CN107935913A - 咔唑类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(2)所示的咔唑类化合物及其合成方法，以高碘盐为反应原料，在无机的氮试剂、添加剂、碱、金属催化剂的作用下，在80‑150℃条件下，在溶剂中反应得到各类咔唑类化合物。本发明通过后期引入氮原子的方法，避免了前期反应中氮杂环对金属催化剂等反应条件的不兼容性；另外，高碘盐中两个芳基的充分利用，充分显示了本发明方法的原子经济性。通过本发明方法制备得到的咔唑类化合物可以进一步应用于非甾体消炎药物卡洛芬的合成。

Description

咔唑类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成及应用技术领域，涉及一种新的合成咔唑类化合物的方法及其应用，具体涉及功能化咔唑类化合物的合成，以及在制备非甾体消炎药卡洛芬(Carprofen)中的应用。
背景技术
咔唑类化合物是一类非常重要的化合物，尤其是在材料分子和药物分子中被广泛应用，如式(C)的抗高血压药物卡拉洛尔(Carazolol)、式(D)的抗高血压药物卡维地洛(Carvedilol)和式(E)的消炎药卡洛芬(Carprofen)所示。因此，发展高效、环保、兼容性好的合成咔唑类化合物的方法显得尤为重要。
传统合成咔唑类化合物的方法主要是通过芳基卤化物与芳基胺的分子内偶联或者二芳基胺的氧化偶联制备得到。传统方法是在早期引入氮，而氮化物在后期反应中对金属催化剂具有络合作用且与氧化剂不兼容；同时，含氮化合物的保护和去保护不利于反应步骤的简化；另一方面，高碘盐作为一类易制备、稳定的化合物，被广泛用作芳基化试剂，而传统高碘盐被用作芳基化试剂时，通常只利用其中的一个芳基基团，这使得高碘盐的原子经济性较差。因此，发展高效利用高碘盐中两个芳基基团是近年来的趋势。
发明内容
本发明克服了现有技术的上述缺陷，创新性地提出了一种后期直接引入氮原子、原子经济性应用高碘盐、高效构建咔唑类化合物的方法。本发明的合成方法采用高碘盐为反应原料，在无机的氮试剂、金属催化剂、碱和添加剂的作用下，合成咔唑类化合物。本发明的合成方法，原料廉价易得，底物普适性广，产率较好。
本发明提出的咔唑类化合物的合成方法，以式(1)所示的高碘盐为反应原料，在无机的氮试剂、碱、金属催化剂和添加剂的作用下，在溶剂中反应得到式(2)所示的咔唑类化合物。所述反应过程如下反应式(A)所示。
其中，Ar1、Ar2是带有各种取代基的芳基或芳基杂环；
优选地，为2-甲氧基苯基、2-乙酰胺基苯基、2-叔丁基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘基、2-溴-6-氯苯基、5-甲基-2-甲基联苯基或2-联苯基。
X-是高碘盐的阴离子，选自对甲苯磺酸负离子、三氟甲磺酸负离子、四氟硼酸负离子、六氟磷酸负离子、碘负离子、溴负离子或氯负离子；优选地，为对甲苯磺酸负离子和三氟甲磺酸负离子。
本发明中，具体地，所述咔唑类化合物包括咔唑、2-甲氧基咔唑、2-乙酰胺基咔唑、2-叔丁基咔唑、2-氟咔唑、2-氯咔唑、2-溴咔唑、2-三氟甲基咔唑、3-氯咔唑、4-甲基咔唑、4-氯咔唑、7H-苯并[c]咔唑、2-溴-6-氯咔唑、5-甲基-2-邻甲苯基咔唑、2-苯基咔唑。
本发明中，所述反应的温度为80-150℃；优选地，为100℃。
本发明中，所述反应的时间为6-15小时；优选地，为12小时。
本发明中，所述溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺DMA、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；优选地，为N,N-二甲基乙酰胺。
本发明中，所述无机的氮试剂为反应氮源，选自叠氮化钠、叠氮化钾等中的一种或多种；优选地，为叠氮化钠。
本发明中，所述高碘盐与所述无机的氮试剂的用量摩尔比为1:(1-5)；优选地，所述高碘盐与所述无机的氮试剂的用量摩尔比为1:2。
本发明中，所述碱选自磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7)等中的一种或多种；优选地，为磷酸钾。
本发明中，所述高碘盐与所述碱的用量摩尔比为1:(1-5)；优选地，所述高碘盐与所述碱的用量摩尔比为1:2。
本发明中，所述金属催化剂选自噻吩-2-羧酸亚铜(CuTc)、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜等中的一种或多种；优选地，为噻吩-2-羧酸亚铜(CuTc)。
本发明中，所述高碘盐与所述金属催化剂的用量摩尔比为1:(0.05-1)；优选地，所述高碘盐与所述金属催化剂的用量摩尔比为1:0.1。
本发明中，所述添加剂选自三苯基膦(PPh3)、三(2-甲基苯基)膦、三(4-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦等中的一种或多种；优选地，为三苯基膦(PPh3)。
本发明中，所述高碘盐与所述添加剂的用量摩尔比为1:(1-5)；优选地，所述高碘盐与所述添加剂的用量摩尔比为1:1.5。
本发明中，所述反应优选在氮气保护下进行。
本发明中，当无机的氮试剂为叠氮化钠NaN3，金属催化剂为噻吩-2-羧酸亚铜，添加剂为三苯基膦，碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠时，反应机理如反应式(B)所示，首先，叠氮化钠与高碘盐1进行阴离子交换得到中间体3，中间体3还原消除得到中间体4，中间体4在三苯基膦作用下形成氮磷化合物中间体5，中间体5在铜催化剂噻吩-2-羧酸亚铜作用下形成三价铜中间体6，中间体6在水作用下还原消除即得到咔唑类化合物2。
本发明还提出了如式(2)所示的咔唑类化合物，
其中，Ar1、Ar2是带有各种取代基的芳基或芳基杂环；
优选地，为2-甲氧基苯基、2-乙酰胺基苯基、2-叔丁基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、萘基、2-溴-6-氯苯基、5-甲基-2-甲基联苯基、或2-联苯基。
本发明中，具体地，所述咔唑类化合物包括咔唑、2-甲氧基咔唑、2-乙酰胺基咔唑、2-叔丁基咔唑、2-氟咔唑、2-氯咔唑、2-溴咔唑、2-三氟甲基咔唑、3-氯咔唑、4-甲基咔唑、4-氯咔唑、7H-苯并[c]咔唑、2-溴-6-氯咔唑、5-甲基-2-邻甲苯基咔唑、2-苯基咔唑。
本发明还提出了由上述合成方法制备得到的如式(2)所示的咔唑类化合物。
本发明还提出了所述咔唑类化合物在制备非甾体消炎药卡洛芬(Carprofen)(2-(6–氯咔唑-2-基)丙酸)中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提出了一种后期引入氮原子的制备咔唑类化合物的方法，避免了前期反应中氮杂环对金属催化剂等反应条件的不兼容性；另外，高碘盐中两个芳基的充分利用，充分显示了本发明方法的原子经济性。与传统先偶联再环化制备咔唑类化合物的方法相比，简化了操作步骤。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
在实施例1～16中，反应温度为100℃。
在实施例16中，制备得到的咔唑类化合物可以进一步转化得到非甾体消炎药物卡洛芬(Carprofen)(2-(6–氯咔唑-2-基)丙酸)。
本发明咔唑类化合物的合成反应，包括以下步骤：氮气保护下，将高碘盐(0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在指定温度下搅拌指定的时间后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到纯化的目的产物。
实施例1
化合物2a的合成：
氮气保护下，将高碘盐1a(42.8mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到无色油状物2a(12.6mg,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.02(m,3H),7.47-7.39(m,4H),7.28-7.20(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.5,125.8,123.3,120.3,119.4,110.6；MS(EI)m/z＝167(100).
实施例2
化合物2b的合成：
氮气保护下，将高碘盐1b(45.8mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2b(14.8mg,75％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.11(s,1H),7.97(t,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ158.5,141.1,139.7,124.1,122.6,120.9,119.2,118.5,116.2,110.6,107.7,94.4,55.2；IR(KBr)ν3399,2924,2856,1729,1607,1460,1376,1303,1165,1153,1030,798,751cm-1；HRMS(EI)for C13H11NOCalculated:197.0841,found:197.0840.
实施例3
化合物2c的合成：
氮气保护下，将高碘盐1c(48.5mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2c(10.1mg,45％)。1H NMR(500MHz,d6-acetone)δ8.22(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),2.13(s,3H)；13C NMR(126MHz,d6-acetone)δ168.8,141.4,141.1,138.6,125.6,124.0,120.9,120.3,119.7,112.0,111.4,102.1,24.4；IR(KBr)ν2925,2859,1666,1601,1543,1459,1375,1253,1164,1030,727cm-1；HRMS(EI)forC14H12N2O Calculated:224.0950,found:224.0955.
实施例4
化合物2d的合成：
氮气保护下，将高碘盐1d(48.5mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2d(21.7mg,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.91(m,3H),7.46-7.35(m,3H),7.32(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),1.43(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.6,139.8,139.7,125.3,123.4,120.9,120.1,119.8,119.3,117.5,110.4,107.1,35.1,31.8；IR(KBr)ν3422,2924,2856,1629,1460,1376,1249,816,736cm-1；HRMS(EI)for C16H17NCalculated:223.1361,found:223.1363.
实施例5
化合物2e的合成：
氮气保护下，将高碘盐1e(44.6mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2e(15.4mg,83％)。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ10.46(brs,1H),8.14-8.02(m,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.28-7.16(m,2H),7.05-6.86(m,1H)；13C NMR(100MHz,d6-acetone)δ164.0,161.6,141.7,141.6,126.2,123.6,122.1/122.0(J＝10.6Hz),120.6,120.2,111.8,107.7/107.4(J＝24.4Hz),98.3/98.0(J＝26.4Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ59.8；IR(KBr)ν3421,2885,1487,1306,1261,592,508cm-1；HRMS(EI)forC12H8FN Calculated:185.0641,found:185.0642.
实施例6
化合物2f的合成：
氮气保护下，将高碘盐1f(46.3mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2f(14.9mg,74％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.39(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.47(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.22-7.11(m,2H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ140.3,140.1,129.8,125.9,121.8,121.5,121.3,120.3,119.0,118.6,111.2,110.6；IR(KBr)ν3393,2923,2854,1602,1454,1325,1263,1067,852,808,753cm-1；HRMS(EI)for C12H8ClNCalculated:201.0345,found:201.0347.
实施例7
化合物2g的合成：
氮气保护下，将高碘盐1g(50.7mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入水10mL稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2g(15.5mg,63％)。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ10.51(brs,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.24-7.16(m,1H)；13C NMR(100MHz,d6-acetone)δ141.9,141.2,127.0,123.3,123.1,122.6,122.4,121.0,120.3,119.3,114.6,112.0；IR(KBr)ν3396,2925,2111,1600,1438,1324,1238,1053,854,811,750cm-1；HRMS(EI)for C12H8BrNCalculated:244.9840,found:244.9841.
实施例8
化合物2h的合成：
氮气保护下，将高碘盐1h(49.6mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2h(15.3mg,65％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.65(brs,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ140.8,138.7,127.0,125.7,125.3,123.7,121.4,121.1,121.0,119.3,114.8(q,J＝3.3Hz),111.5,108.0(q,J＝4.2Hz),；19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-59.2；IR(KBr)ν3423,1442,1340,1168,1105,825,731cm-1；HRMS(EI)forC13H8F3N Calculated:235.0609,found:235.0611.
实施例9
化合物2i的合成：
氮气保护下，将高碘盐1i(46.3mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2i(12.1mg,60％)。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ10.48(brs,1H),8.17-8.12(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,d6-acetone)δ141.7,139.4,127.3,126.3,125.3,124.7,123.1,121.3,120.6,120.1,113.1,112.0；IR(KBr)ν3404,2924,2854,1718,1601,1445,1266,1185,1074,970,877,748,695cm-1；HRMS(EI)for C12H8ClN Calculated:201.0345,found:201.0343.
实施例10
化合物2j的合成：
氮气保护下，将高碘盐1j(44.2mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到无色油状物2j(12.0mg,66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(brs,1H),7.37-7.30(m,2H),7.27-7.12(m,3H),6.94(d,J＝7.0Hz,1H),2.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.5(0),139.4(8),133.4,125.7,125.2,124.0,122.6,121.9,120.9,119.4,110.3,108.1,20.8；IR(KBr)ν3385,3054,2925,2853,1600,1453,1390,1326,1258,1214,1079,724cm-1；HRMS(EI)for C13H11N Calculated:181.0891,found:181.0890.
实施例11
化合物2k的合成：
氮气保护下，将高碘盐1k(46.3mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入水10mL稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2k(8.5mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(brs,1H),7.48-7.34(m,2H),7.32-7.08(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.5,139.5,128.8,126.4,126.1,123.1,122.3,120.7,120.3,119.9,110.3,108.9；IR(KBr)ν3412,3059,2924,1899,1602,1490,1451,1389,1325,1283,1228,1177,940,749,718cm-1；HRMS(EI)for C12H8ClNCalculated:201.0345,found:201.0348.
实施例12
化合物2l的合成：
氮气保护下，将高碘盐1l(47.8mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2l(12.2mg,56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(brs,1H),8.18-8.10(m,3H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),7.48-7.42(m,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.5,134.9,132.4,129.0,125.5,125.2,124.9,124.2,121.1,120.5,120.2,120.0,119.9,119.3,118.4,111.0；IR(KBr)ν3409,1478,1402,845,483cm-1；HRMS(EI)for C16H11N Calculated:217.0891,found:217.0894.
实施例13
化合物2m的合成：
氮气保护下，将高碘盐1m(54.2mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2m(12.6mg,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(brs,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.31(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.7,137.8,126.4,125.5,124.0,123.1,121.6,121.5,120.1,113.9,111.7；IR(KBr)ν3401,1599,1445,1265,1050,890,810,736cm-1；HRMS(EI)for C12H7BrClN Calculated:278.9450,found:278.9453.
实施例14
化合物2n的合成：
氮气保护下，将高碘盐1n(53.2mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到无色油状物2n(25.9mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.09(m,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,7H),7.03(d,J＝6.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,139.9,138.4,135.8,133.4,133.3,130.4,130.3,126.9,126.6,125.8,125.7,123.8,123.1,122.0,121.0,109.8,108.2,20.9,20.7；IR(KBr)ν3065,2982,1728,1614,1471,1989,1913,1245,1116,936,781cm-1；HRMS(EI)for C14H9NS Calculated:223.0456,found:223.0455.
实施例15
化合物2o的合成：
氮气保护下，将高碘盐1o(50.4mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌12h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2o(14.1mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(brs,1H),8.15(dd,J＝20.5,7.9Hz,2H),7.79-7.68(m,3H),7.53-7.44(m,4H),7.38(q,J＝7.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ141.2,140.4,140.3,137.8,129.0,127.1,127.0,125.7,122.2,121.8,120.6,120.3,118.7,117.8,111.0,108.9；IR(KBr)ν3402,2924,2854,1711,1601,1460,1262,1020,805,750,697cm-1；HRMS(EI)for C18H13N Calculated:243.1048,found:243.1046.
实施例16
化合物2p的合成：
氮气保护下，将高碘盐1p(56.3mg,0.1mmol)，NaN3(7.8mg,0.12mmol)，PPh3(39.3mg,0.15mmol)，NaHCO3(42.5mg,0.2mmol)，CuTc(1.9mg,0.01mmol)和干燥的DMA(1mL)加入干燥的Schlenk反应管中。反应在100℃下搅拌4h后，降到室温，向体系中加入10mL水稀释，再加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2p’(17.2mg,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(brs,1H),7.96-7.87(dd,J＝17.0,4.8Hz,2H),7.33-7.23(m,3H),7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.24-4.04(m,2H),3.85(q,J＝7.1Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.9,140.3,139.3,138.0,125.7,124.8,124.2,121.5,120.5,119.9,119.6,111.5,109.5,60.9,45.9,18.9,14.1；HRMS(EI)for C16H14ClNO2 Calculated:287.0713,found:287.0712.
2M NaOH水溶液(1mL)加入2p’(15.1mg,0.05mmol)的甲醇溶液中(1mL).室温下搅拌8小时,反应液用1M HCl(2ml)淬灭并用二氯甲烷稀释。有机相被分离,水相用二氯甲烷萃取。合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后的粗产物进行柱层析分离得到白色固体2p(12.5mg,91％)。
本发明合成方法，在温度为80-150℃之间时，都能实现上述技术效果。
本发明合成方法，在无机的氮试剂为叠氮化钾时，也能实现上述技术效果。
本发明合成方法，在采用其他碱，如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7中的一种或多种时，也能实现上述技术效果。
本发明合成方法，在采用其他金属催化剂，如三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜中的一种或多种时，也能实现上述技术效果。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (12)

1.一种咔唑类化合物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的高碘盐为反应原料，在无机的氮试剂、添加剂、碱和金属催化剂的作用下，在溶剂中反应得到如式(2)所示的咔唑类化合物，所述反应过程如下反应式(A)所示：
其中，Ar1、Ar2是带有各种取代基的芳基或芳基杂环，X-是高碘盐的阴离子。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述高碘盐的阴离子是对甲苯磺酸负离子、三氟甲磺酸负离子、四氟硼酸负离子、六氟磷酸负离子、碘负离子、溴负离子或氯负离子。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(2)所示的咔唑类化合物选自咔唑、2-甲氧基咔唑、2-乙酰胺基咔唑、2-叔丁基咔唑、2-氟咔唑、2-氯咔唑、2-溴咔唑、2-三氟甲基咔唑、3-氯咔唑、4-甲基咔唑、4-氯咔唑、7H-苯并[c]咔唑、2-溴-6-氯咔唑、5-甲基-2-邻甲苯基咔唑或2-苯基咔唑。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机的氮试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述高碘盐与所述无机的氮试剂的用量摩尔比为1:(1-5)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7中的一种或多种；和/或，所述高碘盐与所述碱的用量摩尔比为1:(1-5)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自噻吩-2-羧酸亚铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜中的一种或多种；和/或，所述高碘盐与所述金属催化剂的用量摩尔比为1:(0.05-1)。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂选自三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三(4-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦中的一种或多种；和/或，所述高碘盐与所述添加剂的用量摩尔比为1:(1-5)。
10.咔唑类化合物，其特征在于，其结构如式(2)所示，
其中，Ar1，Ar2是带有各种取代基的芳基或芳基杂环。
11.如权利要求10所述的咔唑类化合物，其特征在于，所述咔唑类化合物选自咔唑、2-甲氧基咔唑、2-乙酰胺基咔唑、2-叔丁基咔唑、2-氟咔唑、2-氯咔唑、2-溴咔唑、2-三氟甲基咔唑、3-氯咔唑、4-甲基咔唑、4-氯咔唑、7H-苯并[c]咔唑、2-溴-6-氯咔唑、5-甲基-2-邻甲苯基咔唑或2-苯基咔唑。
12.如权利要求10或11所述的咔唑类化合物在制备非甾体消炎药物卡洛芬中的应用。
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