CN107935978B - 一种化合物的晶型及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗凝血新型药物3‑(4‑(1,1,1,3,3,3‑六氟叔丁酯基)苄基)‑2‑酮基‑2H‑苯并吡喃‑4醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法，本发明所提供的晶型稳定好，具有有利的制造、处理、存储和治疗性质；制备方法简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及抗凝血新型药物3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法。
背景技术
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇(替卡法林，Tecarfarin)是华法林的类似物，与华法林作用机理相同，为新的口服维生素K环氧化物还原酶抑制剂。其结构式为：
Armetheon公司2012年从美国ARYx Therapeutics公司获得授权开发替卡法林用于抗凝治疗。对于房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者，现有的口服抗凝药存在用药禁忌。替卡法林不仅可用于深静脉血栓的抗凝治疗，同时可预防房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者血栓形成。已经公布的II和III期临床试验数据显示，替卡法林的疗效与华法林具有可比性，并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用。
2014年4月Armetheon公司同FDA达成特殊协议评价(SPA)：替卡法林是所有口服抗凝药中有潜力的Best in Class药物，只要获得阳性结果即可满足批准条件。允许Armetheon公司开展一项单独、开放、关键的临床试验(招募3000名需要口服抗凝药的任何适应症患者)，一经批准，替卡法林将获得更加广泛的说明书内容。
替卡法林及其钠盐相关报道较少，在专利WO2005100336中首次公开了该化合物及其盐，以及它们的制备方法。其中其钠盐制备方法如下：将游离酸、NaHCO3溶解在乙腈和水中冻干，生成白色固体钠盐，但未对所得到的钠盐进行充分的表征。发明人进一步进行研究，发现使用该方法得到的白色固体遇空气则变成白色乳状物体，稳定性很差，不符合药用要求，晶型图谱识别度较低，使用粉末X射线衍射法对其进行检测，测得其在2θ角为11.4、12.1、12.8、16.9、17.9、18.9、22.7、30.3、34.4处有特征峰(图7)。
另外，专利WO2005100336中该盐的制备方法为冻干，不适合工业化放大生产操作。
单一的分子可形成各种盐或晶体类型，如替卡法林钠盐及其晶型，因为晶体中分子内或邻近分子间作用与方向的不同，同一分子的不同盐或晶型具有不同的物理性质，影响化合物的溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质等。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是稳定性较高的替卡法林钠盐晶型，也需要一种成本低、工业友好，易于工业化生产的制备替卡法林钠盐晶型的方法。
发明内容
本发明发现了并证明了(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的新的晶型，该晶型具有较好的稳定性，提供了有利的制造、处理、存储和治疗性质。
因此，本发明涉及(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的晶型，其制备方法及用途。具体如下：
一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°；其X-射线衍射图谱基本上如图1；其热重图谱显示在约286℃处显示开始分解。
上述晶型A的制备方法，包含以下步骤：
1)将原料4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃和含钠碱溶于溶剂I，调节温度至-30～30℃反应，反应完全后蒸干溶剂；
2)将步骤1)所述残留物溶于溶剂II，升温至40-100℃溶解；
3)向步骤2)反应液加入适量溶剂III，析晶。
一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、20.9±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°；其X-射线衍射图谱基本上如图2；其热重图谱显示在约268℃处显示开始分解。
所述晶型B的制备方法，包含以下步骤：
1)将原料4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃和含钠碱溶于溶剂I，调节温度至-30～30℃反应，反应完全后蒸干溶剂；
2)将步骤1)所述残留物溶于溶剂II，调节温度至10-35℃溶解；
3)向步骤2)反应液加入适量溶剂III，析晶。
进一步地，所述晶型A及晶型B的制备方法中，含钠碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，其与原料质量比为1～2:1；溶剂I或溶剂II选自乙酸乙酯、二氯甲烷、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合，其中溶剂A与原料体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计；溶剂II与原料体积质量比为3～10:1，以ml/g单位计。
进一步地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基丁酮或4-甲基-2-戊酮；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或甲基叔丁基醚；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；腈类溶剂选自乙腈或丙二腈。
进一步地，所述溶剂III选自烷烃类溶剂、醚类溶剂或其混合。
进一步地，所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或异辛烷；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或甲基叔丁基醚。
一种药物组合物，其特征在于包含3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A或晶型B，以及药学上可接受的载体。
本发明得到的晶型A和B与现有专利技术(WO2005100336)所制得的晶型相比具有更好的稳定性，将晶型A和晶型B样品分别于60℃高温试验、RH 92.5％高湿试验、5000±500lx光照试验10天放置，结果显示晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)结果与图1、图4对比在误差范围内，晶型未发生变化；将晶型A和B样品放置于培养皿中，置于温度为40℃，相对湿度为75％条件下，分别在0时，1月，2月，3月，6月取样检测，结果显示其纯度无明显变化；将晶型A和B样品放置于培养皿中，置于温度为25℃，相对湿度为60％条件下，分别在0时，3月，6月取样检测，结果显示其纯度和晶型无明显变化，因此本发明所述晶型A和B具有较好的稳定性。
另外，本发明所提供的制备方法较为简便，晶体可通过结晶方式得到，所用溶剂简单易得，成本较低。
附图说明
图1：晶型A的粉末X射线衍射图谱；
图2：晶型A的差示扫描量热法曲线图谱(DSC)；
图3：晶型A的热重分析图谱(TG)；
图4：晶型B的粉末X射线衍射图谱；
图5：晶型B的差示扫描量热法曲线图谱(DSC)；
图6：晶型B的热重分析图谱(TG)；
图7：按照专利WO2005100336中方法制备的3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠的粉末X射线衍射图谱。
具体实施例
以下通过具体实施方式继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段。
实施例1：3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A制备方法
将2g 4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃(4.3mmol)和0.46g叔丁醇钠(4.7mmol)溶于30ml丙酮，-30～30℃反应3h，过滤，滤液蒸干得淡黄色固体，使用6ml乙酸乙酯溶解后，升温至40℃，滴入40ml异辛烷析晶，得到晶型A，原子法检测钠含量95％～110％。
实施例2：3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A制备方法
将3g 4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃(6.5mmol)和0.31g氢氧化钠(7.8mmol)溶于30ml四氢呋喃，-30～30℃反应3h，过滤，滤液蒸干得淡黄色固体，使用30ml乙酸乙酯溶解后，滴入50ml异辛烷析晶，升温至70℃，得到晶型A，原子法检测钠含量95％～110％。
实施例3：3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A制备方法
将5g 4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃(6.5mmol)和0.48g氢氧化钠(7.8mmol)溶于30ml乙酸乙酯，-30～30℃反应3h，过滤，滤液蒸干得淡黄色固体，使用30ml甲基异丁基酮溶解后，滴入50ml异辛烷析晶，升温至100℃，得到晶型A，原子法检测钠含量95％～110％。
实施例4：3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B制备方法
将5g 4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃(10.9mmol)和0.48g氢氧化钠(11.9mmol)溶于25ml乙酸乙酯，-30～30℃反应3～4h，过滤，滤液蒸干得淡黄色固体，使用10ml乙腈和10ml异丙醚溶解后，升温至10℃，滴入80ml正庚烷析晶，得到晶型B，原子法检测钠含量95％～110％。
实施例5：3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B制备方法
将5g 4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃(10.9mmol)和1.38g碳酸钠(13.0mmol)溶于50ml甲基异丁基酮，-30～30℃反应3～4h，过滤，滤液蒸干得淡黄色固体，使用20ml异丙醚溶解后，升温至35℃，滴入80ml正庚烷析晶，得到晶型B，原子法检测钠含量95％～110％。
对比实施例：专利WO2005100336所述替卡法林钠制备方法
将2g游离酸(4.3mmol)和0.37g NaHCO3(4.3mmol)加入5ml水和10ml乙腈中反应3h，基本溶清后，在冻干机上冻干过夜得到白色钠盐固体。
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠(替卡法林钠)晶型的稳定性研究
1.示差扫描量热(DSC)试验
仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪
升温速率：10.00℃/min
试验结果显示，替卡法林游离酸熔点为171℃～174℃，替卡法林钠盐晶型A及晶型B在350℃以下均无DSC峰值温度(图2及图5)。
2.热重分析(TG)试验
仪器：Pyris 1TGA
升温速率：10.00℃/min
热重(TG)图结果显示，替卡法林钠盐晶型A及晶型B分别在286℃(图3)和268℃(图6)开始分解。
3.晶体稳定性试验
将晶型A和晶型B样品分别于1)60℃高温试验、2)RH 92.5％高湿试验、3)5000±500lx光照试验10天，测定其X-射线衍射图谱。结果显示，晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射结果与图1、图4对比在误差范围内，晶型未发生变化。
4.加速放样试验
将晶型A和晶型B样品放置于培养皿中，置于温度为40℃，相对湿度为75％条件下，分别在0时，1月，2月，3月，6月取样检测，结果见表1：
表1不同晶体加速放样试验
以上实验证明，晶型A和晶型B样品在加速放样试验中，各考察项目均无明显变化。测定其X-射线衍射图谱。结果显示，晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射结果与图1、图4对比在误差范围内，晶型未发生变化。
5.长期放样实验
将晶型A和晶型B样品放置于培养皿中，置于温度为25℃，相对湿度为60％条件下，分别在0时，3月，6月取样检测，结果见表2：
表2不同晶体长期放样试验
以上实验证明，晶型A和晶型B样品在长期放样试验中，各考察项目均无明显变化。测定其X-射线衍射图谱。结果显示，晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射结果与图1、图4对比在误差范围内，晶型未发生变化。
上述结果可得，本发明所涉及的两种晶体在加速放样试验(温度为40℃，相对湿度为75％)和长期放样实验(温度为25℃，相对湿度为60％)中，其纯度、有关杂质和晶型均无较大变化，说明其稳定性较好。
Claims (5)
1.一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于其X-射线衍射图谱基本上如图1。
3.一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、20.9±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°。
4.根据权利要求3所述的晶型B，其特征在于其X-射线衍射图谱基本上如图4。
5.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2的3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A或权利要求3或4的3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B，以及药学上可接受的载体。
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