CN107921037A - 含pi3k抑制剂alpelisib和b‑raf抑制剂达拉菲尼的药物组合；该组合在治疗或预防癌症中的应用 - Google Patents

含pi3k抑制剂alpelisib和b‑raf抑制剂达拉菲尼的药物组合；该组合在治疗或预防癌症中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107921037A
CN107921037A CN201680050334.7A CN201680050334A CN107921037A CN 107921037 A CN107921037 A CN 107921037A CN 201680050334 A CN201680050334 A CN 201680050334A CN 107921037 A CN107921037 A CN 107921037A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
drug regimen
combination
raf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680050334.7A
Other languages
English (en)
Inventor
G·卡波尼格罗
T·霍恩-斯皮隆
J·莱哈尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN107921037A publication Critical patent/CN107921037A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及药物组合，包括(a)α‑同种型特异性PI3K抑制剂和(b)B‑RAF抑制剂；其联合制剂和药物组合物；该组合在治疗或预防癌症中的应用；以及在对象中治疗或预防癌症的方法，包括施用治疗有效量的该组合。

Description

含PI3K抑制剂ALPELISIB和B-RAF抑制剂达拉菲尼的药物组 合；该组合在治疗或预防癌症中的应用
技术领域
本文提供药物组合，包括(a)α-同种型特异性PI3K抑制剂和(b)B-RAF抑制剂；含有其的药物组合物；使用该组合和组合物治疗或预防病症的方法，其中α-同种型特异性PI3K抑制剂和B-RAF抑制剂的抑制是有益的，如用于癌症。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括脂质激酶家族，其催化磷酸转移到肌醇脂质的D-3'位以生成磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，其通过使含普列克底物蛋白同源区、FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白停靠到通常位于质膜上的多种信号转导复合体内，进而作为信号级联的第二信使作用(Vanhaesebroeck等,Annu.Rev.Biochem 70:535(2001)；Katso等,Annu.Rev.CellDev.Biol.17:615(2001))。在2个1类PI3K中，1A类PI3K是由催化p110亚基(α,β,δ同种型)与调节亚基组成型连接构成的异二聚体，调节亚基可以是p85α,p55α,p50α,p85β或p55γ。1B类亚类有一个家族成员，即由催化p110γ亚基与2个调节亚基p101或p84中的其中一个相连构成的异二聚体(Fruman等,Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire等,Curr.Biol.15:566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其通过特定序列结合活化受体和胞质酪氨酸激酶上的磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K的活化和定位。1B类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，该受体结合肽与非肽配体的多样性库(Stephens等,Cell89:105(1997)；Katso等,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615-675(2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物连接具有下游细胞活性的上游受体，所述下游细胞活性包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等,Cell 64:281(1991)；Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988)；Fantl等,Cell 69:413(1992))。
许多情况下，PIP2和PIP3招募为病毒癌基因v-Akt人同源物产物的Akt到质膜，在该处其用作对生长和存活重要的许多胞内信号通路的节点(Fantl等,Cell 69:413-423(1992)；Bader等,Nature Rev.Cancer 5:921(2005)；Vivanco和Sawyer,NatureRev.Cancer 2:489(2002))。通常经Akt活化增加存活的PI3K异常调节，是人类癌症的最普遍事件之一且显示在多个水平出现。肿瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3'位脱磷酸并因而拮抗PI3K活性，在多个肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α同种型PIK3CA和Akt的基因扩增，并已在数个人类癌症中证明其基因产物的蛋白表达增加。
此外，在人类癌症中已描述过用于上调p85-p110复合体的p85α的突变和易位。最终，在多种人类癌症中以显著频率描述了PIK3CA的体细胞错义突变，该突变激活下游信号通路(Kang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:802(2005)；Samuels等,Science 304:554(2004)；Samuels等,Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶失调以及此信号通路的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关的最常见失调之一(Parsons等,Nature 436:792(2005)；Hennessey等,Nature Rev.Drug Disc.4:988-1004(2005))。
已发现下面给出的式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生物具有有利的药理性质，并抑制例如PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)。具体地，相对于β和/或δ和/或γ亚型，这些化合物优选显示对PI3Kα的选择性提高。因此，式(I)化合物适合例如用于治疗依赖于PI3激酶的疾病(尤其是PI3Kα，如那些显示PI3Kα过表达或扩增或者PIK3CA体细胞突变)，特别是增殖性疾病如肿瘤疾病和白血病。
此外，这些化合物优选显示代谢稳定性提高并因而清除率降低，产生改善的药代动力学分布。
已鉴定多个Ras GTPase和B-RAF激酶中的突变，其能引起MAPK通路的持续和组成型活化，最终导致细胞***和存活增加。由此，这些突变与广泛范围的人类癌症的建立、发展和进展强烈相关。Raf激酶且特别是B-RAF在信号转导中的生物学作用描述于Davies,H.,等,Nature(2002)9:1-6；Garnett,M.J.&Marais,R.,Cancer Cell(2004)6:313-319；Zebisch,A.&Troppmair,J.,Cell.Mol.Life Sci.(2006)63:1314-1330；Midgley,R.S.&Kerr,D.J.,Crit.Rev.Onc/Hematol.(2002)44:109-120；Smith,R.A.,et al.,Curr.Top.Med.Chem.(2006)6:1071-1089；和Downward,J.,Nat.Rev.Cancer(2003)3:11-22.
在大比例的人黑素瘤(Davies(2002)同上)和甲状腺癌(Cohen等J.Nat.CancerInst.(2003)95(8)625-627和Kimura等Cancer Res.(2003)63(7)1454-1457)中发现激活MAPK通路信号的天然存在的B-RAF激酶突变，且在以下肿瘤中的频率较低但仍显著：
Barret腺癌(Garnett等,Cancer Cell(2004)6 313-319和Sommerer等Oncogene(2004)23(2)554-558)、胆道癌(Zebisch等,Cell.Mol.Life Sci.(2006)63 1314-1330)、乳腺癌(Davies(2002)同上)、***(Moreno-Bueno等Clin.Cancer Res.(2006)12(12)3865-3866)、胆管癌(Tannapfel等Gut(2003)52(5)706-712)、包括原发性CNS肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤以及继发性CNS肿瘤(即源自中枢神经***外的肿瘤转移到中枢神经***)在内的中枢神经***肿瘤(Knobbe等Acta Neuropathol.(Berl.)(2004)108(6)467-470,Davies(2002)同上,和Garnett等,Cancer Cell(2004)同上)、包括大肠结肠癌在内的结直肠癌(Yuen等Cancer Res.(2002)62(22)6451-6455,Davies(2002)同上和Zebisch等,Cell.Mol.Life Sci.(2006))、胃癌(Lee等Oncogene(2003)22(44)6942-6945)、包括头颈部鳞状细胞癌在内的头颈癌(Cohen等J.Nat.Cancer Inst.(2003)95(8)625-627和Weber等Oncogene(2003)22(30)4757-4759)、包括白血病在内的血液癌症(Garnett等,CancerCell(2004)同上),尤其是急性淋巴细胞白血病(Garnett等,Cancer Cell(2004)同上和Gustafsson等Leukemia(2005)19(2)310-312)、急性骨髓性白血病(AML)(Lee等Leukemia(2004)18(1)170-172和Christiansen等Leukemia(2005)19(12)2232-2240)、骨髓增生异常综合征(Christiansen等Leukemia(2005)同上)和慢性髓细胞性白血病(Mizuchi等Biochem.Biophys.Res.Commun.(2005)326(3)645-651)；霍奇金淋巴瘤(Figl等Arch.Dermatol.(2007)143(4)495-499)、非霍奇金淋巴瘤(Lee等Br.J.Cancer(2003)89(10)1958-1960)、巨核细胞白血病(Eychene等Oncogene(1995)10(6)1159-1165)和多发性骨髓瘤(Ng等Br.J.Haematol.(2003)123(4)637-645)、肝细胞癌(Garnett等,Cancer Cell(2004)、包括小细胞肺癌(Pardo等EMBO J.(2006)25(13)3078-3088)和非小细胞肺癌(Davies(2002)同上)在内的肺癌(Brose等Cancer Res.(2002)62(23)6997-7000,Cohen等J.Nat.Cancer Inst.(2003)同上和Davies(2002)同上)、卵巢癌(Russell&McCluggageJ.Pathol.(2004)203(2)617-619和Davies(2002)同上)、子宫内膜癌(Garnett等,CancerCell(2004)同上和Moreno-Bueno等Clin.Cancer Res.(2006)同上)、胰腺癌(Ishimura等Cancer Lett.(2003)199(2)169-173)、垂体腺瘤(De Martino等J.Endocrinol.Invest.(2007)30(1)RC1-3)、***癌(Cho等Int.J.Cancer(2006)119(8)1858-1862)、肾癌(Nagy等Int.J.Cancer(2003)106(6)980-981)、肉瘤(Davies(2002)同上)以及皮肤癌(Rodriguez-Viciana等Science(2006)311(5765)1287-1290和Davies(2002)同上)。c-Raf过表达与AML(Zebisch等,Cancer Res.(2006)66(7)3401-3408和Zebisch(Cell.Mol.LifeSci.(2006))和红白血病(Zebisch等,Cell.Mol.Life Sci.(2006))关联。
通过Raf家族激酶在这些癌症中发挥的作用以及一定范围内的临床前和治疗性药剂(包括选择性靶向抑制B-RAF激酶活性的药剂)的探索性研究(King A.J.,等,(2006)Cancer Res.66:11100-11105)，通常认为一种或多种Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗Raf激酶相关癌症。
许多癌症，尤其是那些携带B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和/或PIK3CA过表达，适合用例如B-RAF抑制剂治疗。然而，某些情况下，所述癌症对选定疗法获得耐药性并最终变得难以治疗。
尽管对癌症患者而言有许多治疗选择，仍需要有效且安全的治疗剂以及需要其优先用于联合疗法。具体地，需要有效的治疗或预防癌症的方法，特别是对当前疗法有耐药性和/或难治的那些癌症。
发明内容
本文提供药物组合，包括α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和B-RAF抑制剂。
一方面，本文提供药物组合，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
(本文也称为“化合物(I)”或“化合物A”)
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(II)结构的化合物
(本文也称为“化合物(II)”或“化合物B”)
或其药学上可接受盐。
具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐与具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐的组合在本文也称为“本发明组合”。
在本发明组合的一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐与具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐在相同的制剂中。在另一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐与具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐在分开的制剂中。
在另一个实施方式中，本发明组合用于同时或依序施用。
另一方面，本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的本发明组合。
在所述方法的一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症选自以下良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、***、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管(包括胆管癌)、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、CNS(包括成胶质细胞瘤、星型细胞瘤和室管膜瘤)、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、***、卵巢、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、巨核细胞白血病、红白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病和Barret腺癌。
在另一个实施方式中，所述癌症是结直肠癌或黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症是不可切除的或转移性黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症表征为B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在另一个实施方式中，所述癌症对B-RAF抑制剂治疗有耐药性或难治。
在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症。
在另一个实施方式中，本发明组合用于制备治疗或预防癌症的药物。
一方面，本文提供本发明组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
另一方面，本文提供本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。
一方面，本文提供含本发明组合的药物组合物。
在一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种赋形剂。
附图说明
图1显示化合物A(也称为BYL719)和化合物B(也称为达拉菲尼)以及化合物A与化合物B的组合在7个BRAF突变结直肠癌细胞系中的剂量-反应曲线。x轴表示治疗稀释的log10；y轴表示治疗后相对于DMSO的细胞计数。强虚线表示治疗开始前的细胞数(‘基线’)。
图2显示化合物A(也称为BYL719)和化合物B(也称为达拉菲尼)及化合物A与化合物B的组合在7个BRAF突变结直肠癌细胞系中以及24小时、48小时和72小时后的最大半胱天冬酶3/7诱导(不同灰度)。x轴表示治疗；y轴表示各治疗所得的最大半胱天冬酶3/7诱导(％细胞)。
发明详述
本文提供药物组合，包括α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和B-RAF抑制剂。特别地，本文提供药物组合，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
本文提供的药物组合特别用于治疗或预防癌症。
本文使用的某些术语如下所述。本发明的化合物用标准命名法描述。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的意义。
本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”指采用一个剂量单位形式的固定组合或非固定组合，或联合施用的成套药盒(其中2种或更多治疗剂可同时或在一定时间间隔内分开地独立施用，尤其是当这些时间间隔使得组合伴侣显示出协作如协同效应)。
术语“联合疗法”指施用2种或更多治疗剂以治疗本公开所述的治疗病症或疾病。该施用涵盖以基本同时的方式共施用这些治疗剂，如在活性成分比例固定的单一制剂或各活性成分的分开制剂(如胶囊和/或静脉内制剂)中。另外，该施用也涵盖在大致同时或不同的时间以依序或分开的方式使用各类治疗剂。无论活性成分是作为单一制剂或分开制剂施用，所述药物作为相同治疗进程的一部分施用于相同患者。任何情况下，治疗方案将会提供治疗本文所述病症或疾病的有益效果。
本文所用的术语“α-同种型特异性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”、“α-同种型特异性PI3K抑制剂”、“α-同种型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”和“α-同种型选择性PI3K抑制剂”指相对于β和/或δ和/或γ亚型，选择性靶向、减少或抑制α-同种型PI3K的至少一种活性的化合物。示例性α-同种型特异性PI3K抑制剂公开于国际PCT申请WO2010/029082，该申请通过引用全文纳入本文。
本文所用的术语“B-RAF抑制剂”指选择性靶向、减少或抑制B-RAF至少一种活性的化合物。
本文定义的术语“药物组合物”指含至少一种治疗剂的混合物或溶液，所述治疗剂待施用于对象如哺乳动物或人，以预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病症。
本文所用的术语“药学上可接受”指在合理医学判断范围内，适于接触温血动物如哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题或并发症，并具有合理的效益/风险比。
本文所用的术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一制剂”指配制成以一定量递送2种治疗剂给患者的单一载体或载剂或剂型，所述量对于治疗或预防癌症是共同治疗有效的。单一载剂设计成递送一定量的各药剂以及任何药学上可接受载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述载剂是片剂、胶囊、药丸或贴片。在其它实施方式中，所述载剂是溶液或悬液。
术语“非固定组合”、“成套药盒”和“分开的制剂”指活性成分，即化合物(I)和化合物(II)作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地依序施用于患者，其中该施用在需要其的患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，如施用3种或更多活性成分。
本文所用的术语“单位剂量”指向所治疗患者同时施用在一个剂型中的2种药剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是单一制剂。在某些实施方式中，所述单位剂量包括一个或多个载剂，从而各载剂包括有效量的至少一种药剂以及药学上可接受载体和赋形剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是同时施用于患者的一个或多个片剂、胶囊、药丸、注射剂、输液、贴片等。
“口服剂型”包括处方或预期用于口服施用的单位剂型。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括减缓、减轻或缓解对象中至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病，如癌症。在本公开的意义内，术语“治疗”也指阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表征前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语“保护”指在对象(如哺乳动物或人)中预防、延迟或治疗(或者适当时指全部)疾病的发展、持续或加剧。本文所用的术语“预防”、“防止”或“阻止”包括预防至少一种与所预防的状态、疾病或紊乱相关或由其导致的症状。
术语“药物有效量”、“治疗有效量”或“临床有效量”的治疗剂组合是相比用所述组合治疗疾病的基线临床可观察征兆和症状，足以提供可观察或临床显著改善的量。
本文所用的术语“联合治疗活性”或“联合治疗效果”指治疗剂能(以按时间顺序交叉方式、尤其是顺序特异方式)在待治疗温血动物特别是人中以其优选的时间间隔分开给予，仍显示(优选协同的)相互作用(联合治疗效果)。是否如此能通过跟踪化合物的血液水平来测定，所述血液水平显示2种化合物至少在某些时间间隔中都存在于待治疗人的血液。
本文所用的术语“对象”或“患者”意在包括动物，其能患有癌症，或者受癌症或直接或间接涉及癌症的任何疾病所影响。对象示例包括哺乳动物，如人、猿、猴、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠以及转基因非人动物。在一个实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有癌症的人。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放和非限制性意义使用，除非另有说明。
术语“一个”和“一种”和“所述”以及描述本发明上下文中的类似提法(特别是下列权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，其也可指单数化合物、盐等。
术语“约”或“大致”一般为知晓相关主题领域的人所理解，但某些情况下，可指给定值或范围的20％以内、10％以内或5％以内。或者，特别是在生物***中，术语“约”指给定值的大致一个log(即一个数量级)内或2倍因子内。
本文所用的PI3K抑制剂即(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(具有式(I)结构的化合物，本文也称为“化合物(I)”或“化合物A”或“BYL719”)，是潜在地选择性靶向alpha(α)-同种型IA类PI3K的特定2-甲酰胺环氨基脲衍生物并具有以下化学结构：
为方便起见，所述化合物和其盐的组统称为化合物(I)，意味着提及化合物(I)也指可替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
化合物(I)和其药学上可接受盐描述于PCT申请号WO2010/029082，所述申请通过引用全文纳入本文，其制备方法描述于例如其中的实施例15。化合物(I)的制备也描述于本文的实施例1。优选地，化合物(I)采用游离碱形式。
化合物(I)可以约1-6.5mg/kg的有效日剂量在成年人或儿童中口服施用。化合物(I)可以约70mg-455mg日剂量口服施用于70kg体重的成年人，如约200-400mg，或约240mg-400mg，或约300mg-400mg，或约350mg-400mg，采用单一剂量或多至每日4次的分开剂量。优选地，化合物(I)以约350mg-约400mg日剂量施用于70kg体重的成年人。
化合物(I)的盐优选是药学上可接受盐；本领域已知合适的反离子形成的药学上可接受盐。
本文所用的B-RAF抑制剂即N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其药学上可接受盐，是由式(II)结构表示的化合物：
或其药学上可接受盐。化合物(II)也称为达拉菲尼。为方便起见，所述化合物和其盐的组统称为化合物(II)，意味着提及化合物(II)则指可替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
PCT专利申请PCT/US09/42682公开了化合物(II)以及其药学上可接受盐并要求权利，其可用作B-RAF活性抑制剂，尤其是治疗癌症，其中化合物(II)由实施例58a-58e呈现。PCT申请在2009年11月12日作为公开案WO2009/137391公开，并通过引用纳入本文。化合物(II)能根据如本文所述实施例2制备。化合物(II)可口服施用。
化合物(II)(基于无盐/未溶剂化的化合物重量)可作为组合的一部分施用，在人类中的日剂量选自约10mg-约600mg，如约30mg-约400mg或约100mg-约300mg，采用单一剂量或多至每日4次的分开剂量。优选地，化合物(II)以约300mg(如约150mg每日二次)的日剂量施用于70kg体重的成年人。
化合物(I)或化合物(II)或两者可以游离形式或药学上可接受盐形式施用。除非另有说明，本文所用的“药学上可接受盐”包括本发明化合物中可存在的酸性和碱性基团的盐。碱性的本发明化合物能与多种无机和有机酸形成多种盐。能用于制备本发明该碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药学上可接受阴离子的盐，如乙酸、苯甲酸、溴化物、氯化物、柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、碘化物、乳酸、马来酸、扁桃酸、硝酸、草酸、水杨酸、琥珀酸和酒石酸盐。优选地，化合物(II)采用其甲磺酸盐形式。
除非另有规定或由文本明确说明，提及用于本文所提供药物组合的治疗剂包括化合物的游离碱，以及化合物的所有药学上可接受盐。
本文提供联合疗法，包括α-同种型选择性PI3K抑制剂即化合物(I)或其药学上可接受盐，以及B-RAF抑制剂即化合物(II)或其药学上可接受盐。施用组合包括施用采用单一制剂或单位剂型的组合，同步但分开施用组合的单独药剂，或通过任何适当途径依序施用组合的单独药剂。组合的单独药剂的剂量可能需要相较组合中另一药剂更频繁施用一种药剂。因此，为了能够适当给药，包装的药物产品能包括含药剂组合的一种或多种剂型，以及含药剂组合之一但没有组合中另一药剂的一种或多种剂型。
本发明特定涉及本发明组合以治疗或预防癌症。在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症，包括向对象施用联合疗法，包括有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐。优选地，这些化合物以治疗有效剂量施用，其在组合时可提供有益效果。施用可以是分开、同时或依序。
因此，在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症。在一个实施方式中，所述组合用于治疗癌症。
本文还提供本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。在一个实施方式中，所述组合的应用是用于治疗癌症。
在一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。术语“实体瘤”特别指黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、以及一般胃肠道癌、***、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈癌、膀胱癌或***癌。本发明组合抑制实体瘤以及液体瘤的生长。此外，根据肿瘤类型和所用的特定组合，能获得肿瘤体积减少。本文公开的本发明组合也适合预防肿瘤转移性扩散和微转移的生长或发展。本文公开的组合适合治疗不良预后患者，特别适合那些有转移性黑素瘤或结直肠癌的不良预后患者。
在本文所提供任何药物组合的另一实施方式中，所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、***、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管(包括胆管癌)、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、CNS(包括成胶质细胞瘤、星型细胞瘤和室管膜瘤)、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、***、卵巢、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、巨核细胞白血病、红白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病和Barret腺癌。
在另一个实施方式中，所述癌症是结直肠癌或黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症是不可切除的或转移性黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症表征为B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在另一个实施方式中，所述癌症对B-RAF抑制剂治疗有耐药性或难治。
癌本质是多因子的。某些情况下，作用机制不同的药物可组合。然而，仅考虑具有不同作用模式的任何治疗剂组合不必定产生具有利效果的组合。
施用本发明的药物组合可能不仅产生有益效果如协同治疗效果，例如涉及缓解、延迟症状发展或抑制症状，而且进一步是意外的有益效果，如相较仅施用本发明组合所用药物治疗剂之一的单一疗法，副作用更少、反应更持久、生活质量改善或发病率降低。
另一益处是能使用更低剂量的本发明组合治疗剂，例如剂量不仅通常更小，而且可较不频繁施用，或能用于减少单独用组合伴侣之一时观察到的副作用发生率。这与待治疗患者的期望和需求一致。
已建立的测试模型能显示，本发明组合产生本文之前所述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关测试模型以证明该有益效果。例如，本发明组合的药理活性可在临床研究或动物模型中证明。
在确定一种或多种组分之间的协同相互作用时，效果的最优范围和就效果而言的各组分绝对剂量范围可通过以不同w/w比例范围和剂量向需要治疗的患者施用组分而明确测定。对于人，在患者上进行临床研究的复杂性和成本可使得应用此种测试形式作为协同作用初级模型不切实际。然而，在某些实验中(参见例如实施例3)观察协同作用能预测在其它物种中的效果，且存在的动物模型可用于进一步定量协同效应。这些研究的结果也能用于预测有效剂量比范围以及绝对剂量和血浆浓度。
在一个实施方式中，本文提供的所述组合或组合物或这两者都展示出协同效应。本文所用的术语“协同效应”指2种药剂如化合物(I)或其药学上可接受盐和化合物(II)作用以产生效果(例如减缓癌症或其症状的症状进展)，其大于所施用各药物自身效果的简单叠加。例如，协同效应能用合适方法计算，如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中效方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。上述各方程能应用于实验数据以产生对应图，从而协助评价药物组合效果。与上述方程相关的对应图分别是浓度-效应曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。显示协同效应的其他方法是最高单一药剂模型(HSA)作为零假设(Berenbaum 1989)。超过HSA模型则预示受抑制靶标之间的功能联系(Lehar,Zimmermann等.2007,Lehar,Krueger等.2009)。此方法产生组合强度指标zc(参见例如实施例3，包括表2中本发明组合某些实施方式的zc得分)。
在另一个实施方式中，本发明提供施用于人的协同组合(包括本发明组合)，其中各组分的剂量范围对应于合适肿瘤模型或临床研究中表明的协同范围。
另一方面，本文提供药物组合物，如含以下的联合制剂或药物组合物：(a)化合物(I)或其药学上可接受盐和(b)化合物(II)或其药学上可接受盐。在一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种赋形剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受赋形剂”或“药学上可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,麦克出版公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
此组合物中，组合伴侣能以单一制剂或单位剂型施用、同步但分开施用、或通过任何合适途径依序施用。单位剂型也可以是固定组合。
用于分开施用组合伴侣或以固定组合施用的药物组合物即含本发明组合的单一草药(galenical)组合物，可以本身已知的方式制备且是适合肠部(如口服或直肠)和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些，包括治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣，单独(例如如上所示)或与一种或多种药学上可接受载体联合，尤其适合肠部或胃肠外应用。
所述药物组合物可包含约0.1％-约99.9％、优选约1％-约60％的治疗剂。
就肠部或胃肠外施用而言，用于联合疗法的合适药物组合物是例如采用单位剂型的那些，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿。除非另有说明，这些以本身已知的方式制备，例如通过本领域技术人员显而易见的多种常规混合、粉碎、直接压片、制粒、包糖衣、溶解、冻干工艺、熔融造粒或加工技术。应理解各剂型单独剂量所含组合伴侣的单位含量本身不需构成有效量，因为必要的有效量可通过施用多个剂量单位来实现。
一方面，本文提供本发明组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。在一个实施方式中，药物组合的应用是用于制造治疗癌症的药物。
另一方面，本文提供本发明组合，用于制备治疗或预防癌症的药物。在一个实施方式中，所述组合用于制备治疗癌症的药物。
治疗有效量的本发明组合中各组合伴侣可同时或依序或以任何顺序施用，且所述组分可以相同制剂或分开的制剂施用。
本发明组合所用各组合伴侣的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症和所治疗病症严重度而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径以及患者的肾和肝功能。
产生功效而无毒性的本发明组合的最优比例、个体和组合剂量、组合伴侣(如化合物(I)和化合物(II))的浓度是基于治疗剂对靶位点可及性的动力学，并用本领域技术人员已知的方法测定。
各组合伴侣的有效剂量可能需要相较组合的其它化合物，更频繁施用一种化合物。因此，为能适当施用，包装的药物产品能包括含化合物组合的一种或多种剂型，以及含化合物组合之一但没有组合中另一化合物的一种或多种剂型。
用于本发明组合的组合伴侣以市售单一药物形式施用时，其剂量和施用模式能与各市售药物包装说明书提供的信息一致，除非本文另有提及。
用于治疗或预防癌症的各组合伴侣的最优剂量能用已知方法就各个体凭经验确定，并取决于多种因素，包括但不限于：疾病进展程度；个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间和途径；以及个体正在服用的其它药物。最优剂量可用常规测试和本领域熟知的程序确立。
可与载体材料组合以生产单一剂型的各组合伴侣的量将根据所治疗个体和特定施用模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述药剂组合的单位剂型包含一定量的各组合药剂，其通常在药剂单独施用时施用。剂量频率可根据所用化合物和待治疗或预防的特定病症而变化。通常使用本领域普通技术人员熟悉的适合所治疗或预防病症的试验，可监测患者的疗效。
本发明还提供商业包装，包括作为治疗剂的本发明组合以及其同时、分开或依序施用的说明书以用于延迟癌症进展或治疗癌症。
治疗方法
本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的本发明药物组合，即含以下的药物组合：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的本发明组合。在另一个实施方式中，本文提供在需要的对象中治疗癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的本发明组合。
在本发明任何方法的一个实施方式中，所述癌症是实体瘤。本发明方法能抑制实体瘤以及液体瘤的生长。此外，根据肿瘤类型和所用特定组合，能获得肿瘤体积减少。本文公开的方法也适合预防肿瘤转移性扩散和微转移的生长或发展。本文公开的方法适合治疗不良预后患者，特别是有转移性黑素瘤或结直肠癌的不良预后患者。
在本文所提供任何方法的另一个实施方式中，所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、***、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管(包括胆管癌)、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、CNS(包括成胶质细胞瘤、星型细胞瘤和室管膜瘤)、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、***、卵巢、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、巨核细胞白血病、红白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病和Barret腺癌。
在另一个实施方式中，所述癌症是结直肠癌或黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症是不可切除的或转移性黑素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症表征为B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
在另一个实施方式中，所述癌症对B-RAF抑制剂治疗有耐药性或难治。
本发明所述治疗或预防癌症的方法可包括同时或以任何顺序依序(i)施用采用游离或药学上可接受盐形式的药剂(a)和(ii)施用采用游离或药学上可接受盐形式的药剂(b)，采用联合治疗有效量，优选协同有效量，如对应于本文所述量的每日或间歇性剂量。本发明组合的个体组合伴侣可在治疗进程中不同时间单独施用或者以分开或单一组合形式同步施用。因此，本发明应理解为涵盖所有该同时或交替治疗的方案，且术语“施用”也相应解释。
以下实施例阐明上述发明；然而其不意在以任何方式限制本发明范围。本发明药物组合的有益效果也能通过相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
实施例
实施例1：
I.合成(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}
在氩气氛下将Et3N(1.54mL，11.1mmol，3eq)加入溶于DMF(25mL)的咪唑-1-羧酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(步骤1.1)(1.26g,3.7mmol)和L-脯氨酰胺(0.548g,4.8mmol,1.3eq)溶液。反应混合物室温搅拌14小时，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，用EtOAc萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→94:6)纯化，然后在Et2O中研磨以获得1.22g米白色固体的目标化合物：ESI-MS:388.1[M+H]+；tR＝2.35min(***1)；TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH,9:1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.32(s,9H)1.75-1.95(m,3H)1.97-2.13(m,1H)2.39(s,3H)3.38-3.50(m,1H)3.52-3.65(m.,1H)4.10-4.40(m,1H)6.94(br.s.,1H)7.22(d,1H)7.30-7.48(m,2H)8.49(d,1H)10.87(br.s.,1H).
步骤1.1:咪唑-1-羧酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
溶于DCM(50mL)的5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(步骤1.2)(1g,4.05mmol)和1,1’-羰二咪唑(0.984g,6.07mmol,1.5eq)混合物回流搅拌4小时并使其冷却。所得沉淀物经过滤收集以提供1.26g白色固体的目标化合物：ESI-MS:340.2[M-H]-；tR＝2.85min(***1).
步骤1.2:5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(步骤1.3)(2g,7mmol)、6N HCl水溶液(10mL)和EtOH(50mL)的混合物在85℃搅拌2小时，使其冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，用DCM/MeOH(9:1,v/v)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→96:4)纯化以提供1.21g黄色固体的目标化合物：ESI-MS:248.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.3:N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
溶于DMF(50mL)的2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(1.2g,7.7mmol,1.1eq)、碳酸铯(4.55g,14mmol,2eq),三-叔丁基膦四氟硼酸盐(0.406g,1.4mmol,0.2eq),乙酸钯(II)(0.15g,0.7mmol,0.1eq)和4-溴-2-叔丁基-吡啶(步骤1.4)(1.5g,7mmol)混合物在氩气氛下于90℃搅拌1.5小时，使其冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，并经硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH,1:0→97:3)纯化以得到2.02g黄色固体的目标化合物：ESI-MS:290.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.4:4-溴-2-叔丁基-吡啶
2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮(步骤1.5)(4.25g,28mmol)和POBr3(8.88g,31mmol,1.1eq)的混合物加热至120℃，搅拌15分钟，使其冷却，通过加入饱和NaHCO3溶液来淬灭，用DCM/MeOH(9:1,v/v)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,95:5)纯化以提供5.18g为黄色油的目标化合物：ESI-MS:214.0/216.0[M+H]+；tR＝2.49min(***1)；TLC:Rf＝0.35(Hex/EtOAc,1:1).
步骤1.5:2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮
2-叔丁基-吡喃-4-酮(步骤1.6)(5.74g,37.7mmol)和30％氢氧化铵水溶液(100mL)的混合物回流搅拌1小时，使其冷却并浓缩。残留物用MeOH(200mL)研磨并过滤。浓缩滤液，残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3aq,94:5:1→92:7:1)纯化以提供4.46g黄色固体的目标化合物：ESI-MS:152.0[M+H]+；tR＝1.45min(***1)；TLC:Rf＝0.11(DCM/MeOH,9:1).
步骤1.6:2-叔丁基-吡喃-4-酮
溶于苯(250mL)的5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮(步骤1.7)(6.8g,36.9mmol)和TFA(5.65mL,74mmol,2eq)的混合物室温搅拌14小时并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,1:0→75:25)纯化以提供5.74g为黄色油的目标化合物：ESI-MS:153.1[M+H]+；tR＝3.21min(***1)；TLC:Rf＝0.22(Hex/EtOAc,1:1).
步骤1.7:5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮
将LiHMDS(THF中1M,100mL,2eq)逐滴加入溶于THF(400mL)的4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(10mL,100mmol,2eq)冷(-78℃)溶液。-78℃搅拌30分钟后，加入溶于THF(100mL)的特戊酰氯(6.12mL,50mmol)。所得混合物室温加热2小时并通过加入饱和NH4Cl溶液来淬灭。真空移除THF。浓缩的混合物用Et2O萃取。有机相用盐水洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc,1:0→85:15)纯化以提供6.83g为黄色油的目标化合物：ESI-MS:185.1[M+H]+；TLC:Rf＝0.87(Hex/EtOAc,1:1).
II.合成(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物(I)或化合物A或BYL719)：
目标化合物以与上述步骤类似的方式制备，但有如下修改：步骤1.1中，反应混合物回流搅拌14小时。步骤1.2中，反应混合物在85℃搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。步骤1.3中，反应混合物在120℃搅拌2.5小时。步骤1.4中，反应混合物在83℃搅拌1小时，淬灭后用EtOAc萃取。步骤1.5中，反应混合物在65℃搅拌1小时，而不进行MeOH中的研磨。步骤1.6中，粗产物未纯化。步骤1.7中，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酰氯。
目标化合物：ESI-MS:442.0[M+H]+；tR＝3.02min(***1)；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH,9:1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.60(s,6H)1.70-1.95(m,3H)1.99-2.16(m,1H)2.40(s,3H)3.38-3.51(m,1H)3.51-3.69(m,1H)4.10-4.40(m,1H)6.95(br.s.,1H)7.39(d,2H)7.53(s,1H)8.58(d,1H)10.93(br.s.,1H)
在替代步骤中，目标化合物以与上述步骤类似的方式制备，但有如下修改：使用N,N-二甲基乙酰胺替代DMF，混合物在65℃搅拌2小时。步骤1.1中，使用氯甲酸苯酯(缓慢添加)替代1,1’-羰二咪唑，反应在N,N-二乙基-异丙胺存在下于THF中室温完成(1.5小时)。步骤1.2中，反应混合物(回流)搅拌加热5小时，淬灭后用EtOAc萃取。步骤1.3中，反应混合物在100℃搅拌2小时。步骤1.4中，反应在甲苯中运行，使用1.1当量POBr3和1.1当量三丙胺，混合物在80℃搅拌2小时且淬灭后用EtOAc萃取。步骤1.5中，反应混合物在65℃搅拌1小时，而不进行MeOH中的研磨。步骤1.6中，使用甲苯替代苯，粗产物未纯化。步骤1.7中，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酰氯。
实施例2：合成化合物(II)(化合物B)
方法1：化合物B(第一晶形)-N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
溶于甲醇7M(8ml,56.0mmol)的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(196mg,0.364mmol)和氨的悬液在密封管中加热至90℃，持续24小时。反应用DCM稀释，加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上进行层析，用100％DCM-1:1[DCM:(9:1EtOAc:MeOH)]洗脱。浓缩澄清部分以产生粗产物。粗产物通过反相HPLC(乙腈:水梯度，两者都有0.1％TFA)再纯化。合并的澄清部分进行浓缩，然后DCM与饱和NaHCO3分层。分离DCM层并用Na2SO4干燥。获得目标化合物N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(94mg,47％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.83(s,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.55-7.70(m,1H),7.35-7.43(m,1H),7.31(t,J＝6.3Hz,1H),7.14-7.27(m,3H),6.70(s,2H),5.79(d,J＝5.13Hz,1H),1.35(s,9H).MS(ESI):519.9[M+H]+.
方法2：化合物B(替代晶形)-N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
19.6mg N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(可根据PCT/US09/42682实施例58a制备)与500μL乙酸乙酯在2-mL小瓶中室温合并。浆液在0-40℃温度循环48小时。所得浆液冷却至室温，固体经真空过滤收集。固体通过Raman、PXRD、DSC/TGA分析，显示晶形不同于(PCT/US09/42682)实施例58a所得晶形。
方法3：化合物B(替代晶形，大批量)-N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯
将3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(50g,1eq)装入反应器，然后是二氯甲烷(250mL,5vol)。搅拌内容物并冷却至～15℃，加入吡啶(26.2mL,1.1eq)。加入吡啶后，反应器内容物调至～15℃，经加料漏斗开始加入2,6-二氟苯磺酰氯(39.7mL,1.0eq)。添加期间的温度保持<25℃。添加完成后，反应器内容物加温至20-25℃并保持过夜。加入乙酸乙酯(150mL)，通过蒸馏移除二氯甲烷。一旦蒸馏完成，反应混合物随后再一次用乙酸乙酯(5vol)稀释并浓缩。反应混合物用乙酸乙酯(10vol)和水(4vol)稀释，内容物在搅拌下加热至50-55℃，直至所有固体溶解。层稳定并分开。有机层用水(4vol)稀释，内容物加热至50-55°，持续20-30分钟。层稳定且随后分开，乙酸乙酯层减压蒸发至～3体积。加入乙酸乙酯(5vol.)，再次减压蒸发至～3体积。然后向反应器加入环己烷(9vol)，内容物回流加热30分钟，之后冷却至0℃。过滤固体并用环己烷(2x 100mL)冲洗。固体空气干燥过夜以获得3-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(94.1g,91％)。
步骤B：N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
一般根据以上步骤A制备的3-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(490g,1当量)溶于THF(2.45L,5vols)，搅拌并冷却至0-3℃。将溶于THF(5.25L,3.7当量)的1M双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液加入反应混合物，然后加入溶于THF(2.45L,5vols)的2-氯-4-甲基嘧啶(238g,1.3当量)。反应随后搅拌1小时。反应用4.5M HCl(3.92L,8vols)淬灭。移出水层(底层)并弃去。有机层减压浓缩至～2L。向反应混合物加入IPAC(乙酸异丙酯)(2.45L)，混合物随之浓缩至～2L。加入IPAC(0.5L)和MTBE(2.45L)，在N2下搅拌过夜。过滤固体。固体和滤液母液一起回加，搅拌数小时。过滤固体，用MTBE(～5vol)洗涤。固体置于50℃真空烘箱过夜。固体在30℃真空烘箱中干燥整个周末，以获得N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(479g,72％)。
步骤C：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
向反应容器加入N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(30g,1eq)，然后是二氯甲烷(300mL)。反应浆液冷却至～10℃，N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(12.09g,1eq)以3个大致相等部分加入，每次添加之间搅拌10-15分钟。加完NBS后，反应混合物加温至～20℃并搅拌45分钟。然后向反应容器加入水(5vol)，搅拌混合物，随后分层。再次向二氯甲烷层加入水(5vol)，搅拌混合物并分层。二氯甲烷层浓缩至～120mL。向反应混合物加入乙酸乙酯(7vol)，浓缩至～120mL。然后向反应混合物加入二甲基乙酰胺(270mL)，冷却至～10℃。向反应内容物加入二等分的2,2-二甲基硫代丙酰胺(1.3g,0.5eq)，每次添加之间搅拌～5分钟。反应加温至20-25℃。45分钟后，容器内容物加热至75℃并保持1.75小时。反应混合物随之冷却至5℃，缓慢加入水(270ml)，保持温度低于30℃。接着加入乙酸乙酯(4vol)，搅拌混合物并分层。再次向水层加入乙酸乙酯(7vol)，搅拌内容物并分离。再向水层加入乙酸乙酯(7vol)，搅拌内容物并分离。合并有机层，用水(4vol)洗4次，在20-25℃搅拌过夜。有机层随后在加热和真空下浓缩至120mL。容器内容物随之加热至50℃，缓慢加入庚烷(120mL)。加入庚烷后，容器内容物加热回流，然后冷却至0℃并保持～2小时。过滤固体，用庚烷(2x 2vol)冲洗。固体产物接着在30℃真空干燥以获得N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(28.8g,80％)。
步骤D：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺
在1gal压力反应器中，根据上面步骤C制备的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(120g)与氢氧化铵(28-30％,2.4L,20vol)的混合物在密封压力容器中加热至98-103℃，并在此温度搅拌2小时。反应缓慢冷却至室温(20℃)，搅拌过夜。过滤固体，用最小量的母液洗涤并真空干燥。将固体加入EtOAc(15vol)/水(2vol)混合物，在60-70℃加热至全溶，移出水层并弃去。EtOAC层中加入水(1vol)，用aq.HCl中和至～pH 5.4-5.5，加入水(1vol)。在60-70℃移出水层并弃去。有机层用水(1vol)在60-70℃洗涤，移出水层并弃去。有机层在60℃过滤并浓缩至3体积。向混合物加入EtOAc(6vol)，在72℃加热并搅拌10分钟，然后冷却至20℃并搅拌过夜。EtOAc经真空蒸馏移出以浓缩反应混合物至～3体积。反应混合物在～65-70℃保持～30分钟。在庚烷浆体中加入上述产物晶体，其晶形与实施例58b所制备的相同(且可通过实施例58b步骤制备)。庚烷(9vol)在65-70℃缓慢加入。浆体在65-70℃搅拌2-3小时，随后缓慢冷却至0-5℃。过滤产物，用EtOAc/庚烷(3/1v/v,4vol)洗涤并在45℃真空干燥以获得N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(102.3g,88％)。
方法4：化合物B(甲磺酸盐)-N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
向溶于异丙醇(2mL)的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(204mg,0.393mmol)溶液加入甲磺酸(0.131mL,0.393mmol)，且溶液在室温搅拌3小时。形成白色沉淀物，过滤浆体并用***冲洗以产生为白色结晶固体的目标产物(210mg,83％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.85(s,1H)7.92-8.05(m,1H)7.56-7.72(m,1H)6.91-7.50(m,7H)5.83-5.98(m,1H)2.18-2.32(m,3H)1.36(s,9H).MS(ESI):520.0[M+H]+.
方法5：化合物B(替代甲磺酸盐实施方式)-N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(可根据实施例58a制备)(2.37g,4.56mmol)与预过滤乙腈(5.25vol,12.4mL)合并。在20℃加入溶于H2O(0.75eq.,1.78mL)的甲基磺酸(1.1eq.,5.02mmol,0.48g)预过滤溶液。所得混合物的温度提高到50-60℃，同时维持低搅拌速度。一旦混合物温度达到50-60℃，加入N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐(1.0％w/w成浆于0.2vol预过滤乙腈)的浆种，混合物熟化，同时搅拌速度快到足以使固体免于在50-60℃沉积，持续2小时。混合物随后以0.25℃/min冷却至0-5℃，在0-5℃保持6小时。过滤混合物，湿饼用预过滤乙腈洗2次。第一次洗涤由14.2ml(6vol)预过滤乙腈组成，第二次洗涤由9.5ml(4vol)预过滤乙腈组成。湿固体在50℃真空干燥，产生2.39g(85.1％收率)产物。
实施例3：PIK3CA抑制剂BYL719(化合物A)与BRAF抑制剂达拉菲尼(化合物B)组合对BRAF突变结直肠癌细胞系中增殖的体外效果
化合物A和化合物B在-20℃以20mM浓度溶于100％DMSO(西格玛(Sigma)，产品目录号D2650)，直至使用。化合物排列在药物主模板(葛莱娜(Greiner)，产品目录号788876)中并以2000X浓度连续稀释3倍(7步)。
从商业供应商ATCC、HSRRB和澳大利亚CellBank获得用于此研究的结直肠癌细胞系，培养并处理(表1)。所有细胞系培养基补充有10％FBS(海克隆(HyClone),产品目录号SH30071.03)。LIM2405和LIM2551的培养基额外补充有0.6μg/mL胰岛素(西格玛，产品目录号I9278)、1μg/mL氢化可的松(西格玛，产品目录号H0135)和10μM 1-硫代甘油(西格玛，产品目录号M6145)。
表1.细胞系信息
细胞系在37℃和5％CO2培养箱中培养，在T-75培养瓶中扩增。所有情况下，细胞从冷冻储液中解冻，用1:3稀释通过≥1次传代来扩增，用ViCell计数器(贝克曼库尔特(Beckman-Coulter))计数并评价活力，然后铺板。为分离并扩增细胞系，细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，产品目录号25200)从培养瓶中移出。通过Idexx Radil(美国密苏里州哥伦比亚)进行的PCR检测方法确定并通过检测SNP组来正确鉴定以确定所有细胞系没有支原体污染。
为测试化合物A与化合物B的组合对细胞增殖的效果，细胞铺板于有清底的黑色384孔微板(Matrix/赛默科技(Thermo Scientific)，产品目录号4332)中的50μL培养基/每孔，细胞密度为500-1250细胞/孔(表1)，并允许在37度、5％CO2孵育24小时。24小时后，各细胞系制备384孔板/细胞系以通过显微镜检查(见下)进行细胞计数，而不接受治疗(＝‘基线’)。其它细胞板如下处理：用ATS声学液体分配器(ECD生物***公司(ECD Biosystems))从药物主模板转移25nL 2000X化合物，产生最终1X浓度。化合物A在13nM-10μM的终浓度范围中使用，化合物B在1.4nM-1μM的终浓度范围中使用(7个1:3稀释步骤)。对于化合物A与化合物B的组合，单一药剂在每次稀释都以1:1固定比例合并，产生7种组合治疗。另外，负对照(DMSO＝‘载剂’)和正对照(星孢菌素＝杀死细胞,7点1:2稀释系列用于16nM-1μM剂量范围)作为治疗对照转移，在所测试细胞系中无功效的化合物与化合物A和化合物B联用作为组合对照(不超过更有效单一药剂功效的组合＝‘非相互作用’组合)。化合物添加后，用HP D300数字分配器(帝肯(Tecan))将50nL 2mM CellEvent半胱天冬酶-3/7绿色检测试剂(赛默飞世尔(ThermoFisher)，产品目录号C10423)加入三个重复中的一个。半胱天冬酶3/7诱导作为治疗诱导的细胞凋亡替代物测量。细胞根据其倍增时间处理72小时-96小时(表1)，使用装有4X物镜和FITC激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团(GEHealthcare))每24小时通过显微镜检查测量半胱天冬酶3/7活化。处理结束时，制备细胞以通过显微镜检查进行细胞计数。细胞在4％PFA(EMS(Electron Microscopy Sciences)，产品目录号15714)、溶于PBS(波士顿生物产品公司(Boston Bioproducts)，产品目录号BM-220)的0.12％TX-100(EMS，产品目录号22140)中固定并透化45分钟。细胞用PBS洗3次后，其DNA用终浓度为4μg/ml的Hoechst 33342(赛默飞世尔，产品目录号H3570)染色30分钟。细胞用PBS洗3次，然后板用带铝密封件(安捷伦科技(Agilent Technologies)，产品目录号06644-001)的PlateLoc(安捷伦科技)热密封，4℃保存直至成像。使用装有4X物镜和DAPI激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团)来通过荧光显微镜在单一图像中捕获每孔/治疗所有细胞。
适应前述方法(Horn,Sandmann等.2011,Nat.Methods 8(4):341-346)和使用R中的分析线性模型(Bioconductor)包EBImage(Pau,Fuchs等.2010,Bioinformatics 26(7):979-981)后，分析图像。2个通道即DAPI(用于Hoechst/DNA)和FITC(用于半胱天冬酶3/7)中的对象通过自适应阈值化单独分段并计数。比较负对照(DMSO)和正对照(星孢菌素)后，手动确定每细胞系的半胱天冬酶3/7阳性对象阈值。通过分析DNA通道中的17个额外对象/核特征(形状和强度特征)，鉴定碎片/片段化核。为此，手动比较各细胞系正对照(星孢菌素)与负对照(DMSO)之间的额外特征分布/细胞系。能在条件之间区分的特征(如比较DMSO与星孢菌素的特征测量分布的变化)用于确定‘碎片’群与‘活’核群。从原始核计数中减去碎片计数。所得核数目用作细胞增殖的量度(‘细胞计数’)。
化合物对细胞增殖的作用计算自相较负对照(DMSO)的细胞计数的治疗的细胞计数，图1中表示为y轴上的‘标准化细胞计数’(＝‘xnorm’)。协同组合用最高单一药剂模型(HSA)鉴定为零假设(Berenbaum 1989)。超过HSA模型则预示受抑制靶标之间的功能联系(Lehar,Zimmermann等.2007,Lehar,Krueger等.2009)。输入模式是抑制值/药物剂量：
I＝1-xnorm
I:抑制
xnorm:标准化细胞计数(3个重复的中值)
在组合治疗的各剂量点，计算组合的抑制与2种单一药剂中更强者的抑制之间的差异(＝模型残差)。为有利于高抑制下的组合效果，残差用在同一剂量点观察到的抑制加权。药物组合的总体组合得分C是所有浓度中加权残差的总和：
C＝ΣConc(I数据*(I数据–I模型))
I数据:测量的抑制
I模型:根据HSA零假设的抑制
稳健组合z计分(zC)计算为治疗组合得分C与非相互作用组合中位绝对差(mad)之比：
zC＝C/mad(Czero)
Czero:非相互作用组合的组合得分
zC是组合强度指标:
zC≥3:协同作用
3>zC≥2:弱协同作用
zC<2:无协同作用
IC50是相对于DMSO产生50％细胞计数的化合物浓度。使用R中的DRC包(Ritz和Streibig 2005年1月,Journal of Statistical Software,“使用R的生物测定分析(Bioassay analysis using R)”,12:5:1-22)并拟合四参数log-逻辑函数至数据来完成IC50计算(见表2)。
化合物对细胞凋亡的作用如下确定：相对于原始细胞计数(减去碎片前)，计算各治疗和时间点有活化半胱天冬酶3/7的细胞百分数(图2的y轴)。未经实验测量的各时间点细胞计数如下通过回归分析获得：对第0天和治疗结束时(假设指数细胞生长)对数变换的细胞计数来拟合线性模型。
在总共7个BRAF突变结直肠癌细胞系中(3个也是PIK3CA突变)，对PIK3CA抑制剂(BYL719、化合物A)和BRAF抑制剂(达拉菲尼、化合物B)的功效进行单独以及联合评价(表1)。作为单一药剂的化合物A特异性抑制具有微摩尔IC50值(图1和表2)的所有PIK3CA突变的细胞系生长。作为单一药剂的化合物B显著抑制具有纳摩尔到亚微摩尔IC50值(图1和表2)的所有细胞系生长，除了2个(LS411N,OUMS-23)。组合治疗在所有细胞系(除了1个OUMS-23)中引起强度不同(表2)的协同抑制(根据HSA模型)。组合一般在PIK3CA突变的细胞系中产生更强的效果。组合也在所测细胞模型
中诱导不同程度的细胞调亡(通过测量半胱天冬酶3/7诱导来评价)(图2)，在LS411N和LIM2405中发现最强诱导。在BRAF突变结直肠癌中PIK3CA和BRAF的联合抑制可提供相较各单一药剂能够改善反应的有效治疗方法，并产生临床更持久的反应。
表2.各化合物的单一药剂IC50值以及化合物A与化合物B组合的协同作用z计分测量。

Claims (23)

1.一种药物组合，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物在同一制剂中。
3.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物在分开的制剂中。
4.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时或依序施用。
5.一种在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的药物组合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述癌症是实体瘤。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述癌症选自以下良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、***、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管(包括胆管癌)、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、CNS(包括成胶质细胞瘤、星型细胞瘤和室管膜瘤)、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、***、卵巢、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、巨核细胞白血病、红白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病和Barret腺癌。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述癌症是结直肠癌或黑素瘤。
9.如权利要求5中任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是不可切除的或转移性黑素瘤。
10.如权利要求5-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症表征为B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
11.如权利要求5-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症对B-RAF抑制剂治疗有耐药性或难治。
12.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于治疗或预防癌症。
13.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于制备治疗或预防癌症的药物。
14.如权利要求12或13所述的药物组合，其特征在于，所述癌症是实体瘤。
15.如权利要求12或13所述的药物组合，其特征在于，所述癌症选自以下的良性或恶性肿瘤的组：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、***、乳腺(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管(包括胆管癌)、肝细胞、肾上腺、胃、胃部、胶质瘤、CNS(包括成胶质细胞瘤、星型细胞瘤和室管膜瘤)、子宫内膜、肾、肾盂、膀胱、子宫、宫颈、***、卵巢、多发性骨髓瘤、食管、颈或头、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮特征性肿瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、巨核细胞白血病、红白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、髓样化生性骨髓纤维化、瓦尔登斯特伦氏病和Barret腺癌。
16.如权利要求12或13所述的药物组合，其特征在于，所述癌症是结直肠癌或黑素瘤。
17.如权利要求12或13所述的药物组合，其特征在于，所述癌症是不可切除的或转移性黑素瘤。
18.如权利要求12-17中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述癌症表征为B-RAF突变、B-RAF V600E突变、PIK3CA突变和PIK3CA过表达中的一个或多个。
19.如权利要求12-18中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述癌症对B-RAF抑制剂治疗有耐药性或难治。
20.如权利要求1所述的药物组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
21.如权利要求1所述的药物组合在治疗或预防癌症中的应用。
22.一种药物组合物，包括：
(a)具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受盐，和
(b)具有式(II)结构的化合物
或其药学上可接受盐。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种或多种赋形剂。
CN201680050334.7A 2015-08-28 2016-08-24 含pi3k抑制剂alpelisib和b‑raf抑制剂达拉菲尼的药物组合；该组合在治疗或预防癌症中的应用 Pending CN107921037A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562211010P 2015-08-28 2015-08-28
US62/211,010 2015-08-28
PCT/IB2016/055041 WO2017037573A1 (en) 2015-08-28 2016-08-24 Pharmaceutical combination comprising the pi3k inhibitor alpelisib and the b-raf inhibitor dabrafenib; the use of such combination in the treatment or prevention of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107921037A true CN107921037A (zh) 2018-04-17

Family

ID=56896736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680050334.7A Pending CN107921037A (zh) 2015-08-28 2016-08-24 含pi3k抑制剂alpelisib和b‑raf抑制剂达拉菲尼的药物组合；该组合在治疗或预防癌症中的应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10328065B2 (zh)
EP (1) EP3355886A1 (zh)
JP (1) JP2018525402A (zh)
CN (1) CN107921037A (zh)
WO (1) WO2017037573A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3956330A4 (en) 2019-04-18 2023-01-18 The Johns Hopkins University SUBSTITUTED 2-AMINO-PYRAZOLYL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5A]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
CN104519887A (zh) * 2012-08-07 2015-04-15 诺华股份有限公司 包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE057061T2 (hu) * 2013-08-14 2022-04-28 Novartis Ag Kombinációs terápia rák kezelésére

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
CN104519887A (zh) * 2012-08-07 2015-04-15 诺华股份有限公司 包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIAN M. DEUKER等: "PI3′-Kinase Inhibition Forestalls the Onset of MEK1/2 Inhibitor Resistance in BRAF-Mutated Melanoma", 《CANCER DISCOV.》 *
MENZIES AM AND LONG GV: "Dabrafenib and trametinib, alone and in combination for BRAF-mutant metastatic melanoma", 《CLIN CANCER RES.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180243279A1 (en) 2018-08-30
US10328065B2 (en) 2019-06-25
WO2017037573A1 (en) 2017-03-09
JP2018525402A (ja) 2018-09-06
EP3355886A1 (en) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11760753B2 (en) Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
CA3087089C (en) Fused ring compounds
TWI333953B (en) Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US9980947B2 (en) Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2019031500A (ja) 併用療法
TW200829588A (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN102647904A (zh) 新型三环蛋白激酶调节剂
UA125216C2 (uk) Комбінована терапія
JP2021535146A (ja) Ｃｘｃｒ４阻害剤の組成物ならびに調製および使用の方法
TW202041218A (zh) 使用csf1r抑制劑治療病症的方法
TW200817404A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
TW200808802A (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN104203937A (zh) 作为btk活性的抑制剂的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物
US10399939B2 (en) Tetrahydronaphthalene estrogen receptor modulators and uses thereof
TW200911811A (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
BRPI0618520A2 (pt) imidazopirazinas como inibidores de proteìna cinase
CN104302635A (zh) 5-[[4-[[吗啉-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡嗪-2-腈及其治疗应用
CN107995911A (zh) 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN101267821A (zh) 使用flt3抑制剂和法尼基转移酶抑制剂协同调节flt3激酶
CN108348514A (zh) 含pi3k抑制剂alpelisib和cdk4/6抑制剂ribociclib的药物组合以及其在治疗/预防癌症中的应用
CN108348513A (zh) 用于治疗或预防癌症的ribociclib与达拉菲尼的组合
CN112237579B (zh) 药物组合及其用途
CN107921037A (zh) 含pi3k抑制剂alpelisib和b‑raf抑制剂达拉菲尼的药物组合；该组合在治疗或预防癌症中的应用
CN108348611A (zh) 使用pi3k抑制剂和mdm2抑制剂的联合疗法
TW202038960A (zh) Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180417