CN107949389A - 经皮吸收用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经皮吸收用组合物。所述经皮吸收用组合物包含***及有机溶剂，所述有机溶剂选自包含丙二醇、1,3‑丁二醇、二丙二醇及聚乙二醇的组中的1种以上，有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为60质量％～90质量％，并且，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为10质量％以下。

Description

经皮吸收用组合物
技术领域
本公开涉及一种经皮吸收用组合物。
背景技术
由于各种生理现象例如年龄的增加或疾病而***浓度从正常范围下降，由此产生男性的性功能下降。尤其，随着年龄的增加而***减少。体内的***之中，与高亲和性的性激素结合性球蛋白(以下，有时称为SHBG)结合的***为生物学上难以利用的***。并且，随着年龄的增加而血液中的SHBG具有增加的倾向，因此体内的***之中，生物学上能够利用的***具有随着年龄的增加进一步减少的倾向。
并且，***除了年龄的增加以外，有时还因如肾功能衰竭、糖尿病等一般的疾病、生殖器发育障碍等障碍、或肥胖等生理原因而减少。
由于已叙述的性功能下降而有可能导致各种各样的生理变化，例如包含对性行为的关心下降、阳萎、肌肉量的减少、骨密度的下降、情绪低落、活力的衰退及识别功能的下降的各种生理变化。并且，其结果，有时产生老人性的性功能下降、所谓被称为“男性更年期”的障碍。
这些治疗中使用***等男性激素，***等男性激素的供给作为激素补充疗法通过口服剂、注射剂及经皮吸收型制剂等而进行。
激素补充疗法中，将活体内生物合成的天然型性激素进行口服给药时，来自消化管的吸收性较低，且肝脏中的代谢非常快，因此需要以较高的给药量进行多次供给，从而对患者的负担较大。并且，通过注射剂进行的供给也同样地对患者的负担较大。
重要的是以有效的量向体内供给***，向活体供给***时，以至少避免肝脏中的初期代谢为目的，尝试了各种通过经皮吸收用组合物来供给***的方法，希望提供一种使***有效地渗透于皮肤的经皮吸收用组合物。
一般而言，在来自经皮吸收用组合物的药剂的皮肤渗透过程中为了提高药剂的渗透速度，需要至少确保药剂在组合物中的充分的溶解性。
例如提出有如下方法：通过向皮肤供给作为包含***、肉豆蔻酸异丙酯、选自包含乙醇及异丙醇的组中的60％～80％的醇、增稠剂及水的水性醇性凝胶剂型的医药组合物而进行的、使用了经皮吸收性优异的含***的组合物的、治疗男性被测者的性功能下降的方法(例如、参考日本特表2009-511602号公报)。
提出有如下经皮医药制剂，该经皮医药制剂含有包含***的活性药剂、以及作为溶剂体系的(ii)二醇及(iii)碳原子数2～4的醇与水的混合物(例如参考日本特表2007-508261号公报。)。而且，记载有如下内容：关于已叙述的经皮医药制剂中所包含的、(iv)以溶剂体系的约40％～98％的量存在的低级醇及水的混合物，混合物中能够以约5％～80％的量包含低级醇及以约20％～95％的量包含水。
作为经皮吸收用组合物的另一例，提出有如下单相的凝胶状组合物，该凝胶状组合物含有包含***的活性药剂、能够形成凝胶的聚合物及凝胶化剂，且能够对活性药剂赋予吸收性(例如参考美国专利申请公开第2006/029223号说明书)。
发明内容
发明要解决的技术课题
在记载于日本特表2009-511602号公报的方法中使用的组合物中，将许多低级醇用于活性药剂的可溶化，担心由低级醇引起的皮肤刺激。记载有：日本特表2007-508261号公报中记载的制剂中，除了二醇以外，还将醇及水的混合物作为溶剂而使用，碳原子数2～4的醇的含量在混合物中能够设为5质量％～80质量％的范围。但是，作为日本特表2007-508261号公报中所记载的制剂的处方例，仅公开有含有30质量％以上的醇的例子，依然存在因含有低级醇而引起的皮肤刺激的问题。
公开有如下例子：美国专利申请公开第2006/029223号说明书中记载的凝胶状组合物为在能够形成以丙二醇为代表的凝胶的聚合物中包含作为凝胶化剂的卡波姆(羧乙烯基聚合物)的凝胶状组合物，并使其含有0.015质量％的***的例子。美国专利申请公开第2006/029223号说明书中记载的凝胶状组合物为不含有低级醇，且不包含水的凝胶状组合物，难以有效地制造均匀的组合物，在制造性方面，还有改善的余地。
美国专利申请公开第2006/029223号说明书中记载有如下例子：以高剪切(例如、50Pa～250Pa)搅拌而制备了含有0.015质量％的***、97.485质量％的丙二醇、2.5质量％的羧乙烯基聚合物的组合物。但是，高剪切的搅拌装置存在成本较高之类的问题。并且，根据发明者等的研究，得知使用高剪切的搅拌装置来搅拌并制备已叙述的组合物时，具有引起羧乙烯基聚合物等凝胶化剂的分解的问题。
如上所述，完成了各种研究，但现状是，如包含***的经皮吸收型制剂的经皮吸收用组合物中，尚未得到***充分被可溶化，***的皮肤渗透性良好，且抑制了皮肤刺激的发生的经皮吸收用组合物。
本发明的一实施方式的课题在于，提供一种***的皮肤渗透性良好，且抑制了皮肤刺激的经皮吸收用组合物。
用于解决技术课题的手段
本发明包含以下实施方式。
[1]一种经皮吸收用组合物，其包含***以及选自包含丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇及聚乙二醇的组中的1种以上的有机溶剂，有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为60质量％～90质量％，并且，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为10质量％以下。
[2]根据[1]所述的经皮吸收用组合物，其还含有水，水的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为5质量％～35质量％。
[3]根据[1]或[2]所述的经皮吸收用组合物，其中，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为4质量％以下。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为0.1质量％以下。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，***的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为0.5质量％～10质量％。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，有机溶剂包含选自包含丙二醇及1,3-丁二醇的组中的1种以上。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，有机溶剂包含丙二醇。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其还含有凝胶化剂。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，在剪切速度100s-1、25℃下所测定的粘度在0.5Pa·s～5Pa·s的范围。
发明效果
根据本发明的一实施方式，能够提供一种***的皮肤渗透性良好，且抑制了皮肤刺激的经皮吸收用组合物。
具体实施方式
本公开中的经皮吸收用组合物(以下，有时简称为组合物)包含***以及选自包含丙二醇(PG)、1,3-丁二醇(BG)、二丙二醇(DPG)及聚乙二醇(PEG)的组中的1种以上的有机溶剂(以下，有时称为特定有机溶剂)，特定有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为60质量％～90质量％，并且，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为10质量％以下。
另外，以下，有时将丙二醇称为PG，将1,3-丁二醇称为BG，将二丙二醇称为DPG，将聚乙二醇称为PEG。
本公开中的组合物包含已叙述的特定量的选自包含已叙述的亲水性有机溶剂的组中的特定有机溶剂，由此***的溶解性及皮肤渗透性优异。因此，推断为即使在不包含作为***的溶解优异的溶剂而通常使用的碳原子数2～4的一元醇或含量极低的情况下，***的皮肤渗透性也变得良好。因此，本公开中的组合物不必担心发生由碳原子数2～4的一元醇引起的皮肤刺激，能够适用于皮肤的任意区域，成为能够期待***的效果的组合物。
而且，组合物含有已叙述的特定量的亲水性特定有机溶剂，因此适用于皮肤时的感触良好，并且对皮肤的亲和性、涂布时的伸展性良好，因此具有通过适用于皮肤的所期望的区域，从而皮肤上的组合物的保持性也优异之类的优点、及能够利用通用的搅拌装置轻松地进行制造，从而制造性良好之类的优点。
另外，本公开不受上述推断机构的任何限制。
本说明书中使用“～”来表示的数值范围表示将记载于“～”前后的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。
本说明书中阶段性记载的数值范围中，在一个数值范围中所记载的上限值或下限值可以替换成其他阶段性记载的数值范围的上限值或下限值。并且，本说明书中所记载的数值范围中，该数值范围的上限值或下限值也可以替换成实施例中所示的值。
而且，本说明书中，关于组合物中所包含的各成分的量，在组合物中包含多个相当于各成分的物质时，只要没有特别说明，就是指该多个物质的合计量。
以下，对本公开中的组合物中所包含的各成分进行详细说明。
〔***〕
经皮吸收用组合物中作为活性药剂而包含***。
作为男性的主要循环雄激素的***由胆固醇合成。循环***经由2个不同的路径代谢成各种各样的17-酮甾类。已知***能够通过酶5α-还原酶代谢成二氢***(“DHT”)，或通过芳香酶复合物代谢成***(“E2”)。
***在活体内其98％与蛋白质结合而在血液中循环，剩余2％以不与蛋白质结合的状态即游离***的状态在血液中循环。
为男性的情况下，与蛋白质结合的***中，约40％与已叙述的高亲和性的性激素结合性球蛋白(SHBG)结合，剩余60％以微弱地结合于白蛋白的状态存在。
***之中，游离***及微弱地结合于白蛋白的***在活体内作为生理上有效的性激素而发挥作用，因此将不与SHBG结合的***称为“生理上有效的***”。
***能够作为市售品而获得，例如可举出Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的***等。
经皮吸收用组合物中的***的含量相对于经皮吸收用组合物的总量优选为0.5质量％～10质量％。
在经皮吸收用组合物的实施方式的一例中，***的含量更优选为0.6质量％～8质量％，进一步优选为0.9质量％～7质量％，更进一步优选为0.9质量％～5质量％。
并且，***的含量也能够根据经皮吸收用组合物的用途而变更。例如，将经皮吸收用组合物用作涂布剂时，相对于组合物总量的***的含量优选0.5质量％～5质量％的范围，将经皮吸收用组合物用作粘贴剂时，相对于组合物总量的***的含量优选0.5质量％～10质量％的范围。关于涂布剂及粘贴剂将在后面进行叙述。
***的含量在已叙述的范围内，将经皮吸收用组合物适用于皮肤时，能够充分期待***的效果，并且组合物的稳定性良好。
〔选自包含丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇及聚乙二醇的组中的1种以上的有机溶剂〕
本公开中的组合物将选自包含PG、BG、DPG及PEG的组中的1种以上的有机溶剂相对于经皮吸收用组合物的总量含有60质量％～90质量％。特定有机溶剂为***的溶解性良好，且具有与水的亲和性的亲水性溶剂。
在此，***的溶解性良好是指，使0.5质量％的***溶解于25℃的有机溶剂，溶解后静置24小时之后，看不到结晶的析出的情况。
PG、BG、DPG及PEG均已知为生物相容性、亲水性良好的有机溶剂，且为广泛使用于皮肤外用剂、化妆品材料等的有机溶剂。
PEG作为溶剂而使用，因此优选使用平均分子量为2000以下的PEG。PEG的平均分子量更优选为180～1600的范围，进一步优选为180～1100的范围。
特定有机溶剂之中，从***的溶解性的观点考虑，优选包含选自包含PG、BG及DPG的组中的1种以上，更优选包含选自包含PG及BG的组中的1种以上，进一步优选包含PG。
组合物中可以仅包含1种选自包含PG、BG、DPG及PEG的组中的有机溶剂，也可以包含2种以上的选自包含PG、BG、DPG及PEG的组中的有机溶剂。
并且，从能够更加提高***的溶解性之类的观点考虑，特定有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为60质量％以上，优选为65质量％以上，更优选为70质量％以上。并且，从容易制造均匀的组合物之类的制造性的观点考虑，特定有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为90质量％以下，优选为85质量％以下。
经皮吸收用组合物中，特定有机溶剂的总含量为60质量％～90质量％，优选65质量％～90质量％的范围，更优选70质量％～85质量％的范围。
若特定有机溶剂的总含量小于60质量％，则难以得到***的充分的溶解性、皮肤渗透性，若超过90质量％而含有，则有时均匀的组合物的制造变得困难，从而制造性较差。
作为特定有机溶剂，使用PG、BG、DPG及PEG时，对各个有机溶剂的优选含量进行叙述。另外，以下所述的含量为各个特定有机溶剂所涉及的含量。关于各个特定有机溶剂，在组合物中的特定有机溶剂的总含量成为已叙述的优选含量的范围内，能够单独含有或含有2种以上。
关于作为特定有机溶剂使用PG时的含量，相对于组合物的总量，优选为2质量％～90质量％的范围，更优选为5质量％～72质量％的范围。
关于作为特定有机溶剂使用BG时的含量，相对于组合物的总量，优选为2质量％～90质量％的范围，更优选为5质量％～45质量％的范围。
关于作为特定有机溶剂使用DPG时的含量，相对于组合物的总量，优选为2质量％～90质量％的范围，更优选为5质量％～25质量％的范围，进一步优选为5质量％～10质量％的范围。
关于作为特定有机溶剂使用PEG时的含量，相对于组合物的总量，优选为2质量％～90质量％的范围，更优选为5质量％～70质量％的范围，进一步优选为10质量％～45质量％的范围。
〔水〕
本公开中的经皮吸收用组合物能够包含水。
作为组合物中作为溶剂而含有水时的水，从生物相容性良好，且杂质较少之类的观点考虑，可优选举出纯净水、蒸馏水、离子交换水、纯水、超纯水、注射用水等。
关于组合物中作为溶剂而含有水时的水的含量，从***的皮肤渗透性、使用感等更加得到提高之类的观点考虑，相对于经皮吸收用组合物的总量，优选5质量％～35质量％的范围，更优选6质量％～33质量％的范围。
组合物中作为溶剂而含有水时的水的含量在已叙述的范围内时，***的溶解性变得更加良好，并且，制造性变得更加良好。
另外，组合物中，例如以pH调整等为目的，有时使用0.1N(103摩尔/m3)氢氧化钠等。
关于组合物中作为溶剂而含有水时的已叙述的水的含量，采用除了作为溶剂而含有的水的量以外，例如还加上调整0.1N的氢氧化钠水溶液等包含于组合物的其他成分时所使用的水的量的量，即组合物中的水的总含量的值。
〔碳原子数2～4的一元醇〕
组合物能够含有碳原子数2～4的一元醇(以下，有时称为低级醇)。作为低级醇，可举出乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇，其中，优选乙醇、1-丙醇等。
组合物含有低级醇从而能够更加提高组合物中的***的溶解性。另一方面，若对皮肤赋予包含较多的低级醇的组合物，则有时产生由醇引起的皮肤刺激。并且，对于对醇具有致敏性的人难以进行供给。
由此，组合物中使用低级醇时，相对于经皮吸收用组合物的总量的低级醇的总含量为10质量％以下，优选为4质量％以下，更优选为2质量％以下，进一步优选为1质量％以下，最优选为0.1质量％以下。另外，从进一步降低皮肤刺激之类的观点考虑，还优选组合物不含有碳原子数2～4的一元醇的方式。
〔其他添加剂〕
本公开中的组合物中，除了***、特定有机溶剂等及任意成分的水以外，在不损坏效果的范围内，根据目的也可以进一步包含各种化合物(以下，有时称为其他添加剂)。
作为其他添加剂，可举出凝胶化剂、皮肤吸收促进剂、保存剂、抗氧化剂、pH调整剂、缓冲剂、着色剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂、粘合增强剂、润湿剂、皮肤软化剂、皮肤保护剂、稳定化剂等。
(凝胶化剂)
组合物也可以包含凝胶化剂。通过组合物包含凝胶化剂，从而稳定性进一步得到提高，能够对组合物赋予更适合向皮肤供给的物性。
作为组合物可包含的凝胶化剂，可举出作为水性组合物的增稠剂而公知的高分子化合物等。作为凝胶化剂，只要是通过调整水性组合物的粘度来使得凝胶化的化合物，则能够并无特别限制地使用。
作为凝胶化剂，具体而言，例如可举出纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、丙烯酸基的聚合物(例如，羧乙烯基聚合物)、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚乙烯-聚丙烯共聚物、壳聚糖、葡聚糖、果胶及天然橡胶等高分子。并且，作为凝胶化剂，还能够使用交联聚丙烯酸等在分子内包含交联结构的高分子等。其中，作为凝胶化剂，优选羟丙基纤维素及羧乙烯基聚合物中的至少任一个。
当组合物含有凝胶化剂时，可以仅含有1种，也可以含有2种以上。关于相对于组合物的总量的凝胶化剂的含量，通过组合物所期望的物性能够适当进行调整。一般而言，优选0.1质量％～20质量％的范围，更优选0.3质量％～3质量％的范围，进一步优选为0.5质量％～1.2质量％的范围。
(皮肤吸收促进剂)
本公开中的经皮吸收用组合物也可以包含皮肤吸收促进剂。
组合物包含特定量的特定有机溶剂，从而***的溶解性及皮肤渗透性更加优异。组合物还包含皮肤吸收促进剂，从而***的皮肤渗透性进一步得到提高。
作为皮肤吸收促进剂，只要能够适用于医药品/化妆品等，则能够并无特别限定地使用。作为皮肤吸收促进剂，例如可举出聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯二十二烷基醚、聚氧乙烯胆甾醇醚、聚氧乙烯异鲸蜡醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇异硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、甘油单油酸酯、水杨酸乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、棕榈酸鲸蜡酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、异硬脂酸异硬脂酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、月桂酸甲酯、硬脂酸甲酯、油酸油酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸、山梨酸、乙酰丙酸、异硬脂酸、油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、肉豆蔻醇、山嵛醇、椰油酰基肌氨酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、甘草酸二钾、尿素、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、氨甲基丙醇、苯甲醇、二乙二醇单***、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、乙酸乙酯、碳酸丙烯酯、丙二醇二乙酸酯、聚环甲基硅氧烷、葡糖酸内酯、柠檬油、薄荷醇、柠檬烯、α-萜品醇等。其中，从生物相容性及效果的观点考虑，优选聚氧乙烯油基醚、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、癸二酸二乙酯、水杨酸乙基己酯、薄荷醇、棕榈酸异丙酯、油酸、油醇或肉豆蔻酸异丙酯，进一步优选棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油醇。
组合物中可以仅包含1种皮肤吸收促进剂，也可以包含2种以上的皮肤吸收促进剂。
组合物中作为吸收促进剂而含有肉豆蔻酸异丙酯时，例如通过含有肉豆蔻酸异丙酯的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为0.5质量％以下的少量，也能够得到***的皮肤渗透性提高效果。
相对于组合物的含有肉豆蔻酸异丙酯时的含量的下限值并无特别限制，认为通过设为0.1质量％以上，可得到含有皮肤吸收促进剂的效果。
本公开中的经皮吸收用组合物也可以包含助溶剂。通过包含助溶剂，***的溶解性变得更加良好。
作为助溶剂，例如可举出癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、α-萜品醇、l-薄荷醇、油酸、油醇等，从***的皮肤渗透性及效果的观点考虑，优选癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、α-萜品醇或l-薄荷醇。
组合物中可以仅包含1种助溶剂，也可以包含2种以上的助溶剂。
组合物也可以包含保存剂。
作为保存剂，例如可举出苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硫柳汞、山梨酸、它们的盐及衍生物等。
组合物也可以包含抗氧化剂。
作为抗氧化剂，例如可举出生育酚、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、富马酸、苹果酸、柠檬酸、没食子酸丙酯、亚硫酸、依地酸、它们的盐及衍生物等。
＜经皮吸收用组合物的优选方式＞
(经皮吸收用组合物的剂型)
将本公开中的经皮吸收用组合物设为组合物时的剂型(dosage form)中并无特别限制，能够设为涂布剂、粘贴剂等剂型。
作为涂布剂，可举出凝胶剂(水性凝胶剂、油性凝胶剂)、乳膏剂、软膏剂、液剂(洗剂、擦剂)等。
粘贴剂例如具有如下方式：具备含有***且能够粘附于皮肤的粘合层的方式，所述粘合层是在合适的基材表面涂布还含有粘合剂或粘接剂的组合物而形成，或者，在基材与能够渗透***的控释层之间封入含有***的本公开中的组合物的方式。
关于已叙述的具有控释层的粘贴剂的结构例，例如记载于日本特开2003-063954号公报的〔0007〕段～〔0022〕段及图1中，在本公开中能够进行参考。
(经皮吸收用组合物的优选粘度)
关于经皮吸收用组合物，在剪切速度100s-1、25℃下所测定的粘度优选在0.5Pa·s～5Pa·s的范围内，更优选在1Pa·s～4Pa·s的范围内。
关于粘度的测定，能够遵照第16次修订日本药典中记载的方法，使用锥板型粘度计在标准条件下进行。
组合物的剂型为凝胶剂或乳膏剂的情况下，粘度在上述范围内时，向皮肤进行供给时的组合物对皮肤的适应性、在皮肤上的伸展性、稳定地留在皮肤上的附着性等变得更加良好。
组合物的粘度能够通过公知的方法进行调整。作为粘度的调整方法，可举出调整已叙述的有机溶剂的种类及含量中的至少任一个的方法、调整凝胶化剂(粘度调整剂)的种类及含量中的至少任一个的方法、调整盐浓度的方法等。
另外，将组合物用作洗剂或软膏剂的情况下，作为组合物的优选粘度有时不包括在已叙述的被设为优选的粘度范围内。
(经皮吸收用组合物的pH)
关于经皮吸收用组合物在25℃下的pH，作为测定用1ml的水稀释组合物0.1g而得到的稀释液时的pH，优选为3.0～8.0的范围，更优选为3.5～6.0的范围。
通过组合物的pH在上述范围内，从而组合物的稳定性进一步得到提高，且进一步减少对皮肤的刺激。
组合物的pH能够通过公知的方法进行控制。作为组合物的pH的控制方法，例如可举出使用pH调整剂的方法、使用缓冲剂的方法等。
(***的皮肤渗透性)
本公开中的经皮吸收用组合物设为上述结构，因此***的皮肤渗透性优异。皮肤渗透性能够通过invitro(体外)皮肤渗透实验法、invivo(体内)皮肤渗透实验法等来进行评价。
作为invitro皮肤渗透实验法，例如可举出使用扩散池的方法。作为扩散池，可举出弗朗兹型扩散池等垂直型池、水平型池等。扩散池由2个池组构成，在2个池组之间夹持测定渗透性的膜而使用。作为膜，可举出人体皮肤、动物皮肤、三维培养皮肤模型、人造膜等。组合物中所包含的***的皮肤渗透性例如能够通过以下评价方法的例中所示的使用了无毛大鼠切除皮肤的皮肤渗透性试验进行评价。
(评价方法的例)
将8周龄的SPF(Specific Pathogen Free：无特定病原体)无毛大鼠(IshikawaLaboratory Animals)的切除皮肤，以皮肤的角质层成为上面的方向安装在弗朗兹型扩散池(Permegear公司、附带套管静置型、有效渗透面积1cm2、受体(receptor)容积8mL)。在皮肤上表面的角质层侧均匀地涂布作为评价对象的组合物4mg/cm2，在填充于池内的受体液(receptor solution)中测定经由皮肤溶出来的***浓度。扩散池是使32℃的水在套管内循环而保持皮肤表面温度，作为受体液，使用pH7.4的磷酸缓冲液。在非封闭状态下利用磁搅拌器搅拌受体液，在24小时之后采集扩散池内的受体液，并用与所采集的受体液相同容量的新的受体液替代。
利用高效液相色谱法(AllianceHPLC***：商品名、waters公司)对所采集的受体液进行分析，测定受体液中的***浓度。
当在24小时内所渗透的***量为4μg/cm2以上时，评价为具有充分的皮肤渗透性的制剂(组合物)。
作为invivo皮肤渗透实验法，可举出皮肤药物动力学试验、生物学试验、残留量试验、动力学试验、临床试验、动物试验及暴露量试验等。
＜经皮吸收用组合物的使用＞
经皮吸收用组合物向适用对象者的皮肤进行供给而使用。当组合物为乳液、水性凝胶、软膏或乳膏状时，通过涂在适用对象者的皮肤上或者置于适用对象者的皮肤上而进行供给。供给到皮肤上的组合物随着时间的变化有可能干燥。
供给组合物的皮肤区域并无特别限制，但从使***的效果变得更可靠之类的观点考虑，优选向适用对象者的两大腿部外侧、肩部、腹部或臀部进行供给。组合物的供给能够利用手指进行，也可以利用压舌板等进行，还可以从具备分配器的容器直接供给于皮肤上。当利用手指进行了组合物的供给时，为了抑制***在不希望的区域中的皮肤吸收，优选进行供给后彻底清洗手指。
本公开中的组合物中，***的皮肤渗透性优异。因此，通过组合物的供给，***迅速渗透皮肤，血液中的***浓度增加至优选范围，因此能够起到由低***引起的症状的缓和或恢复。
组合物的1次给药量、每日的给药次数能够根据目的适当进行选择。即，针对适用对象者，选择能够使皮肤吸收必要量的***的量和次数。一般而言，1次的给药量为1g～10g左右，1日的给药次数为1次～3次左右，但给药量、给药次数并不被已叙述的范围所限制。
组合物的包装形式并无特别限制，可以是内含1次给药量的独立包装、填充有多次给药量的组合物的、具备分配器或不具备分配器的瓶子、内含多次给药量的试管等中的任一种。
关于包装容器，只要能够稳定地保持所内含的组合物，尤其***，则并无特别限制。作为包装容器，例如可举出由聚乙烯、聚丙烯等树脂构成的容器或包装袋、由层叠铝等金属而成的树脂等构成的容器或包装袋等。并且，也能够使用玻璃容器等。
胶带剂、巴布剂、贴剂等粘贴剂例如能够通过在合适的基材的单面形成包含组合物的层，或者在合适的基材与设置于基材上的控释层之间适用组合物而得到。作为能够用于粘贴剂的基材，可举出具有透气性的树脂薄膜、无纺布、布、不具有透气性的薄膜等。粘贴剂的制备中，能够根据组合物的使用目的，从已叙述的基材选择而使用。
能够在基材的单面配置组合物而作为粘贴剂。配置了组合物的一侧成为粘接于皮肤的面。粘接于皮肤的面中，可以具有生物相容性的粘合剂层或粘接剂层。粘合剂层或粘接剂层如上所述，可以为包含组合物的层，也可以为与含有组合物的层另行设置的层。能够用粘接剂或粘合剂将粘贴剂粘贴于皮肤，从而进行固定化。当为不具有粘接剂或粘合剂的粘贴剂时，能够用胶带等进行粘贴而将药固定在皮肤上而适用。
当组合物为水性凝胶、软膏时，能够在基材直接赋予组合物而形成粘贴剂。当组合物为乳液等低粘度的组合物时，能够通过使组合物含浸于无纺布等载体，并将含浸有组合物的载体固定在基材表面，从而形成粘贴剂。并且，粘贴剂中，可以用已叙述的控释层覆盖存在含浸有组合物的载体的区域。
通过以粘贴剂的形式使用组合物，***从固定有粘贴剂的区域，一定期间连续地浸透于皮肤而供给到体内。
[高浓度地配合有***的经皮吸收用组合物]
粘贴剂与涂布剂不同，能够长期向体内供给药物。但是，能够适用于皮肤的面积在一定程度上受到限定。因此，作为用于粘贴剂的组合物，优选制作比将***配合成涂布剂时更高浓度地进行了配合的经皮吸收用组合物。组合物中的***的含量相对于组合物的总量优选为0.5质量％～10质量％，这与已叙述的内容相同，但在用于粘贴剂的情况下，组合物中，例如将***的浓度设为2质量％～10质量％的范围的高浓度，由此能够制作即使在有限的面积也保持充分量的药物的粘贴剂。
[经皮吸收用组合物的制造方法]
本公开中的经皮吸收用组合物的制造方法并无特别限定，能够按照公知的方法进行制造。
若举出制造方法的一例，例如有包括如下步骤的制造方法：将***、特定有机溶剂、及进一步根据期望含有的可溶于有机溶剂的其他添加剂进行搅拌混合而制备***溶液；将水、及进一步根据期望含有的凝胶化剂等水性成分进行搅拌混合而制备水性凝胶；将所得到的***溶液与所得到的水性凝胶进行均匀混合，从而制备含有***的水性凝胶状组合物。
经皮吸收用组合物中，***的溶解性及皮肤渗透性良好，且抑制皮肤刺激，因此对由于***的缺乏而导致的各种症状的缓和或治疗有用。
本公开中的经皮吸收用组合物中，***的溶解性及皮肤渗透性良好，且抑制皮肤刺激，因此使用经皮吸收用组合物的方法也作为本发明的另一实施方式而提供。
例如，将本说明书中所记载的经皮吸收用组合物向需要经皮吸收用组合物的患者进行供给，从而提供对于由低***引起的疾病的治疗方法。
例如，提供作为经皮吸收用组合物将有效量的***向体内供给的治疗性功能下降的方法，期待如下效果：抑制由性功能下降产生的各种生理变化，例如对性行为的关心下降、阳萎、肌肉量的减少、骨密度的下降、情绪低落、活力的衰退及识别功能的下降等。
通过本公开中的经皮吸收用组合物将***进行经皮给药，从而不必担心进行口服给药时的来自消化管的低吸收性、由肝脏中的代谢引起的有效量的下降等，能够将血液中的***浓度控制在所期望的范围。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行详细说明。然而，本发明并不受以下实施例的任何限定。另外，只要没有特别说明，以下实施例中“％”是指“质量％”。
[实施例1～实施例24、比较例1～比较例7]
根据表1～表2所示的组成，首先，在容器内搅拌***、有机溶剂及肉豆蔻酸异丙酯，制备了***溶液。另外，表1～表2所记载的数值表示相对于组合物的总量的各成分的含量(质量％)。并且，下述各表中的空白部分表示不含有其成分。
在另一容器中，使作为凝胶化剂的表1～表2中记载的量的羧乙烯基聚合物溶解于表1～表2中记载的量的注射用水，从而制备了水性凝胶。
将所得到的***溶液及水性凝胶，使用自转公转式混合机(Awatori RentaroARE-310、THINKY公司)，进行混合直至以目视观察均匀为止，从而得到了水性凝胶状的经皮吸收用组合物。另外，实施例中所使用的自转公转式混合机为并不将内容物用搅拌叶片直接剪切的类型的一般的搅拌装置。
另外，表1～表2中所记载的各成分的详细内容如下。
·***(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·丙二醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·1,3-丁二醇(Daicel Corporation)
·二丙二醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·聚乙二醇(商品名：Macro goal 400(NOF CORPORATION、分子量：400)
·聚乙二醇(商品名：聚乙二醇1000、Wako Pure Chemical Industries,Ltd.、分子量：1000)
·乙醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·水(注射用水)
·肉豆蔻酸异丙酯(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·l-薄荷醇(AlfaAesar)
·α-萜品醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)
·羧乙烯基聚合物(CARBOPOL(注册商标)980NF、Lubrizol Corporation)
[评价]
对在上述中所得到的实施例1～实施例24、比较例1～比较例7的经皮吸收用组合物进行了以下评价。
(1)***的溶解性
以目视观察刚刚混合了***溶液与水性凝胶而得到的经皮吸收用组合物及混合后25℃下经过了1天的经皮吸收用组合物，确认了结晶析出的有无。
A：刚刚混合之后、经过1天之后，以目视观察均未确认到结晶析出，为均匀的组合物。
B：刚刚混合之后或经过1天之后，以目视观察确认到结晶析出。
将结果示于表1～表2。
从表1～表2的结果可知，实施例的经皮吸收用组合物中，***的溶解性均良好，且得到均匀的组合物，即使不使用认为对皮肤刺激有问题的乙醇，也显示与将乙醇作为溶剂而使用的比较例1及比较例2同等的***的溶解性。
另一方面，使用了作为比较有机溶剂的甘油的比较例3及使用了特定有机溶剂但含量在本发明的范围外的比较例4～比较例7的经皮吸收用组合物中，观察到***的析出，且未得到均匀的组合物。
[实施例25～实施例27]
实施例10中，还含有2质量％的聚山梨酯80、0.5质量％的肉豆蔻酸异丙酯，将注射用水的含量设为15.88质量％，除此以外，以与实施例10相同的方式制备了实施例25。
并且，实施例15中，还含有2质量％的聚山梨酯80、0.5质量％的肉豆蔻酸异丙酯，将注射用水的含量设为15.88质量％，除此以外，以与实施例15相同的方式制备了实施例26的经皮吸收用组合物。
而且，实施例18中，含有2质量％的聚山梨酯80、0.5质量％的肉豆蔻酸异丙酯，将注射用水的含量设为15.88质量％，除此以外，以与实施例18相同的方式制备了实施例27的经皮吸收用组合物。
另外，表3中所记载的组合物中的各成分的含量的单位为质量％。
接着，关于所得到的实施例25～实施例27的经皮吸收用组合物以及实施例4、实施例7、实施例10、比较例1及比较例2的经皮吸收用组合物，利用以下方法对***的皮肤渗透性进行了评价。将结果示于表3。
(2)***的皮肤渗透性评价
将8周龄的SPF无毛大鼠(Ishikawa Laboratory Animals)的切除皮肤，以皮肤的角质层成为上面，即成为不与填充在扩散池的受体液接触的一侧的面的方向安装在填充有受体液的附带套管的弗朗兹型扩散池(Permegear公司、附带套管静置型、有效渗透面积1cm2、受体容积8mL)。在皮肤上表面的角质层侧均匀地涂布作为评价对象的组合物4mg/cm2，在填充于池内的受体液中，测定了经由皮肤溶出来的***浓度。
扩散池是通过使32℃的水在套管内循环从而将安装在扩散池的皮肤表面温度保持在32℃。作为受体液，使用了pH7.4的磷酸缓冲液。在非封闭状态下利用磁搅拌器搅拌受体液，在24小时之后采集了0.3mL的受体液。
利用高效液相色谱法(Alliance HPLC***、waters公司)对所采集的受体液中的***浓度进行了测定。将结果示于表3。
如表3所示，可知与作为溶剂使用了乙醇的比较例1、比较例2相比，使用了特定有机溶剂的实施例4、7、10、25、26及27的***的皮肤渗透性较高，含有PG的实施例4相对于其他实施例，皮肤渗透性尤其高。
不使用作为皮肤吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯的实施例10的经皮吸收用组合物显示了与在乙醇中加入了肉豆蔻酸异丙酯的比较例1的经皮吸收用组合物同等的皮肤渗透性。并且，从实施例10与实施例25的对比明确可知，通过含有作为皮肤吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯，从而进一步提高皮肤渗透性。
[实施例28、实施例29、比较例8～比较例10]
制备了实施例4中将作为特定有机溶剂的丙二醇的含量变更为表4所记载的量的实施例28、实施例29、比较例8～比较例10的经皮吸收用组合物。另外，表4所记载的组合物中的各成分的含量的单位为质量％。
接着，关于所得到的实施例28、实施例29、以及实施例4、比较例8～比较例10的经皮吸收用组合物，利用以下方法对包含***的经皮吸收用组合物的制造性进行了评价。
将结果示于表4。
(3)含有***的凝胶组合物的制造性评价
以目视观察利用自转公转式混合机刚刚混合了***溶液与水性凝胶或羧乙烯基聚合物之后得到的经皮吸收用组合物，并对水性凝胶是否均匀地分散进行了评价。
A：水性凝胶均匀地分散，为均匀的组合物。
B：水性凝胶或羧乙烯基聚合物未松开，为不均匀的组合物。
[表4]
从表4的结果可知，实施例的组合物的制造性良好。另一方面，可知特定有机溶剂的含量超过组合物总量的90质量％的比较例8～比较例10的经皮吸收用组合物中，通过基于一般使用的自转公转式混合机的混合，得不到均匀的凝胶状经皮吸收用组合物，与实施例相比，制造性较差。
[实施例30～实施例39、比较例11]
根据表5的组成，以与实施例1相同的方法制造实施例30～实施例39及比较例11的经皮吸收用组合物，并进行了与实施例1～24相同的***的溶解性评价。
从表5的结果可知，实施例的经皮吸收用组合物中，均能够以高浓度配合***，得到均匀的组合物，即使不使用认为对皮肤刺激有问题的乙醇，也显示与将乙醇作为溶剂而使用的比较例同等的***溶解性。
[实施例40～实施例52、比较例11]
根据下述表6～表8中记载的组成，以与实施例1相同的方法制造实施例40～实施例52的经皮吸收用组合物，均匀地涂布作为评价对象的组合物300mg/cm2，除此以外，以与实施例25相同的方法对实施例35～37、实施例40～实施例52及比较例11的经皮吸收组合物的***的皮肤渗透性进行了评价。
[表6]
[表7]
[表8]
如表6～表8所示，可知以高浓度配合了***的包含特定有机溶剂的经皮吸收用组合物与作为溶剂使用了乙醇的比较例11相比，***的皮肤渗透性更高。并且，可知通过添加各种皮肤吸收促进剂，进一步提高皮肤渗透性。
2015年9月30日申请的日本专利申请2015-194354及2016年7月14日申请的日本专利2016-139690的公开通过参考引入本说明书中。
关于本说明书中所记载的所有文献、专利申请及技术标准，与具体且分别记载有作为参考引入各个文献、专利申请及技术标准的情况相同程度地，作为参考引入本说明书中。

Claims (9)

1.一种经皮吸收用组合物，其包含：***；及有机溶剂，选自丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇及聚乙二醇中的1种以上，
所述有机溶剂的总含量相对于经皮吸收用组合物的总量为60质量％～90质量％，并且，碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为10质量％以下。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收用组合物，其还含有水，水的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为5质量％～35质量％。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收用组合物，其中，
所述碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为4质量％以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，
所述碳原子数2～4的一元醇的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为0.1质量％以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，
所述***的含量相对于经皮吸收用组合物的总量为0.5质量％～10质量％。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，
所述有机溶剂包含选自丙二醇及1,3-丁二醇中的1种以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的经皮吸收用组合物，其中，
所述有机溶剂包含丙二醇。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的经皮吸收用组合物，其还含有凝胶化剂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的经皮吸收用组合物，其在剪切速度100s-1、25℃下所测定的粘度在0.5Pa·s～5Pa·s的范围。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR102017024822A2 (pt) * 2017-11-20 2018-08-14 Virgilio De Carvalho Junior Mario utilização do propilenoglicol como único solvente e excipiente qsp para formulação de medicamentos com princípios ativos com massa molar inferior a 500 e solúveis em propilenoglicol e mais especificamente a utilização dos princípios ativos isotretinoína, diclofenaco de potássio, citrato de tamoxifeno, exemestano, finasterida, estradiol, didrogesterona e estriol para a composição específica de sete medicamentos transdérmicos utilizando o propilenoglicol como solvente e excipiente qsp
WO2020069450A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Joel Studin Transpore delivery of drugs and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2600344A (en) * 1948-09-18 1952-06-10 Reed & Carnrick Androgenic composition
CN101094676A (zh) * 2004-11-01 2007-12-26 恩多研究公司 雄激素在降低获得皮肤老化的可能性或治疗皮肤老化中的应用
US20120004204A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sexual dysfunction while decreasing cardiovascular risk
CN102949342A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津金耀集团有限公司 一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
US5221698A (en) * 1991-06-27 1993-06-22 The Regents Of The University Of Michigan Bioactive composition
JP2971224B2 (ja) * 1991-11-30 1999-11-02 久光製薬株式会社 エストラジオール経皮吸収貼付剤
US5932227A (en) * 1992-07-23 1999-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously administrable base composition and drug composition prepared therefrom
JP3496169B2 (ja) * 1994-10-17 2004-02-09 大協薬品工業株式会社 硬膏剤及びその製造法
WO1997038662A2 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal polar spray or capsule
JP4139860B2 (ja) * 1997-11-10 2008-08-27 ストラカン インターナショナル リミティッド 浸透増強および刺激減少システム
US20020057796A1 (en) * 1998-12-24 2002-05-16 Lambert Robert J. Method for accelerating cryptographic operations on elliptic curves
US7515753B2 (en) * 1999-05-19 2009-04-07 Lenslet Labs Ltd. Phase extraction in optical processing
US20030124176A1 (en) * 1999-12-16 2003-07-03 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6778093B2 (en) * 2001-07-26 2004-08-17 Ronald P. Harwood System for providing pathway indications through unit areas
PT1670433E (pt) * 2003-10-10 2012-02-08 Ferring Bv Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele
BRPI0515040B1 (pt) * 2004-09-09 2021-10-13 Besins Healthcare Luxembourg S.A.R.L Géis de testosterona compreendendo propileno glicol como intensificador de penetração
WO2006125642A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
SI1937276T1 (sl) * 2005-10-12 2013-04-30 Unimed Pharmaceuticals, Llc C/O Abbott Laboratoires 100 Abbott Park Road Izboljšani testosteronski gel in postopek uporabe
WO2007123790A1 (en) * 2006-04-07 2007-11-01 Novavax, Inc. Nanostructured compositions having antibacterial, anti-fungal, anti-yeast, and/or anti-viral properties
TWI392087B (zh) * 2007-07-26 2013-04-01 Ind Tech Res Inst 固態電解質記憶元件及其製造方法
US8507467B2 (en) * 2007-09-20 2013-08-13 Shiseido Company, Ltd. Transdermally absorbable preparation
JO3755B1 (ar) * 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
US20130026112A1 (en) * 2011-07-25 2013-01-31 Shao-Chieh Ting Foldable bracket for emplacing a tablet personal computer and an audio device
US8785426B1 (en) * 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US9858645B2 (en) * 2014-07-01 2018-01-02 Digitalglobe, Inc. Automated seamline construction for high-quality high-resolution orthomosaics

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2600344A (en) * 1948-09-18 1952-06-10 Reed & Carnrick Androgenic composition
CN101094676A (zh) * 2004-11-01 2007-12-26 恩多研究公司 雄激素在降低获得皮肤老化的可能性或治疗皮肤老化中的应用
US20120004204A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sexual dysfunction while decreasing cardiovascular risk
CN102949342A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津金耀集团有限公司 一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物

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