CN107638423A - 一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，公开了一种用于长效治疗皮肤真菌感染的经皮递送体系：盐酸特比萘芬长效喷膜剂，特别提供一种盐酸特比萘酚水溶性稳定体系的制备方法。所述盐酸特比萘酚长效喷膜剂的特征在于其喷于皮肤表面能够形成一层真膜，延长制剂在皮肤上面的维持时间，且能使药物在皮肤上面缓慢释放，作用并贮存于病灶，实现长效治疗皮肤真菌感染的作用。

Description

一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，提供一种用于长效治疗皮肤真菌感染的经皮递送体系：盐酸特比萘芬长效喷膜剂，特别提供一种盐酸特比萘酚水性稳定体系的制备方法

背景技术

近年来，由于细胞毒性药物、免疫抑制剂、广谱抗生素等广泛应用，器官移植、介入治疗、插管技术等手术手段的开展，血液病、老年病、肿瘤等大病率不断上升，使得真菌感染的发生率和致病菌种都逐年上升。对于人体而言是条件性致病菌的真菌，当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染。另外，随着抗真菌药物的运用，真菌的耐药性日益增强，因此抗真菌药物在临床上的应用增长趋势迅猛。

盐酸特比萘芬是一种人工合成的丙烯胺类广谱抗真菌药物，它能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜的形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。目前临床上常用的盐酸特比萘芬剂型有乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、擦剂、溶液剂、喷雾剂等。如兰美抒盐酸特比萘酚乳膏，丁克盐酸特比萘酚乳膏剂，999优诺平盐酸特比萘酚乳膏，达克宁盐酸特比萘酚喷雾剂，丁克盐酸特比萘酚喷雾剂等。当喷涂到病灶处后，这些常规制剂在病灶处滞留时间较短，而且很容易被袜子、衣裤等摩擦掉，为实现理想的治疗效果，需要反复给药。同时，真菌感染具有再感染率高的特点，为确保良好的治疗效果，长期保证感染部位具有有效的药物剂量是非常有必要的。由此，开发一种防水、耐摩擦、皮肤粘附性好，同时可以长期发挥药物治疗效果的新型制剂，具有非常重要的临床意义。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系，特别提供一种盐酸特比萘酚水性稳定体系及其制备方法。

技术方案：为了实现本发明的目的，采用的技术方案简述如下：

盐酸特比萘酚长效喷膜剂是以具有长效作用的喷膜剂作为药物载体，药物以溶解、分散的状态存在于喷膜剂中，实现盐酸特比萘酚长效治疗皮肤真菌感染的目的。

喷膜剂是以生物高分子材料为载体，将药物溶解、分散于高分子材料中制成的一种局部外用的新剂型。它喷于皮肤表面很快形成薄膜，与乳膏剂和散剂及其他皮肤用制剂比较，喷膜剂性质稳定、成膜迅速、不污染衣物、工艺简单、使用安全的优点，亦非常适用于一些特殊人群，如老人或儿童。

壳聚糖(chitosan)是甲壳素在碱性条件下脱乙酰基后的水解产物，是迄今所发现的唯一的天然阳离子多糖，具有较好的成膜性，成膜浓度低，成膜后有一定的抗拉强度、柔软性、吸湿性、透气性。壳聚糖及其衍生物作为皮肤局部用药的优势在于其生物相容性好、无毒性、可生物降解，且代谢产物无毒，能被生物体完全吸收。同时具有黏附与控释作用，以壳聚糖为主要材料制备的膜剂不仅具有良好的皮肤黏附性，还可以使得药物储存在其中形成药物储库，黏附于皮肤形成输药通道，控制药物逐渐释放，进入皮肤，发挥药效。

乙基纤维素(ethylcellulose)是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，无毒性、无刺激性、无致敏性，其成膜温度低、成膜较好，具有较好的抗张强度和弹性，是一种广泛应用的皮肤用控释膜剂的骨架材料。以乙基纤维素作为主要成膜材料的膜剂不仅具有良好的疏水作用，还具有阻滞药物释放的作用，使得药物可以缓慢、稳定释放。

水分散体技术(aqueous dispersion technologies)是目前薄膜包衣领域中常用的包衣技术，其以水为分散介质，聚合物以固态或半固态粒子的形式分散在水中形成的体系，也称胶乳或假胶乳。该法具有固含量高，易于操作，成膜均匀等突出优势。其中乙基纤维素水分散体的最低成膜温度较低，因此，通过调整其与壳聚糖及其衍生物的比例或添加物组份，在接近体表温度下即可自发形成薄膜。

本发明将水分散体技术应用到制备长效喷膜剂中，将具有不同理化性质的材料，通过水分散体技术整合到同一水系溶液中，协同发挥壳聚糖及其衍生物和乙基纤维素的作用特点。将壳聚糖及其衍生物的抗菌、促进肉芽再生长及镇痛等药理活性功能，以及其良好的成膜性能，如成膜浓度低，良好的抗拉强度、柔软性、吸湿性、透气性等；以及乙基纤维素的成膜温度低、成膜性能好等特点整合到同一水溶性体系中，获得具有防水、耐摩擦等明显优势的长效喷膜剂。

盐酸特比萘酚为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭，在乙醇、甲醇等有机试剂中易溶，在水中微溶，将其载入水溶性体系中存在巨大的困难，本发明提供一种方法制备盐酸特比萘酚水溶性稳定体系。

在达到上述目的的同时，简化处方制备工艺，本发明将上述盐酸特比萘酚长效喷膜剂中起到稳定作用的乳化剂用作增溶剂、药物载体，以此方式将药物载入以水为主要分散介质的喷膜剂中，提高药物的载入量、分散程度或溶解程度，并维持其在水分散介质中稳定性。

本发明的一个目的是提供一种盐酸特比萘酚水溶性稳定体系及其制备方法，其制备的步骤融入到喷膜剂的制备过程中，具体在喷膜剂制备过程中“水相”的制备中，其具体步骤如下：

方法一：将乳化剂和特比萘芬溶解在有机试剂中，搅拌溶解，向其中加定量的水，充分搅拌溶解、混匀后，除去体系中的有机试剂；向上述体系中加入壳聚糖及其衍生物，根据溶解需要，加入酸性溶剂，使壳聚糖及其衍生物能够溶解其中，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

方法二：将壳聚糖及其衍生物加入水溶液或酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用；将乳化剂和特比萘酚加入有机试剂中，充分搅拌、混匀，成载药有机溶液，备用，将壳聚糖溶液和载药有机溶液充分搅拌、混匀后，除去体系中的有机试剂，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

将药物载入喷膜剂，喷膜剂作为药物储库，给药后在病灶表面形成一层完整的真膜，一部分药物在膜干燥过程中，进入皮肤，另一部分药物贮存在膜中，缓慢释放，作用并贮存在病灶表面，确保病灶内部长时间存在有效剂量的药量，实现长效作用，同时防止患处再次被感染。

本发明的目的是提供了一种用于长效治疗真菌感染的盐酸特比萘芬长效喷膜剂，该喷膜剂主要包括：药理活性物质、乙基纤维素、壳聚糖及其衍生物、乳化剂、增塑剂、消泡剂、酸、pH调节剂和纯化水。

本发明所述盐酸特比萘芬长效喷膜剂中各物质在终溶液中的质量体积比如下：特比萘芬0.1％～5％，壳聚糖及其衍生物0～5％，乙基纤维素0％～10％，乳化剂0.5％～20％，增塑剂0.1％～10％，消泡剂0.1％～2％，稀酸溶液0～5％，其他非必需的赋形剂0-10％，适量pH调节剂，余量为纯化水，终产物的pH在4～8范围之间。

作为优选，所述特比萘芬为特比萘芬及其盐，优选为盐酸特比萘芬。

作为优选，所述壳聚糖及其衍生物为壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、盐酸壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖或上述物质的衍生物中一种或多种的组合，所选壳聚糖及其衍生物的分子量为3kDa～500kDa。

作为优选，所述乙基纤维素的粘度为7cp～100cp。

所述乳化剂为非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合；硫酸盐阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；磺酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合，具体实施为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合。

作为优选，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或几种的混合，所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000。

所述消泡剂是指制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合，含量为0.1～2％。

作为优选，所述酸为乳酸、醋酸或二者的组合，其含量为0～5％。

作为优选，所述pH调节剂为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液中一种或多种的组合。

所述纯化水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水。

本发明还包括可适用于皮肤的非必需赋形剂，作为优选，所述的非必需的赋形剂，其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料。

渗透促进剂是确保生理活性物质以已知的方式有效渗透到预期的靶部位，、为月桂氮酮类及其类似物、萜烯类、脂肪酸类、非离子型乳化剂以及多元醇类的一种或多种的组合，优选为月桂氮酮、油醇、乙醇、异丙醇和水性体系中的非离子型乳化剂。

作为优选，所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、氨基酸类、二硫代苏糖醇、硫代甘油、苯二酚、生育酚、没食子酸丙酯、正双氢愈创木酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基甲苯酚中的一种或多种的组合。

作为优选，所述的抑菌剂为羟苯甲酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、丁香酚中的一种或多种的组合。

作为优选，所述紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料为二氧化钛、氧化锌、高岭土、氧化亚铁、碳酸钙、滑石粉中的一种或几种混合，用于辅助、防止创伤表面被紫外线照射，遮掩疤痕。可以任选添加水溶性或不溶性颜料(或色素)组份，形成近肤色的薄膜，亦可发挥物理遮瑕的作用。

本发明所述的盐酸特比萘芬长效喷膜剂，其制备方法包括如下步骤，其中盐酸特比萘酚水性稳定体系的制备在“水相”的制备的制备步骤中。

步骤一：“水相”的制备

方法一：将乳化剂和特比萘芬溶解在有机试剂中，搅拌溶解，向其中加定量的水，充分搅拌溶解、混匀后，除去体系中的有机试剂；向上述体系中加入壳聚糖及其衍生物，根据溶解需要，加入酸性溶剂，使壳聚糖及其衍生物能够溶解其中，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

方法二：将壳聚糖及其衍生物加入水溶液或酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用；将乳化剂和特比萘酚加入有机试剂中，充分搅拌、混匀，成载药有机溶液，备用，将壳聚糖溶液和载药有机溶液中，充分搅拌、混匀后，除去体系中的有机试剂，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素，脂溶性乳化剂，脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶解在有机试剂中，即为“油相”。

步骤三：喷膜剂的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物。

所述步骤一中的水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水；所述步骤一中的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种的混合；所述步骤二中的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中一种或多种的组合。

与现有的技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明提供了一种盐酸特比萘酚水性稳定体系及其制备方法，将其置入具有长效作用的水性喷膜剂体系中，成功研制出一种能够实现长效治疗真菌感染的新型制剂。

(2)本发明的盐酸特比萘芬长效喷膜剂以壳聚糖及其衍生物和乙基纤维素作为成膜材料，结合壳聚糖及其衍生物良好的黏附性，药物储存能力，抗菌活性和乙基纤维素的成膜性、疏水性和缓释作用，使得盐酸特比萘芬长效喷膜剂具有防水、耐摩擦、维持时间长、并能缓慢释放药物、实现长效作用。

(3)本发明提供一种新的皮肤给药制剂的经皮递送体系。该体系利用壳聚糖皮肤黏附性、生物相容性和药物储存能力，可以将药物储存在膜中，并通过壳聚糖与皮肤黏附、生物相容性，生物可降解性，与皮肤表面形成“药物递送通道”，让药物缓慢的进入皮肤发挥药效。

(4)本发明提供了一种疏水性材料和亲水性材料整合到以水为分散介质的体系中的制备方法。避免终产品中含有有机试剂，不利于储存、运输以及潜在的皮肤刺激性或毒副作用等问题。

附图说明：

图1为：自制实施例7，市售乳膏剂，市售喷雾剂施用于载玻片时的状态比较考察，从左到右依次为：实施例7，市售乳膏剂，市售喷雾剂。

图2为本发明实施例19，实施例20，实施例21成膜后体外药物释放情况的考察。

具体实施方式：

以下通过具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的说明，但需要指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

制备盐酸特比萘酚长效喷膜剂可以分为三个具体步骤，根据材料理化性质的不同，每个步骤都有相应的变化，具体实施如下：

步骤一：“水相”的制备

方法一：将乳化剂和特比萘芬溶解在有机试剂中，搅拌溶解，向其中加定量的水，充分搅拌溶解、混匀后，除去体系中的有机试剂；向上述体系中加入壳聚糖及其衍生物，根据溶解需要，加入酸性溶剂，使壳聚糖及其衍生物能够充分溶解，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，

方法二：将壳聚糖及其衍生物加入水溶液或酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用；将乳化剂和特比萘酚加入有机试剂中，充分搅拌、混匀，成载药有机溶液，备用，将壳聚糖溶液和载药有机溶液充分搅拌、混匀后，除去体系中的有机试剂，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，

在步骤一中：水相的制备中乳化剂的具体实施例为：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中的一种或多种的组合，其含量为0～20％。

在步骤一中：“水相”的制备中特比萘酚的具体实施例为：盐酸特比萘酚，其含量为0.1～5％。

在步骤一中：“水相”的制备中壳聚糖的具体实施例为：水溶性壳聚糖及其衍生物：壳寡糖(分子量为3kDa～5kDa)，羧甲基壳聚糖(分子量为3kDa～500kDa)，盐酸壳聚糖〔分子量为3kDa～500kDa)，羟丙基壳聚糖(分子量为3kDa～500kDa)，壳聚糖季铵盐(分子量为3kDa～500kDa)，加入纯化水中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)。酸溶性壳聚糖及其衍生物：壳聚糖(分子量为5kDa～500kDa)，加入浓度为0～5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)。

在步骤一中：水相的制备中：水与有机试剂使用时的体积比具体实施例为：V_水/V_有机为10～1/10，优选为10～1/5，进一步优选为10～1。有机试剂的具体实施例为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种的混合。

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素，脂溶性乳化剂，脂溶性增塑剂等脂溶性赋形剂搅拌溶解在有机试剂中，即为“油相”。具体实施例为：将粘度为7cp～100cp的乙基纤维素，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或几种的混合溶剂中，搅拌溶解，终浓度为0～10％；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施例为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或几种的混合；其他脂溶性非必需赋形剂，加入后搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：喷膜剂的制备

将步骤一的“水相”和步骤二的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入水溶性增塑剂，具体实施为甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯，充分搅拌、混匀，使增塑剂与喷膜剂相溶后，检测喷膜剂的pH，若喷膜剂的pH不在4～8范围之间，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液中一种或几种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4～8范围内。

按照上述步骤，根据终产物比例(w/v)：特比萘芬0.1％～5％，壳聚糖及其衍生物0～5％，乙基纤维素0％～10％，乳化剂0.5％～20％，增塑剂0.1％～10％，消泡剂0.1％～2％，稀酸溶液0～5％，其他非必需的赋形剂0-10％，适量pH调节剂，余量为纯化水。从表1：盐酸特比萘酚长效喷膜剂主要成份实施例列表的相应位置选择材料，均可制备出目标喷膜剂。

表1：盐酸特比萘酚长效喷膜剂主要成份实施例列表

以成膜时间、成膜质量、制剂稳定性为主要评价指标，在保证制剂具有良好稳定性的前提下，成膜时间越短，越有利于临床使用，以成膜时间小于8min为优选工艺，成膜时间越短越好。将制剂喷于病灶处，形成的膜具有防水、耐摩擦性能为优选工艺。通过这几个评价指标，优选出以下处方工艺：

实施例1

步骤一：将0.1g壳寡糖-3kDa加入纯化水中，搅拌溶解，成壳寡糖溶液，备用；将0.02g盐酸特比萘酚和0.1g的泊洛沙姆188加入5mL甲醇中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将壳聚糖溶液和载药有机溶液充分混合，持续搅拌30min～60min，减压旋蒸除去有机试剂，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：将0.2g粘度为7cp的乙基纤维素，加入5mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，即为“油相”。

步骤三：将“水相”和“油相”充分混合，磁力搅拌30min～60min，形成初乳，600W探头超声10min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加入0.02g的二甲硅油，加水定容至20mL即得。

实施例2

步骤一：将0.2g盐酸特比萘酚和0.6g的泊洛沙姆407加入10mL甲醇中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将40mL纯化水缓慢滴加入其中，持续搅拌30min～60min，减压旋蒸除去有机试剂，得载药水溶液，加入0.4g的壳寡糖-5kDa，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：将0.8g粘度为10cp的乙基纤维素，加入10mL氯仿中，搅拌溶解，加入0.2g的柠檬酸三丁酯，搅拌互溶，即为“油相”。

步骤三：将“水相”和“油相”充分混合，磁力搅拌40min～80min，形成初乳，300W探头超声15min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加入0.12g的二氧化硅二甲硅油，加水定容至40mL即得。

实施例3

步骤一：将0.24g特比萘酚和泊洛沙姆188(F68)和十二烷基硫酸钠(SDS)共0.96g，加入8mL乙醇中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将30mL纯化水缓慢滴加入其中，持续搅拌30min～80min，减压旋蒸除去有机试剂，得载药水溶液，加入0.45g的羧甲基壳寡糖-9kDa，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：将0.3g粘度为20cps的乙基纤维素，加入7mL石油醚中，搅拌溶解，加入0.15g的三醋酸甘油酯，搅拌互溶，即为“油相”。

步骤三：将“水相”和“油相”充分混合，磁力搅拌50min～90min，形成初乳，400W探头超声15min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加入0.12g的西甲硅油，加水定容至30mL即得。

实施例4

步骤一：将0.45g特比萘酚和1.35g的Brij 35加入10mL异丙醇中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将30mL纯化水缓慢滴加入其中，持续搅拌60min～120min，减压旋蒸除去有机试剂，得载药水溶液，加入0.6g的羟丙基壳聚糖，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：将0.45g粘度为30cp的乙基纤维素，加入8mL苯中，搅拌溶解，加入0.15g的葵二酸二丁酯，搅拌互溶，即为“油相”。

步骤三：将“水相”和“油相”充分混合，磁力搅拌60min～120min，形成初乳，500W探头超声12min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加入0.15g的聚醚硅油，加水定容至30mL即得。

实施例5

步骤一：将0.4g特比萘酚和1.2g的Brij 30加入8mL丙酮中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将30mL纯化水缓慢滴加入其中，持续搅拌30min～60min，减压旋蒸除去有机试剂，得载药水溶液，加入0.6g的羧甲基壳聚糖-9kDa，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：将1.2g粘度为45cp的乙基纤维素，加入8mL甲苯中，搅拌溶解，加入0.4g的精馏椰子油，搅拌互溶，即为“油相”。

步骤三：将水相缓慢加入油相，磁力搅拌60min～120min，形成初乳，500W探头超声12min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加入0.4g的氟硅氧烷，加水定容至40mL即得。

实施例6

步骤一：将0.5g特比萘酚和1.125g的泊洛沙姆124加入12mL丙酮中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将0.25g的壳聚糖-50kDa加入1％的乳酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用将壳聚糖溶液缓慢加入载药有机溶液中，持续搅拌60min～90min，减压旋蒸除去有机试剂，即为水相。

步骤二：将0.125g粘度为50cp的乙基纤维素，加入5mL正己烷中，搅拌溶解，加入0.25g的邻苯二甲酸二乙酯，加入0.3g的二硬脂酰癸二胺，搅拌互溶，即为油相。

步骤三：将水相缓慢加入油相，磁力搅拌50min～80min，形成初乳，500W探头超声15min，形成终乳，减压旋蒸除去有机试剂，加水定容至25mL，用三乙醇胺调节pH至pH为6.5。

实施例7

步骤一：将0.1g特比萘酚和0.3的泊洛沙姆407加入10mL甲醇中，搅拌溶解，成载药有机溶液，备用。将0.2g的壳聚糖-100kDa加入1％的乳酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用。将壳聚糖溶液缓慢加入载药有机溶液中，持续搅拌30min～60min，减压旋蒸除去有机试剂，即为水相。

步骤二：将0.2g粘度10cp的乙基纤维素，加入5mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，即为油相。

步骤三：将水相缓慢加入油相，磁力搅拌30min～60min，形成初乳，600W探头超声12min，形成终乳，加入0.06g的无硅消泡剂，减压旋蒸除去有机试剂，加水定容至20mL，用三乙醇胺调节pH至pH为7.0，加入0.06g的柠檬酸三乙酯，搅拌互溶即得。

实施例8

将实施例7与市售的盐酸特比萘酚外用制剂进行比较。目前市售的盐酸特比萘酚外用制剂主要有盐酸特比萘酚喷雾剂，如达克宁盐酸特比萘酚喷雾剂，丁克盐酸特比萘酚喷雾剂，剿喷宁盐酸特比萘酚喷雾剂，彼夫康盐酸特比萘芬喷雾剂等；盐酸特比萘酚乳膏，如兰美抒盐酸特比萘酚乳膏，丁克盐酸特比萘酚乳膏，999优诺平盐酸特比萘芬乳膏等；盐酸特比萘酚凝胶剂，如唯达宁盐酸特比萘酚凝胶等。

表2：自制制剂与市售制剂性能比较考察

从图1：自制实施例7，市售乳膏剂，市售喷雾剂施用于载玻片时的状态比较考察。从图1上可知，实施例7在载玻片上面可以形成一层近乎透明的膜，其具有一定的防水能力和耐摩擦能力。实施例7一天给药一次的给药剂量，能够保证在患处有足够抑菌的药物浓度，达到有效的治疗效果，实现该剂型的长效作用。根据处方的优化，可以使得长效作用的时效增长。

喷雾剂使用时的现象如图1所示，喷雾剂喷于皮肤表面，成水珠状，干燥时间超过8min，此阶段如果碰到衣物等，将会被擦掉。当其干燥后，制剂粘附于皮肤，不易被擦掉。但是不具有防水能力，用喷瓶向载玻片上面喷纯化水，载玻片表面透明的纯化水立刻浑浊。如图1所示，乳膏剂的粘附性差，易被摩擦掉，且防水能力非常弱。

实施例9

对成膜时间进行测试，以自愿者受试者的手背皮肤作为试验附着物，将制剂用喷瓶均匀的喷在手背上面，喷两次，每次100μL，计算成膜时间，结果见表3：盐酸特比萘酚长效喷膜剂的成膜时间考察。

表3：盐酸特比萘酚长效喷膜剂的成膜时间考察

实施例13

对膜的性能进行评价，以防水性和耐摩擦能力为主要评价指标。

本发明所制备的膜是以水溶性体系，其能表现出一定的防水性主要是由于材料的特性所致。我们利用极限水环境对其的防水性能进行考察，考察防水性能的膜也是专属于该实验方法而制备的。将制剂以流延法制备成膜，该膜较一般使用较厚，我们主要对其表面的情况进行评价，如有明显裂纹，溶化现象，则说明其防水能力达到一定限度。

将附有膜的载玻片，在装有纯净水的烧杯中浸没，随着浸没时间的增长，观察膜的变化情况。在每个取出制剂的时间点，用自制的棉纱棒，浸湿水，在膜的表面来回擦拭3次，以膜是否完整为评价指标，实验结果见表4：盐酸特比萘酚长效喷膜剂的防水性能和耐摩擦性能的考察。

表4：盐酸特比萘酚长效喷膜剂的防水性能和耐摩擦性能的考察

防水能力评价指标：膜表面壳整、未见溶化现象：■；膜略有裂痕、未见溶化现象：◆；

有裂痕和溶化现象：□

耐摩擦能力评价指标：膜完整：▲；有裂痕：△；膜破损：

需要注意的是，本发明所制备的制剂属于水溶性体系，虽然可以控制材料组合，利用材料的防水特性获得具有防水性能的膜，但是该膜在使用的时候，其干燥后的即时防水性能要低于干燥后一段时间后的防水性能，该时间段根据处方不同而有所差别。所以，在临床使用时，建议患者使用本发明产品后，施药处不能立即沾水。

实施例18

对膜的缓释作用进行评价。本发明制剂施用后，制剂在皮肤表面由液体状态逐渐形成完整膜的干燥状态，药物通过两种方式进入病灶部位，一是在液体干燥过程中，湿润的制剂可以增强皮肤的水合作用，在此过程中药物进入病灶；一是在成膜后，药物被包载在膜中，通过材料与皮肤的相容性等因素，缓慢释放、进入皮肤。本实施例18通过对实施19、实施20、实施例21制剂制成的膜的缓释情况进行考察，对制剂的长效作用进行评价。

如图2所示，对实施例19、20、21制剂成膜后的缓释效果进行评价的结果可知，本发明的制剂在成膜后，具有明显的缓释效果，足以说明其具有长效作用。

Claims (10)

1.一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系，其特征在于，所述喷膜剂的组份由药理活性物质、乙基纤维素、壳聚糖及其衍生物、乳化剂、增塑剂、消泡剂、酸、pH调节剂、其他非必需的赋形剂、纯化水组成，其特征在于，每种物质终含量(w/v)如下：药理活性物质0.1％～5％、乙基纤维素0～10％、壳聚糖及其衍生物0～5％、乳化剂0.5％～20％、增塑剂0.1％～10％、消泡剂0.1％～2％、稀酸0～5％、pH调节剂适量、其他非必需的赋形剂0～10％、余量为纯化水，终产物的pH为4～8之间。

2.根据权利要求1所述的特比萘芬长效喷膜剂，其特征在于，所述药理活性物质选自特比萘芬及其盐，优选为盐酸特比萘芬。

3.根据权利要求1所述的特比萘芬长效喷膜剂，其特征在于，所述壳聚糖及其衍生物选自壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、盐酸壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖上述物质及其衍生物中一种或多种的组合；所述壳聚糖及其衍生物的分子量为3kDa～500kDa；所述乙基纤维素的粘度为7cp～100cp。

4.根据权利要求1所述的特比萘芬长效喷膜剂，其特征在于，所述乳化剂选自非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或多种的组合；硫酸盐阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；磺酸盐阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合。

5.根据权利要求1所述的特比萘酚长效喷膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或几种的组合，所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000。

6.根据权利要求1所述的特比萘芬长效喷膜剂，其特征在于，所述消泡剂是指制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合。

7.根据权利要求1所述的特比萘酚长效喷膜剂，其特征在于，所述酸为乳酸、醋酸或二者的组合，稀酸溶液中酸的含量为0～5％；所述pH调节剂为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液；所述非必需的赋形剂其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料。

8.根据权利要求1～7所述的特比萘芬长效喷膜剂，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

步骤一：“水相”的制备

方法一：将乳化剂和特比萘芬溶解在有机试剂中，搅拌溶解，向其中加定量的水，充分搅拌溶解、混匀后，除去体系中的有机试剂；向上述体系中加入壳聚糖及其衍生物，根据溶解需要，加入酸性溶剂，使壳聚糖及其衍生物能够溶解其中，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

方法二：将壳聚糖及其衍生物加入水溶液或酸溶液中，搅拌溶解，成壳聚糖溶液，备用；将乳化剂和特比萘酚加入有机试剂中，充分搅拌、混匀，成载药有机溶液，备用，将壳聚糖溶液和载药有机溶液充分搅拌、混匀后，除去体系中的有机试剂，再加入其他水溶性赋形剂，充分搅拌、溶解，即为“水相”，该“水相”也是盐酸特比萘酚水性稳定体系。

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素，脂溶性乳化剂，脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂搅拌溶解在有机试剂中，即为“油相”，

步骤三：喷膜剂的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法提供了一种盐酸特比萘酚水性稳定体系的制备方法，其特征在于，组份中的乳化剂起到乳化和增溶双重作用；提供一种水分散体技术应用于外用制剂的新用途，特别提供一种疏水性材料：乙基纤维素和亲水性材料：壳聚糖及其衍生物整合到同一水性体系的制备方法，其特征在于利用水分散体技术，将载有盐酸特比萘芬的壳聚糖及其衍生物的水溶液或者稀酸溶液作为水分散体制备过程中的“水相”，将乙基纤维素和其他功能性脂溶性物质溶解在有机试剂中作为水分散体制备过程中的“油相”，将“水相”和“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，得产物。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水；所述步骤一中的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种的组合；所述步骤二中的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中一种或多种的组合。