CN107929384A - 黑树莓提取物在制备治疗***、***药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及黑树莓提取物在制备治疗***、***药物中的应用。本发明中，黑树莓提取物可以单用或与临床上可接受的药物联合应用及药学上的赋型剂混合制备成临床可接受的药物制剂，用于***、***及宫颈上皮增生的治疗。BRBE总有效剂量为0.5‑1g/kg/天。本发明通过对体外多种人***细胞及体内***动物模型的实验研究，发现BRBE对体内外肿瘤细胞具有较好的抑制作用，对于***、***的防治有着非常显著的效果。

Description

黑树莓提取物在制备治疗***、***药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及黑树莓提取物(BRBE)的医药用途。
背景技术
***是比较常见的妇科恶性肿瘤，医学调查发现，***已经是一类非常严峻的疾病，对女性危害很大，而且近几年发病率还在不断上升。2016年，全世界***年发病50万例，死亡率13.15万例，中国，年发病为26.6万例，死亡3.3万例。在中国，***是女性常见癌瘤，占全身恶性肿瘤11％，九大肿瘤之一，女性第二位。占女性癌瘤死亡的18.39％(仅次于胃、食管、肝癌之后)。发病率分布：农村高于城市区；山村高于平原地区；内地(130/1万)发病高于沿海(5-6/10万)，其年龄特点：小于20岁少见，40至60岁高峰。高发地区70岁仍多见，年轻化趋向(HPV、多因素影响)。
目前，治疗癌症的常用方法有手术、放疗和药物治疗等。但是在子宫颈抹片筛检普及的国家，癌前病变(鳞状上皮内病变)以及早期子***的诊断较多，是以发生率高而死亡率低。所以在女性***阶段开始介入的早诊早治手段，对于预防***的发生具有一定意义。
黑树莓是蔷薇科悬钩子属的多年生落叶半灌性果树，果实中含有种类繁多的生物活性的化学物质，其生物学功能在消化道肿瘤防治应用中已见报道。现有技术中，并未有黑树莓或其提取物在***、***预防和治疗中的相关的报道。
发明内容
本发明的目的是提供黑树莓提取物(BRBE)的医药用途，即黑树莓提取物在制备治疗***、***药物中的应用。
本发明中，黑树莓提取物可以单用或与药学上可接受的其他天然或合成药物联合在制备治疗***、***及宫颈上皮增生药物制剂中的应用。
优选的，所述的药物制剂为***内给药制剂。更优选的，所述的***内给药制剂选自***栓剂、锭剂、膜剂、霜剂、片剂、溶液剂、凝胶剂、胶囊剂和泡沫剂。
本发明中，黑树莓提取物的总有效剂量为0.5-1g/kg/天。
本发明所提供的***、***药物制剂中，BRBE可与目前市场上的任何化疗药、生物制剂，包括激素类、烷化剂类、铂类、抗代谢类、拓扑异构酶抑制剂类、抗微丝微管类、诱导分化类、抗肿瘤生长类、提高机体免疫类及其他药物，制备成复方制剂。
本发明通过对体外多种人***细胞及体内肿瘤动物模型的抗癌实验研究，发现BRBE对体内外肿瘤细胞具有较好的抑制作用，对于***的防治有着非常显著的效果。
具体实施方式
实施例1黑树莓提取物(BRBE)的制备
1)将冷冻干燥的黑树莓粉(50克)，在35℃用200mL乙醇-水(75:25，v/v)萃取3小时，搅拌直到粉末变白，得粗提取物。将获得的粗提取物通过Whatman 4号滤纸，收集滤液，冷冻干燥，得提取物，备用。
2)将提取物再次悬浮在200mL含有0.1％HCl的甲醇(也可以采用水)中，然后加入到聚酰胺柱上进行色谱分离(60X800mm，200g)，分别使用10％，30％，50％，70％和90％乙醇(含1％甲酸)作为洗脱剂，基于TLC分析，分别得到A、B、C、D和E 5份级份样品，真空下干燥，然后将级份A、B、C和D样品进一步经Sephadex LH-20(20X720mm)层析，用甲醇洗脱分别得到A-1、B-1、C-1和D-1四个级份样品。将A-1、B-1、C-1和D-1四个级份样品通过制备型HPLC-MS/MS进一步纯化分析，流动相由乙腈(ACN)和水(1％甲酸)线性梯度洗脱：0-8分钟，10％ACN；8-60分钟，10-20％ACN。流速设定为3.00毫升/分钟，注射量为100μL，柱温保持在25℃，洗脱后分别得到A-2、B-2、C-2和D-2。其中B-2通过分离得到化合物3(7mg，t R 2.97min)，并且经鉴定为原儿茶酸。糖主要在A(5.56克)中残留，原儿茶酸主要浓缩在组分B(5.27g)中；C(3.54g)和D(3.83g)含有黄烷醇。以提取物B-2进行以下实验。
实施例2黑树莓提取物(BRBE)在体外抑制人***细胞生长
使用5种人恶性***(HeLa、CasKi、siH，HT-3，C-33A)细胞系，采用MTT法测定了BRBE体外抗癌活性，测定浓度范围为0-500μg/ml，处理时间为48h，结果见表1。
表1 BRBE对5种人***细胞IC50(μg/ml)(M±SE)
HeLa CasKi siHa HT-3 C-33A
BRBE 7.20 10.22 13.35 20.41 14.80
由表1可见，BRBE在体外可抑制人***细胞生长，而且不同的细胞系之间对BRBE敏感性明显不同。
实施例3 BRBE联合DDP在体外抑制人***细胞生长
使用5种人***细胞(HeLa,CasKi,siHa，HT-3，C-33A)细胞系，采用MTT法测定了BRBE单独应用及与Cisplatin(DDP)联合应用的体外抗癌活性，处理时间为48h，结果见表2。
表2顺铂联合BRBE对5种人***细胞IC50(μmol/L)(M±SE)
HeLa CasKi siHa HT-3 C-33A
Cisplatin(5μg/ml) 13.5 17.2 14.8 17.2 19.1
DDP+BRBE(25μg/ml) 11.3 12.1 13.5 15.0 16.7
DDP+BRBE(50μg/ml) 9.6 10.3 12.6 13.6 9.8
由表2可见，联合用药后，BRBE能够明显降低Cisplatin在不同的细胞系的IC50值。
实施例4 BRBE抑制大鼠***的作用研究
(一)动物模型：SD大鼠，雌性，体重200g-250。给药方案：25％苯酚胶浆(精密称取苯酚5g，***树胶粉15g，将其融化于蒸馏水20mL中，制成胶浆)。用1ml注射器轻轻***SD大鼠***深处约1cm处，注入25％苯酚胶浆0.1ml，隔天1次，共5次，造模过程中注意观察***变化，3天后大鼠***口出现红肿或有脓性物流出者视为造模成功。
(二)观察项目与方法
1.肉眼观察大鼠***外口有无红肿及脓性分泌物，大鼠处死后***宫颈有无肥大，积水或积脓等情况。显微镜下观察***及宫颈的组织病理学变化。
模型成立的界定，以肉眼能够观察大鼠***外口有红肿及脓性分泌物溢出，同时结合显微镜镜下观察到变性坏死或脱落形成溃疡，及黏膜下的病变包括充血水肿、炎细胞浸润、脓肿及炎性肉芽组织或纤维增生为准。
2.眼球取血以显微镜计数法测定白细胞总数。(参考数据如下表3)
表3 BRBE对实验性大鼠血中白细胞的影响
由表3可见，BRBE对实验性大鼠血中白细胞的升高有明显的抑制作用。
3.组织PGE2测定。(参考数据如下表4)
PGE2是体内产生的***素物质中的一种，具有较强的炎症免疫调节作用，通过释放一些炎性介质，如自由基、白三烯(LTs)、血栓素(TXs)、肿瘤坏子因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等导致炎症的发生，在炎症发生期，PGE2的水平常表现为急剧升高。
表4 BRBE治疗前后大鼠宫颈及***PGE2含量变化
由表4可见BRBE治疗前后大鼠宫颈及***PGE2含量显著降低。
实施例5治疗***、***的药物组合物
BRBE单独或与临床可接受的其他药物联合，可与药学上的赋型剂混合制备成临床可接受的抗肿瘤制剂，主要包括栓剂、泡沫剂、锭剂和凝胶剂。
1)将BRBE与淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、糊精、甲基纤维素和乙基纤维素、硬脂酸镁、混合均匀，按常规工艺制备成锭剂。
2)将BRBE与羧甲基纤维素钠、甘油、乙醇、三乙醇胺和水混合均匀，按常规工艺制备成胶囊。
3)将BRBE与明胶、甘油、羟苯烷酯和水混合均匀，按常规工艺制备成栓剂。
4)将BRBE与脂肪酸，卵磷脂，甘油，三乙醇胺和水混合均匀，按常规工艺制备成泡沫剂。
以上的药物组合物，在应用于临床时，BRBE的总有效剂量为0.05-0.1g/kg/天。

Claims (4)

1.黑树莓提取物单用或与药学上可接受的其他天然或合成药物联合在制备治疗***、***及宫颈上皮增生药物制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物制剂为***内给药制剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的***内给药制剂选自***栓剂、锭剂、膜剂、霜剂、片剂、溶液剂、凝胶剂、胶囊剂和泡沫剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：黑树莓提取物的总有效剂量为0.5-1g/kg/天。
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