中被描述为次要部分)。工作电极511、基准电极512和反电极513的触点部分被置于在皮肤表面510上的传感器500的第一部分上。所示工作电极501、基准电极502和反电极503在传感器500的第二部分，且具体在***尖端530。如图5A所示，走线提供在***尖端的电极到触点之间。应当理解，传感器上可以提供更多或更少的电极。例如，传感器可包括超过一个工作电极和/或该反电极，且基准电极可以是单个对/基准电极等等。
图5B示出了图5A的传感器500的一部分的横截面图。传感器500的电极501、502和503以及该基片和电介质层以层状构型或构造提供。例如，如图5B所示，在一个实施方案中，该传感器500(例如，图1的分析物传感器单元101)包括基片层504，和设置在该基片层504的至少一部分上且提供该工作电极的第一导电层501，例如碳、金等等。还示出了设置在该第一导电层501至少一部分上的感测元件508。如本文所述，两个或更多感测元件提供在该工作电极的感测表面上，其中这两个或更多感测元件彼此横向设置。例如，图5C示出了一部分工作电极501的示意图。工作电极501包括多个单个感测元件508。该感测元件508是不接触的，以便感测元件508可以在工作电极501上设置成单个感测元件508的阵列。
第一绝缘层505，例如某些实施方案中的第一电介质层，设置或层叠在至少一部分第一导电层501上，且进一步，第二导电层509可以设置或堆叠在至少一部分第一绝缘层(或电介质层)505的顶部。如图5B所示，该第二导电层509可以提供该基准电极502，如本文所述具有延长的寿命，如本文所述其包括一层氧化还原聚合物。
第二绝缘层506，例如某些实施方案中的第二电介质层，可以设置或层叠在至少一部分第二导电层509上。而且，第三导电层503可设置在至少一部分第二绝缘层506上，且可以提供反电极503。最后，第三绝缘层507可以设置或层叠在至少一部分第三导电层503上。通过该方式，可以层设传感器500，以便每个导电层的至少一部分由各个绝缘层(例如，电介质层)分隔。图5A和5B的实施方案示出了具有不同长度的层。在某些情形中，部分或全部层可以具有相同或不同的长度和/或宽度。
在某些实施方案中，部分或全部电极501、502和503可提供在如上述分层构造中基片504的相同侧，或可替换地，以共面的方式提供，以便两个或更多电极设置在基片504的相同面上(例如，并排(例如并行)或互相成一定角度)。例如，共面电极可包括其间的适当间隔，和/或包括设置在该导电层/电极之间的电介质材料或绝缘材料。而且，在某些实施方案中，该电极501、502、503中的一个或更多可以设置在基片504的相反侧上。在这类实施方案中，接触垫可以该基片相同侧或不同侧的接触垫。例如，电极可以在第一侧上，且其各触点可以在第二侧上，例如连接该电极和触点的走线可横过该基片。
如上所述，分析物传感器可包括分析物反应酶从而提供感测元件。某些分析物，例如氧，可以直接在传感器上，且更具体地至少在传感器的工作电极上电氧化或电还原。其他分析物，例如葡萄糖和乳酸，要求存在至少一种电子转移剂和/或至少一种催化剂，从而促进该分析物的电氧化或电还原。催化剂还可用于那些可直接在工作电极上电氧化或电还原的分析物，如氧。对于这些分析物，每个工作电极都包括靠近工作电极表面或在工作电极表面上的感测元件(例如参见图5B中感测元件508)。在许多实施方案中，感测元件形成在至少一个工作电极的一小部分附近或其上。
每个感测元件包括一个或更多被构造成促进分析物电化学氧化或还原的组件。该感测元件可包括，例如，催化剂从而在该工作电极上催化分析物的反应并产生响应，还包括电子转移剂从而在分析物和工作电极(或其他组件)之间转移电子，或包括这二者。
可以使用多种不同感测元件构型。在某些实施方案中，感测元件沉积在工作电极的导电材料上。该感测元件可延伸超出工作电极的导电材料。在某些情况下，感测元件还可在其他电极上延伸，如在反电极和/或基准电极上(或提供对/基准)延伸。在其他实施方案中，感测元件包含在工作电极上，以便感测元件不延伸超过工作电极的导电材料。
直接接触工作电极的感测元件可包含电子转移剂，从而直接或间接地在分析物和工作电极之间转移电子，和/或还包括催化剂从而促进分析物的反应。例如，形成的葡萄糖、乳酸或氧电极可具有含催化剂和电子转移剂的感测元件，催化剂包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、或漆酶，其中电子转移剂分别促进葡萄糖、乳酸或氧的电氧化。
在其他实施方案中，该感测元件不直接沉积在工作电极上。而是，该感测元件508与该工作电极分隔开，并由分隔层与工作电极间隔开。分隔层可以包括一个或更多膜或薄膜或物理距离。除了将工作电极和感测元件分隔开，该分隔层还可以用作质量输运限制层和/或干扰物消除层和/或生物相容层。
在某些包括超过一个工作电极的实施方案中，一个或更多工作电极可不具有相应的感测元件，或可具有不包含电解该分析物所需的一种或更多组分(例如电子转移剂和/或催化剂)的感测元件。因此，该工作电极的信号相应于背景信号，该背景信号可通过从分析物信号中减去而去除，而该分析物信号从一个或更多与全功能感测元件关联的其他工作电极获得。
在某些实施方案中，该感测元件包括一个或更多电子转移剂。可使用的电子转移剂是可电还原并可电氧化的离子或分子，其氧化还原电势比标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电势高或低几百毫伏。该电子转移剂可以是有机的、有机金属的、或无机的。有机氧化还原物质的例子是醌类和氧化状态具有醌型结构的物质，例如尼罗蓝和靛酚。有机金属氧化还原物质的例子是金属茂络合物，包括二茂铁。无机氧化还原物质的例子是铁氰化物(hexacyanoferrate)(III)，六胺合钌(ruthenium hexamine)等等。其他例子包括美国专利No.6,736,957、7,501,053和7,754,093描述的这些物质，这些专利公开以参考方式全文包括在此。
在某些实施方案中，电子转移剂具有这样的结构或电荷，其阻止或显著减少样本分析期间电子转移剂扩散损失。例如，电子转移剂包括但不限于，例如键联能够依次设置在工作电极上或附近的聚合物的氧化还原物质。该氧化还原物质和聚合物之间的键合可以是共价的、配位的或离子的。虽然任何有机、有机金属或无机氧化还原物质都可以与聚合物键联并用作电子转移剂，但是在某些实施方案中，该氧化还原物质是过渡金属化合物或络合物，例如锇、钌、铁和钴化合物或络合物。应当认识到，也可使用所描述的与聚合物组分一起使用的许多氧化还原物质，而无需聚合物组分。
聚合物电子转移剂的实施方案可以包含共价键联在聚合物组合物中的氧化还原物质。这类介体的例子是聚(乙烯基二茂铁)。另一种电子转移剂包含离子键联的氧化还原物质。这类介体可包括耦合到带相反荷电的氧化还原物质的带电聚合物。这类介体的例子包括耦合到正荷电氧化还原物质的负荷电的聚合物，例如锇或钌多吡啶阳离子。离子键联介体的另一个例子是正荷电的聚合物，包括耦合到负荷电氧化还原物质，如铁氰化物或亚铁氰化物的季铵化的聚(4-乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)。在其他实施方案中，电子转移剂包括配位键联到聚合物的氧化还原物质。例如，介体可由锇或钴2,2'-联吡啶络合物配位到聚(1-乙烯基咪唑)或聚(4-乙烯基吡啶)形成。
适合的电子转移剂是具有一个或更多配体的锇过渡金属络合物，其中每个配体具有含氮杂环，例如2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、1-甲基，2-吡啶联咪唑，或其衍生物。该电子转移剂还可以具有一个或更多共价键联在聚合物中的配体，其中每个配体具有至少一个含氮杂环，例如吡啶、咪唑或其衍生物。电子转移剂的一个例子包括(a)具有吡啶或咪唑官能团的聚合物或共聚物，和(b)与两个配体络合的锇离子，其中每个配体都含2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉或其衍生物，且这两个配体不必相同。与锇离子络合的某些2,2’-联吡啶衍生物包括但不限于4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶和单-,双-,和聚烷氧基-2,2’-联吡啶，包括4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。与锇离子络合的菲咯啉衍生物包括但不限于4,7-二甲基-1,10-菲咯啉和单-,双-,和聚烷氧基-1,10-菲咯啉，如4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉。与锇离子络合的聚合物包括但不限于聚(1-乙烯基咪唑)(称作“PVI”)和聚(4-乙烯基吡啶)(称作“PVP”)的聚合物和共聚物。聚(1-乙烯基咪唑)的适合共聚物取代基包括丙烯腈、丙稀酰胺，和取代的或季铵化的N-乙烯基咪唑，例如锇与聚(1-乙烯基咪唑)的聚合物或共聚物络合的电子转移剂。
实施方案可使用氧化还原电势相对标准甘汞电极(SCE)在约-200mV到约+200mV之间的电子转移剂。该感测元件还可以包括能够催化分析物反应的催化剂。在某些实施方案中，该催化剂还可以用作电子转移剂。一个合适催化剂例子是催化分析物反应的酶。例如，当所关注的分析物是葡萄糖时，可以使用的催化剂包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(例如，吡咯喹啉醌(PQQ)依赖性葡萄糖脱氢酶、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性葡萄糖脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性葡萄糖脱氢酶)。当所关注的分析物是乳酸时，可以使用乳酸氧化酶或乳酸脱氢酶。当所关注的分析物是氧或当分析物的反应会产生或消耗氧时，可以使用漆酶。
在某些实施方案中，催化剂可以附着到聚合物上，使得该催化剂与另一个电子转移剂交联，如上所述，其中另一个电子转移剂可以是聚合物。在某些实施方案中还可以使用第二催化剂。第二催化剂可用于催化分析物催化反应所产生的产物化合物的反应。该第二催化剂可与电子转移剂共同作用从而电解该产物化合物，以便在工作电极上发生信号。可替换地，第二催化剂可以提供在干扰物消除层上从而催化消除干扰物的反应。
在某些实施方案中，该传感器在低氧化电势下工作，例如相对银/氯化银约+40mV的电势。该感测元件使用，例如被构造用于低电势操作的锇(Os)基介体。相应地，在某些实施方案中，该感测元件是氧化还原活性组分，其包括：(1)锇基介体分子，其包括(双齿)配体，和(2)葡萄糖氧化酶分子。这两种成分在传感器的感测元件中结合。
质量输运限制层(未示出)，例如分析物流量调整层可包括在传感器中从而用作扩散限制障碍，以便减小分析物，例如葡萄糖或乳酸，向工作电极区域的质量输运速率。该质量输运限制层可用于于限制电化学传感器中流向工作电极的分析物流量，以便传感器在大范围的分析物浓度内线性响应和易于校准。质量输运层可以包括聚合物并可以是生物相容的。质量输运限制层可以提供许多功能，例如生物相容性和/或干扰物质去除功能等等。
在某些实施方案中，质量输运限制层是交联聚合物组成的膜，该交联聚合物包含含氮杂环基团，例如聚乙烯基吡啶和聚乙咪唑的聚合物。实施方案还包括由聚氨酯或聚醚尿烷，或化学相关材料制成的膜，或由硅树脂等制成的膜。
在酒精缓冲溶液中，膜可通过原位聚合物交联形成，并以两性离子半族改性，其中一种半族是非嘧啶共聚物组分，且可选地另一中半族是亲水或疏水的、和/或具有其他理想特性。该改性聚合物可以由包含氮杂环基团的前驱体聚合物制成。例如，前驱体聚合物可以是聚乙烯基吡啶和聚乙咪唑。可选地，亲水或疏水改性剂可用于“微调”该合成膜对所关注分析物的渗透率。可选亲水改性剂，例如聚(乙烯乙二醇)、羟基或聚羟基改性剂，可以用于加强该聚合物或合成膜的生物相容性。
通过将交联剂和改性聚合物的酒精缓冲液应用在在含酶感测元件上并允许该溶液在约一至两天或其他适当的时间段内固化，可以原位形成膜。通过将一滴或数滴膜溶液应用在传感器上，通过将传感器浸入膜溶液，通过将膜溶液喷洒在传感器上等等，可以将交联剂-聚合物溶液可应用在感测元件上。通常，膜的厚度由下列因素控制：膜溶液的浓度、所应用的膜溶液液滴数、传感器浸入膜溶液的次数、喷洒在传感器上的膜溶液体积，或这些因素的任意组合。以这种方式应用的膜具有下列功能的任意组合：(1)质量输运限制，即，减小能够达到感测元件的分析物流量，(2)提高生物相容性，或(3)减少干扰物质。
在某些实施方案中，该膜可以与感测元件形成一个或更多键。键指允许化学化合物互相关联的原子或分子之间任意类型的相互作用，例如但不限于，共价键、离子键、取向力、氢键、色散力等等。例如，膜的原位聚合可以在膜聚合物和感测元件中聚合物之间形成交联。在某些实施方案中，膜和感测元件的交联促进减少膜与传感器层离(delamination)的发生。
在某些实施方案中，该感测***检测过氧化氢从而推断葡萄糖水平。例如，可构造这样的过氧化氢检测传感器，其中感测元件包括酶，例如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等等，并设置在工作电极上。该感测元件可由一层或多层覆盖，例如选择性可渗透葡萄糖的膜。一旦葡萄糖通过膜，便被酶氧化，且被还原的葡萄糖氧化酶通过与分子氧反应被氧化，从而产生过氧化氢。
某些实施方案包括由感测元件构造的过氧化氢检测传感器，该感测元件通过组合如下物质制备，例如：(1)具有过渡金属络合物的氧化还原介体，包括相对SCE的氧化电势约为+200mV的锇多吡啶络合物，和(2)高碘酸盐氧化辣根过氧化酶(HRP，horseradishperoxidase)。这种传感器以还原模式作用；工作电极控制在负于锇络合物电势的电势，导致通过HRP催化剂进行过氧化氢介导的还原(mediated reduction)。
在另一个示例中，电位器式传感器可如下构造。葡萄糖感测元件可组合通过下列物质构造：(1)具有过渡金属络合物的氧化还原介体，包括相对SCE的氧化电势约为-200mV到+200mV的锇多吡啶络合物，和(2)葡萄糖氧化酶。该传感器还可以用于电位器模式，在零电流条件下将传感器暴露在含葡萄糖的溶液中，并允许还原/氧化锇的比值达到平衡值。还原/氧化锇的比值随葡萄糖浓度以可重复的方式变化，并使得电极电势以相似的方式变化。
基片可使用多种非导电材料，包括，例如聚合或塑料材料以及陶瓷材料形成。用于特定传感器的合适材料至少可部分根据传感器理想用途和材料特性决定。
在某些实施方案中，基片是柔性的。例如，如果传感器经配置用于植入用户体内，则传感器可制成柔性的(尽管刚性传感器也可用作可植入传感器)，从而减小用户的疼痛和植入和/或佩戴传感器对组织造成的损伤。柔性基片常增加用户的舒适度并允许更宽范围的活动。柔性基片的合适材料包括，例如非导电塑料或聚合材料以及其他非导电柔性可变性材料。有用的塑料或聚合材料的例子包括热塑性塑料，如聚碳酸酯、聚酯(例如，MylarTM和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC))、聚氨酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺或这些热塑性塑料的共聚物，例如PETG(乙二醇改性聚对苯二甲酸乙二醇酯)。
在其他实施方案中，传感器是使用相对刚性基片制造的，从而提供抗弯曲或抗折断的结构支撑。可用作基片的刚性材料例子包括不良导电陶瓷，例如氧化铝和二氧化硅。具有刚性基片的可植入传感器可以具有尖点和/或锐边从而辅助传感器植入，无须借助额外的***设备。
应当理解，许多传感器和传感器应用，包括刚性和柔性传感器都可适当操作。通过改变，例如基片的组合和/或厚度，可以连续地控制和改变传感器的柔韧性。
除了关于柔韧性的考量，通常还要求可植入传感器具有生理无害的基片，例如管理机构或私人机构所认可的可用于体内的基片。
该传感器可包括促进***可植入传感器的可选特征。例如，该传感器可以是末端上有尖点从而方便***。另外，该传感器可以包括倒钩，其在传感器操作期间，辅助传感器固定在用户的组织内。然而，该倒钩通常足够小，以便取出传感器更换时对皮下组织几乎不造成伤害。
可植入传感器也可选具有设置在植入用户体内的基片一部分上的抗凝血剂。抗凝血剂可以减小或消除传感器周围血液或其他体液的凝结，特别是在***传感器之后。血凝块会妨害(foul)传感器或不可重复地减小扩散至传感器的分析物的量。有用的抗血凝剂的例子包括肝素和组织型纤溶酶原激活剂(TPA)，以及其他已知的抗血凝剂。
抗血凝剂也可应用在传感器植入部分的至少一部分上。抗血凝剂可通过，例如镀、喷、刷或浸等方式应用。允许该抗血凝剂在传感器上干燥。该抗血凝剂可以固定在该传感器表面上或允许其从传感器表面向外扩散。设置在传感器表面上的抗血凝剂量可低于通常用于治疗包括血凝块的医疗情况的量，因此只具有有限的局部效果。
***设备
***设备可用于将传感器***用户的皮下。***设备通常用结构刚性材料，例如金属或刚性塑料形成。材料可包括不锈钢和ABS(丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物)塑料。在某些实施方案中，该***设备可以是末端上有尖点和/或末端尖锐从而促进穿透用户皮肤。锐薄的***设备可以减小用户在传感器***时所感到的疼痛。在其他实施方案中，该***设备的末端可具有其他形状，包括钝形或扁平型。当***设备不穿透皮肤，而是用作将传感器推入皮肤时的结构性支撑时，这些实施方案是有用的。
传感器控制单元
该传感器控制单元可集成在传感器中，其中传感器控制单元可部分地或全部地植入皮下，或经配置设置用户皮肤上。该传感器控制单元可选地形成这样的形状，其对用户是舒适的并允许隐藏在，例如用户的衣服内。用户身体上便于放置传感器控制单元从而保持隐蔽的部位包括大腿、小腿、上臂、肩部或腹部。然而，该传感器控制单元可以设置在用户身体的其他部分。传感器控制单元的一个实施方案具有薄椭圆形状从而增强隐蔽性。然而，其他形状和尺寸也可以使用。
传感器控制单元的特定轮廓以及高度、宽度、长度、重量和体积可以改变，和至少部分取决于包括在传感器控制单元中的组件和关联的功能。一般地，传感器控制单元包括通常形成为设置在用户皮肤上的单个整体单元的壳体。该壳体通常包含该传感器控制单元大部分或全部电子元件。
传感器控制单元的壳体可使用多种材料，包括，塑料和聚合材料，如热塑性刚性塑料和热塑性工程塑料形成。合适的材料包括，例如聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS聚合物和其共聚物。传感器控制单元的壳体可使用多种技术形成，包括，例如注塑成型、压缩成型、铸件及其他成型方法。可在传感器控制单元中形成中空或凹陷区域。传感器控制单元和/或其他物品的电子元件，包括电池或用于声音警报的扬声器，可放置在该中空或凹陷区域中。
该传感器控制单元通常附着在用户的皮肤上，例如借助在接触皮肤的传感器控制单元壳体至少一部分上提供的粘合剂，直接将传感器控制单元粘合在用户皮肤上，或通过传感器控制单元上的缝合开口(suture opening)将传感器控制单元缝合在皮肤上。
当设置在用户皮肤上时，传感器和传感器控制单元内的电子元件经导电触点耦合。一个或更多工作电极、反电极(或对/基准电极)、可选基准电极和可选温度探针附着在各导电触点上。例如，该导电触点提供在传感器控制单元的内部。传感器控制单元的其他实施方案具有设置在壳体外部的导电触点。当传感器设置在传感器控制单元内时，设置导电触点的使其接触传感器上的接触垫。
传感器控制单元电子
传感器控制单元通常还包括操作传感器和分析物监视设备***的电子元件的至少一部分。传感器控制单元的电子元件通常包括用于操作传感器控制单元和传感器的电源、用于从传感器获得信号和操作该传感器的传感器电路、将传感器信号转换成所需格式的测量电路、以及至少从传感器电路和/或测量电路获得信号且向可选发射器提供该信号的处理电路。在某些实施方案中，该处理电路还可以部分地或完整地评估来自传感器的信号，并将得到的数据输送至可选发射器和/或，如果分析物水平超过阈值，则激活可选警报***。该处理电路常常包括数字逻辑电路。
该传感器控制单元可选包含用于将传感器信号或处理的数据从处理电路发射至接收器/显示器单元的发射器；用于暂时地或永久地存储来自处理电路的数据的数据存储单元；用于接收来自温度探针的信号并操作该温度探针的温度探针电路；用于提供与传感器发生的信号比较的基准电压的基准电压发生器；和/或监视该传感器控制单元中电子元件操作的看门狗电路。
而且，传感器控制单元也可包括使用半导体器件，包括晶体管的数字和/或模拟元件。为了操作这些半导体器件，该传感器控制单元可包括其他元件，包括，例如，正确偏置模拟和数字半导体器件的偏压控制发生器，提供时钟信号的振荡器，和为电路数字元件提供时序信号和逻辑操作的数字逻辑和时序元件。
作为这些元件操作的例子，传感器电路和可选温度探针电路将来自传感器的原始信号提供给测量电路。该测量电路使用例如，电流电压转换器、电流频率转换器、和/或二进制计数器或其他指示器将原始信号转换成所需格式，其中所述指示器产生与原始信号绝对值成正比的信号。这可以用于，例如将原始信号转换成数字逻辑电路可使用的格式。然后该处理电路，可选评估数据并提供命令从而操作电子装置。
校准
传感器经配置无需***校准或用户校准。例如，传感器可以是工厂校准的且无须进一步校准。在某些实施方案中，需要校准，但无需用户干预，例如是自动的。在那些需要用户校准的实施方案中，校准可以根据预定时间表或可以是动态的，即***根据各种因素实时判断校准时间，这些因素包括但不限于葡萄糖浓度和/或温度和/或葡萄糖变化速率等等。
除了发射器，可选的接收器可包括在传感器控制单元中。在某些情况下，该发射器是收发器，同时操作为发射器和接收器。该接收器可以用于接收用于传感器的校准数据。该处理电路可将该校准数据用于校准来自传感器的信号。校准数据可由该接收器/显示器单元或某些其他源发送，如医生办公室的控制单元。此外，可选接收器还可用于接收来自接收器/显示器单元的信号从而指示发射器，例如改变频率或频带、启动或停用可选警报***和/或指示该发射器以更高速率发射。
校准数据可通过多种方式获得。例如，校准数据可以是工厂预定校准测量，其可使用接收器输入至传感器控制单元或可替换地存储在传感器控制单元自身的校准数据存储单元内(这种情况下无需接收器)。校准数据存储单元可以是，例如可读或可读/可写存储电路。在某些情况下，制造过程中，***只需校准一次，其中无须重新校准***。
如果需要，可使用体外试纸条(或其他参考)实现校准，例如小样本试纸条，例如需要少于约1毫升样本的试纸条(例如，加利福尼亚Alameda的Abbott Diabetes Care公司制造的
Figure BDA0001513669730000441
血糖监视试纸条)。例如，可以使用需要少于1纳升样本的试纸条。在某些实施方案中，每次校准事件只需使用一份体液样本校准传感器。例如，用户只需穿刺身体部位一次从而获得用于校准事件的样本(例如，用于试纸条)，或如果首次获得的样本量不足，则可在短时间内穿刺身体部位一次以上。实施方案包括获得和使用多个用于给定校准事件的血液样本，其中每个样本的葡萄糖值基本上相似。从给定校准事件获得的数据可以独立地用于校准，或结合之前校准事件所获得的数据，例如包括加权平均的平均等等，从而进行校准。在某些实施方案中，***只需用户校准一次，其中***无需重新校准。
可替换的或额外的校准数据可根据护理专业人员或用户所进行的测试提供。例如，通常糖尿病患者个人使用市场上可买到的测试套件判断自身的血糖浓度。如果适当的输入设备(例如，小键盘、光信号接收器、或用于连接至小键盘或计算机的端口)并入该传感器控制单元，则直接将测试结果输入至传感器控制单元，或通过将校准数据输入至接收器/显示器单元并将该校准数据发送至该传感器控制单元，间接地输入测试结果。
独立判断分析物水平的其他方法也可用于获得校准数据。这类校准数据可以代替或补充工厂预定校准值。
在本发明的某些实施方案中，要求周期性地校准数据，例如每八个小时、一天一次、或一周一次，从而确认报告的是精确的分析物水平。每次植入新传感器时，或如果传感器超过最小阈值或最大阈值时，或如果传感器信号中变化速率超过阈值时，也需要校准。在某些情况下，植入传感器后必须等待一段时间才进行校准，从而允许传感器达到平衡。在某些实施方案中，传感器仅在***后进行校准。在其他实施方案中，传感器无须校准。
分析物监视设备
在本发明的某些实施方案中，分析物监视设备包括传感器控制单元和传感器。在这些实施方案中，传感器控制单元的处理电路能够判断分析物水平，且如果该分析物水平超过阈值，则启动警报***。在这些实施方案中，传感器控制单元，具有警报***且还可以包括显示器，例如LCD或LED显示器。
如果数据点具有在指示特定条件的方向上超过阈值的值，则超过阈值。例如，与200mg/dL葡萄糖水平关联的数据点超高血糖症的阈值180mg/dL，因为该数据点指示用户已经进入高血糖状态。作为另一个例子，与65mg/dL葡萄糖水平关联的数据点超高血糖症的阈值70mg/dL，因为该数据点指示用户是高血糖的，如阈值所定义。然而，与75mg/dL葡萄糖水平关联的数据点不会超过与所选阈值定义相同的高血糖症的阈值70mg/dL，因为该数据点不指示特定条件。
如果该传感器读数指示值在该传感器测量范围之外(例如，高于或低于)，则可以启动警报。对于葡萄糖，组织液中葡萄糖的生理相关测量范围通常是30-400mg/dL，包括40-300mg/dL和50-250mg/dL。
当分析物水平的变化速率或变化速率的加速度增加或减小达到或超过阈值速率或加速度，也可以或可替换地启动警报***。例如，在皮下葡萄糖监视的情况下，如果葡萄糖浓度的变化速率超过指示可能发生高血糖或低血糖条件的阈值，则可以激活警报***。在某些情况下，如果葡萄糖浓度变化速率的加速度超过指示可能发生高血糖或低血糖条件的阈值，则可以激活该警报***。
***还可以包括通知用户***信息的***警报，如电池状况、校准、传感器移位、传感器故障等。警报可以是，例如听觉的和/或视觉的。也可以使用其他感官刺激警报***，包括启动时加热、冷却、震动或发生轻微电击的警报***。
药物递送***
本主体发明还包括用在基于传感器的药物递送***的传感器。该***可响应一个或更多传感器的信号，提供药物以抵消分析物的高水平或低水平。可替换地，该***可监视药物浓度从而确保该药物保持在理想的治疗范围内。该药物递送***可包括一个或更多(例如，两个或更多)传感器，处理单元，如发射器、接收器/显示器单元，和药物施用***。在某些情况下，部分或全部元件可以集成在单个单元中。基于传感器的药物递送***可使用来自一个或更多传感器的数据，从而向控制算法/机构提供必要输入，从而自动地或半自动地施用药物。作为例子，葡萄糖传感器可用于控制和调节从外部或植入胰岛素泵的胰岛素给药。
本文指出的不同的参考文献、展示、公开、临时和/或非临时美国专利申请、美国专利、非美国专利申请、和/或非美国专利每个都以参考的方式全文包括在此。
本公开保护范围内的其他实施方案和修正对本领域技术人员来说是显然的。本领域技术人员在阅读本说明书之后，易于理解本发明实施方案所适用的各种修正、工艺以及许多结构。虽然已经就理解、思想接受、理论、基本假设、和/或制作实例或预示例子解释了本发明的不同方面和特征，但应该理解，本发明不受特定理解、、思想接受、理论、基本假设、和/或制作实例或预示例子限制。虽然已经针对应用、或更具体的涉及糖尿病患者的医学应用描述了本发明的不同方面和特征，但应该理解这些方面和特征也涉及多种应用的任意一种，包括非糖尿病患者和任意和所有其他动物。进一步，虽然基本针对包括部分植入的传感器的应用，例如经皮或皮下传感器描述了本发明的不同方面和特征，但是应当理解这些方面和特征也涉及适于结合动物或人类身体使用的多种传感器中的任意一种，例如适于完全植入动物或人类身体使用的传感器。最后，虽然本文已经针对各种实施方案和具体例子描述了本发明各种方面和特征，但所有这些方面和特征都可传统地实现或执行，应当理解，本发明全部保护范围由权利要求限定。
给出下面的例子，以便向本领域的普通技术人员提供如何制作和使用本发明实施方案的完整公开和说明，并不是为了限制发明人的发明的保护范围，也不是为了表示下面的实验是所有进行的实验或进行的唯一实验。已经努力确保所使用数字(例如，数量、温度等等)的精确性，但应当考虑某些实验误差或偏差。除非另外指示，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏温度，而压力是大气压或约等于大气压力。
实施方案
实施方案1
图6示出了涂覆有六个感测元件(标为1至6)的工作电极的照片，其中感测元件的半径约为150μm，彼此之间的距离约为150μm。得到的传感器的灵敏度变化系数小于或等于5％。图6中每个感测元件的直径在下面表1中示出。
表1
Figure BDA0001513669730000471
Figure BDA0001513669730000481
示例2
图10示出了沉积为小型感测元件阵列的感测层制剂(9pL/液滴)，和沉积为金工作电极表面上试纸涂层的感测层制剂的电流(μA)和时间(秒)曲线图。在相同测试条件下，感测层制剂沉积为小型感测元件阵列的传感器比试纸涂层传感器多回收26％的电荷。

Claims (8)

1.一种分析物传感器，包括：
工作电极，包括设置在基片上的导电材料；
反电极；
设置在工作电极的导电材料上的感测表面，所述感测表面包括设置于其上的两个或更多个不接触的感测元件，
其中每个不接触的感测元件具有弓形横截面轮廓和半球形、50μm至200μm的直径、0.1皮升至50皮升的体积且包括分析物反应酶；和
质量输运限制膜，所述质量输运限制膜覆盖所述不接触的感测元件并且所述质量输运限制膜与每个不接触的感测元件之间的工作电极接触；和
传感器控制单元，
其中工厂预定校准测量输入或存储在所述传感器控制单元中，并且由此多个分析物传感器是工厂校准的。
2.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中所述感测表面的不接触的感测元件密度在2-1000个感测元件/mm2的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的分析物传感器，其中所述感测表面进一步包括特征间区域，其中所述特征间区域在1μm到500μm的范围内。
4.根据权利要求1或2所述的分析物传感器，其中所述分析物反应酶包括葡萄糖反应酶并且其中所述不接触的感测元件还包含氧化还原介体，所述氧化还原介体包括含钌络合物或含锇络合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的分析物传感器的用途，其中所述分析物传感器设置在对象皮肤中用于监视对象体内分析物水平，所述监视对象体内分析物水平包括：
从由所述分析物传感器发生的信号判断一段时间内的分析物水平，其中在该段时间内的判断提供对象体内分析物水平的监视。
6.根据权利要求1-4中任一项的分析物传感器的用途，其中所述的分析物传感器设置在对象皮肤中用于监视对象体内分析物水平，所述监视对象体内分析物水平包括：
将分析物传感器控制单元的多个导电触点耦合到所述分析物传感器的多个接触垫上；
使用所述分析物传感器控制单元从所述分析物传感器发生的信号收集关于分析物水平的数据；以及
将所述收集的数据从所述分析物传感器控制单元传送至接收器单元。
7.一种制造用于根据权利要求1-4中任一权利要求所述的分析物传感器的电极的方法，所述方法包括：
将所述工作电极的感测表面和两个或更多不接触的感测元件接触；和
在所述感测表面顶部上设置质量输运限制膜，所述质量输运限制膜覆盖所述不接触的感测元件。
8.根据权利要求7中所述的方法，其中所述接触包括：
在所述工作电极的感测表面上沉积一滴或多滴包括分析物反应酶的液滴。
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