CN107921029A - 采用lsd1抑制剂治疗多发性硬化的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于使用(‑)5‑((((反式)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)‑1,3,4‑噁二唑‑2‑胺或其药用盐或溶剂化物治疗多发性硬化的方法。

Description

采用LSD1抑制剂治疗多发性硬化的方法
技术领域
本发明一般地涉及多发性硬化治疗的领域。
背景技术
多发性硬化(MS)是中枢神经***(CNS)的慢性的、免疫介导的脱髓鞘病。免疫***攻击CNS中的神经周围的髓磷脂覆层以及神经纤维本身。MS是最常见的自身免疫性疾病，其影响CNS，以及是在年轻成人中残疾的主要原因。通常在20和50岁的年龄之间开始上述疾病。在2015年，全世界有约230万人受到影响。
MS有几种形式：具有在孤立的攻击中发生的新的症状(复发形式)或其中疾病随着时间的推移逐渐进展而没有典型的复发(进行性形式)。进行性形式包括原发性进行性MS和继发性进行性MS。
尽管深入研究，但疾病发病机制仍不清楚，并且虽然有一些由FDA批准的用于MS药物，但仍然没有治愈。在这些药物中,大部分是批准用于治疗复发-缓解性MS，而只有一种药物由FDA批准用于治疗原发性进行性MS。目前用于治疗复发-缓解形式或进行性形式的MS的药物虽然是适度有效的，但可能具有严重的副作用或耐受性差。此外，必须通过胃肠道外途径来给予许多这些药物，在慢性疾病如MS的背景下，其对于患者是不利的。
因而，存在对于新的治疗MS的药物的需要，特别是还可以有效对抗疾病的进行性形式和/或其呈现比目前的治疗更少的副作用，以及可以通过口服途径来给予的药物。本发明解决了这些和其他的需求。
发明内容
本发明提供了用于通过使用(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物治疗多发性硬化的新方法。
因而，本发明提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化。
本发明进一步提供了在患者(优选人)中用于治疗多发性硬化的方法，包括给予患者治疗有效量的(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物用于制造用于治疗多发性硬化的药剂的用途。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物的应用，用于治疗多发性硬化。
在一些实施方式中，多发性硬化是慢性进行性多发性硬化，特别是原发性进行性多发性硬化或继发进进行性多发性硬化。
附图说明
图1示出如在实施例3.1和3.2中所描述的，在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，以1和3mg/kg p.o.使用化合物1获得的结果。数据表示每组的疾病的进展，其测量为平均临床评分(±SEM)。
图2示出如在实施例3.3中所描述的，在EAE模型中1、0.5和0.05mg/kg p.o.下的化合物1的效果。数据表示每组的疾病的进展，其测量为平均临床评分(±SEM)。
图3示出如在实施例3.4中所描述的，在EAE模型中0.06和0.180mg/kg p.o下的命名为“ORY-LSD1”的LSD1抑制剂(如在实施例1中进一步定义的)的效果。数据表示每组的疾病的进展，其测量为平均临床评分(±SEM)。
图4示出如在实施例4中所描述的，在EAE测定中0.5mg/kg p.o.下的化合物1的效果。数据表示每组的疾病的进展，其测量为平均临床评分(±SEM)。
图5示出如在实施例4中所描述的，在EAE测定中在治疗结束时(免疫后26天)分离自用0.5mg/kg p.o.下的化合物1或赋形剂治疗的动物的脊髓的组织病理学分析的结果。示出的图像对应于在临床疾病的高峰期选择的、用Kluver-Barrera染色的横颈(A)和腰(B)脊髓切片。箭头指向脱髓鞘和炎性细胞浸润的区域。水平条表示200μm的比例尺。
图6示出在对应于实施例4中分离的脊髓的腰和颈部区域中脱髓鞘斑块的平均数，其显示分别在用化合物1治疗的动物的颈和腰脊髓切片中不存在的或大幅减小的脱髓鞘。
图7示出分离自动物的脾和***的免疫细胞的数目，该动物根据实施例4用在0.5mg/kg p.o.下的化合物1或赋形剂治疗，其显示在化合物1治疗的动物的脾和***中保留的T细胞的数目的显着增加，表明淋巴细胞自免疫组织的减少的脱离。
图8示出在脊髓中通过ELISA确定的若干细胞因子和趋化因子的水平，该脊髓根据实施例4在免疫后第26天收集自用0.5mg/kg p.o.下的化合物1或赋形剂治疗的动物。图8A：IL-4；图8B：IL-6；图8C：IL-1β；图8D：IP-10；图8E：MCP-1。水平表示为ng/100mg的组织蛋白。
具体实施方式
本发明是基于化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺作为高度有效的用于治疗多发性硬化的治疗剂的认定，如在下文中更详细地解释和在实施例中说明的。此化合物，(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，在实施例和附图中命名为化合物1(或化合物1(Comp.1))。名称“(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺”、“化合物1”或“化合物1(Comp.1)”在本文中可互换使用。
因此，本发明提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化。
本发明进一步提供了用于治疗患者(优选人)中的多发性硬化的方法，包括给予患者治疗有效量的(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物用于制造用于治疗多发性硬化的药剂的用途。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化。
在一些实施方式中，多发性硬化是慢性进行性多发性硬化(例如，原发进行性多发性硬化或继发进行性多发性硬化)。
因此，本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗慢性进行性多发性硬化。
本发明进一步提供了用于治疗患者(优选人)中的慢性进行性多发性硬化的方法，包括给予患者治疗有效量的(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物用于制造用于治疗慢性进行性多发性硬化的药剂的用途。
本发明进一步提供了(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗慢性进行性多发性硬化。
优选地，口服给予化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(或其药用盐或溶剂化物)。下面进一步详细描述可以通过经口摄取(或吞咽)来给予的示例性制剂。
如上所述，本发明提供了化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、或所述化合物的药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化。因此，本发明涉及作为游离碱(处于非盐形式)的化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，用于治疗多发性硬化(例如，慢性进行性多发性硬化)，以及此外，本发明还涉及(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化(例如，慢性进行性多发性硬化)。
如在实施例中所示的，在多发性硬化的动物模型中，化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺提供了明确的治疗效果。尤其是，已利用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型来测试化合物1。EAE显示与人MS的病理和临床相似性并且被广泛用作测试潜在的MS治疗剂的模型***。具体地，如在实施例中所描述的小鼠EAE模型，其使用MOG35–55和C57BL/6小鼠品系，被认为是MS的慢性进行性形式的经验证的临床前模型。
已在治疗方案中评估了化合物1对慢性活动性EAE的效果，即在疾病症状开始后给予化合物。如在实施例3和附图1、2和4中更详细地示出的，使用化合物1的治疗极大地抑制EAE的进展并减小通过每日平均临床评分测量的疾病发生率和严重程度。例如，在其中以1或3mg/kg p.o.给予化合物1的EAE测定中，虽然载体治疗的小鼠发展出中度至重度的EAE体征并显示由于严重瘫痪的死亡，但在用化合物1加以治疗的组中，40-70％的小鼠显示轻微的症状且它们的30％在疾病发作后40天几乎完全恢复。如在实施例3.3和图2中所示，发现剂量低至0.05mg/kg p.o.的化合物1在此MS模型中是有效的。重要地，在治疗停止以后，可保持化合物1的保护效应较长时间。
显着的是，化合物1呈现对抗疾病进展的快速起效，呈现对在治疗开始后不久每日临床评分的有益效果，如例如在图1中所示。因而化合物1可以有利于提供MS的急性发作或迅速进展的多发性硬化的早期缓解，以及可以提供对用高剂量i.v.皮质类固醇的标准治疗的替代方案，尤其是在对皮质类固醇超敏感或过敏的情况下。
如在实施例4以及图5和6中所示，化合物1可用于减少免疫细胞浸润进入脊髓以及减小脊髓中的脱髓鞘，如在EAE小鼠中所示。使用化合物1的治疗会减少淋巴细胞从免疫组织脱离，如保留在脾和***中的免疫细胞的数目的显着增加所显示的，如在实施例4和图7中更详细地所描述的。化合物1还减少脊髓中的促炎细胞因子如IL-6和IL-1β以及趋化因子如IP-10和MCP-1(见图8)。在化合物1治疗的动物的脊髓中，细胞因子IL-4显着增加，其指示Th2抗炎反应(图8A)。
重要地，可以以不对血液学或循环淋巴细胞计数产生临床相关影响(MS药物的常见副作用)和/或没有胃肠毒性的迹象的剂量来实现化合物1在MS中的治疗效果。因此，化合物1可以用来治疗MS，包括进行性MS,而不产生对血液学或循环淋巴细胞计数的临床相关影响。
还在相比于其它LSD1抑制剂的效果时，发现化合物1在治疗MS中的治疗效果出乎意料地突出。化合物1是基于环丙基氨基的不可逆的LSD1抑制剂。利用实施例3.1的MS的EAE模型，比较化合物1和另一种基于环丙基氨基的不可逆的LSD1抑制剂的效果，该化合物是在实施例1中更详细地描述的命名为ORY-LSD1的化合物。化合物1呈现90nM的对于LSD1的IC50，而ORY-LSD1具有10nM的对于LSD1的IC50，如在实施例2中更详细地所描述的。因为两种化合物具有不同的对于LSD1的体外效能，在实施例3的EAE模型中，以相当于化合物1对于LSD1体内抑制所使用的那些的剂量来测试ORY-LSD1。虽然ORY-LSD1提供了明显的改善趋势(图3)，但化合物1是比ORY-LSD1显著更有效的。因此，化合物1是用于治疗多发性硬化的特别适合的LSD1抑制剂。
药物制剂
虽然可以直接本身来给予化合物1以用于治疗，但其通常以药物组合物的形式来给予，其包含化合物1作为活性药物成分以及一种或多种药用赋形剂或载体。本文中对化合物1的任何提及包括作为游离碱的化合物以及其任何药用盐或溶剂化物。
可以以达到预期目的任何方式来给予化合物1。实例包括通过口服、肠胃外、静脉内、皮下或局部途径的给予。
对于口服递送，可以将化合物1并入制剂，其包括药用载体如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄芪胶)、赋形剂(例如，淀粉、乳糖)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如，海藻酸盐、羧甲基淀粉(Primogel)、和玉米淀粉)、以及甜味剂或芳香剂(例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、和薄荷)。可以以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式来口服递送制剂。可以用任何常规技术来制备胶囊剂和片剂。还可以用在本领域中已知的各种涂料来涂覆胶囊剂和片剂以改变胶囊剂和片剂的口味、味道、颜色、和形状。此外，在胶囊剂中还可以包括液体载体如脂肪油。
适宜的口服制剂还可以为混悬剂、糖浆、香口胶、糯米纸囊剂、酏剂等的形式。如果需要，还可以包括用于改变特殊形式的口味、味道、颜色、和形状的常规试剂。此外，为了在无法吞咽中患者中方便通过肠内饲管的给予，可以将活性化合物溶解于可接受的亲脂性植物油赋形剂如橄榄油、玉米油和红花油。
还可以以溶液或混悬剂的形式、或使用前能够转换成溶液或悬浮液形式的冻干形式来胃肠道外给予化合物1。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药用载体如无菌水和生理盐水缓冲液。其它常规溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂、和抗氧化剂均可以包括。例如，有用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂、甘油、右旋糖、固定油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苄醇、抗坏血酸等。可以将非胃肠道制剂存储在任何常规容器如小瓶和安瓿中。
为了局部给予，可以将化合物1配制成洗剂、乳膏、油膏、凝胶、粉末、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因而，在制剂中可以包括一种或多种增稠剂、湿润剂、和稳定剂。这样的试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨糖醇、黄原胶、矿脂、蜂蜡、或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给予的一种特殊形式是通过透皮贴剂的递送。用于制备透皮贴剂的方法公开于，例如，Brown,et al.(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229，其通过引证并入本文。
用于化合物1的缓释的皮下植入也可以是适宜的给予途径。这需要外科手术来将在任何适宜的制剂中的活性化合物植入皮下空间，例如，在前腹壁下方。参见例如，Wilsonet al.(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可以用作用于活性化合物的缓释的载体。在本领域中，水凝胶通常是已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络制成，其在水中溶胀以形成凝胶样材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇、胶原、或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶可能是有用的。参见例如，Phillips et al.(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。
化合物1还可以结合于水溶性非免疫原性非肽高分子量聚合物以形成聚合物结合物。例如，化合物1可以共价连接于聚乙二醇以形成结合物。通常，这样的结合物呈现改善的溶解性、稳定性、以及降低的毒性和免疫原性。因而，当给予患者时，在结合物中的化合物1可以具有在体内更长的半衰期，并呈现更好的疗效。一般参见Burnham(1994)Am.J.Hosp.Pharm.15:210-218。PEG化蛋白质目前用于蛋白质替代疗法和用于其它治疗用途。例如，PEG化干扰素(PEG-INTRON)临床上用于治疗乙型肝炎。PEG化腺苷脱氨酶()正用来治疗严重联合免疫缺陷病(SCIDS)。PEG化的L-天冬酰胺酶()正用来治疗急性成淋巴细胞白血病(ALL)。优选的是，在生理条件下，在聚合物和活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键是可水解降解的。被称为“前药”的这样的结合物可以容易地在体内释放活性化合物。还可以通过将活性成分并入在本领域中通常已知的微胶囊、纳米胶囊、或水凝胶来实现活性化合物的受控释放。化合物1的其它药用前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的四元衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体也可以用作用于活性化合物的载体。脂质体是制成自各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸、和它们的衍生物的胶束。也可以使用各种经修饰的脂质。脂质体可以减少活性化合物的毒性，以及增加它们的稳定性。用于制备其中含有活性成分的脂质体混悬剂的方法在本领域中通常是已知的。参见例如，美国专利号4,522,81 1；Prescott,Ed.,Methodsin Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976)。
为了便于给予和剂量的一致性，可以以单位剂量形式来配制药物组合物，如口服和肠胃外组合物。如在本文中所使用的，“单位剂型”是指物理上分散的单位，其适合作为用于给予主体的单位剂量，每个单位包含预定量的适合于产生所希望的治疗效应的活性成分，以及一种或多种适宜的药物载体。
在治疗应用中，如由医学领域的技术人员所确定的，以适合于待治疗的疾病的方式来给予药物组合物。给予的适当的剂量以及适宜的持续时间和频率将由如患者的病症、疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式、给予的方法等因素所决定。一般来说，适当的剂量和给予方案以足以提供治疗益处，例如改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻，或如由临床医师注意到的任何其它客观可识别的改善的量来提供药物组合物。通常可以利用实验模型如剂量-反应曲线，其源自体外或动物模型测试***如在实施例中说明的测试***，来评估或外推有效剂量。
可以连同给予说明一起，将本发明的药物组合物包括在容器、包装或分配器中。
化合物1是口服活性的且当口服给予时可有效地治疗MS，如在实施例3和4中所示。因此，优选的是，通过口服途径来给予化合物1，用于治疗MS。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非另外特别指出，以下定义适用于整个本说明书和权利要求。
对于本发明的目的，“患者”或“受试者”包括人类和其他动物，特别是哺乳动物和其他生物体。因而，所述方法适用于人类治疗和兽医应用。在优选的方面，受试者或患者是哺乳动物，以及在最优选的方面，受试者或患者是人。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等在本文中通常用来指获得所期望的药理学和/或生理效果。就完全或部分预防疾病或其症状而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或归因于疾病的不良影响而言，效果可以是治疗性的。如在本文中所使用的，术语“治疗”涵盖患者的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防患者中的疾病，该患者可能是易感疾病/有发展疾病的风险；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或(c)缓解疾病，即引起疾病的消退。如在本文中所使用的，术语“治疗疾病”或“疾病的治疗”特别是指疾病进展的放缓或反转。治疗疾病包括治疗症状和/或减弱疾病的症状。
如在本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指在受试者中足以产生所期望的生物效果(例如，治疗效果)的量。因此，化合物的治疗有效量，当给予患有或易患疾病的受试者时，可以足以治疗疾病，和/或延缓疾病的发作或进展，和/或缓解疾病的一种或多种症状的量。
如在本文中所使用的，“药用盐”旨在指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不是生物学上或其它方面不期望的盐。化合物可以具有足够酸性的、足够碱性的、或两者的官能团，并因此反应与任何数量的无机或有机碱、以及无机酸和有机酸反应以形成药用盐。示例性药用盐包括通过化合物1与无机酸或有机酸的反应所制备的那些盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、乙烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、或水杨酸盐。当化合物携带酸性部分时，其适宜的药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适宜的有机配体所形成的盐，如氨、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。药用盐在本领域中是众所周知的。
如在本文中所使用的，“药用溶剂化物”是指由溶质和药用溶剂如水、乙醇等所形成的可变化学计量的复合物。与水的复合物被称为水合物。
如在本文中所使用的，“药用载体”或“药用赋形剂”是指在配制药品中所使用的非API(API是指活性药物成分)物质如崩解剂、粘合剂、填料、和润滑剂。根据既定的政府标准，包括由美国食品和药物管理局和欧洲医疗机构颁布的那些标准，对于给予人类，它们通常是安全的。药用载体或赋形剂是本领域技术人员所熟知的。
实施例
以下实施例说明本发明的各个方面。当然，实施例应被理解为只是说明本发明的仅某些实施方式而不构成对本发明的范围的限制。结果还呈现和描述于图和图注。
实施例1：材料
化合物1是化合物(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，其可以如在WO2012/013728中公开的获得。
ORY-LSD1是化合物N-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺，其可以如在WO2013/057320中公开的获得。
实施例2：体外生物化学测定
2.1 LSD1
可以利用下面描述的方法来测试感兴趣的化合物对于LSD1的抑制活性：
使用人重组LSD1蛋白，其来自BPS Bioscience Inc(目录参考号50100：人重组LSD1，GenBank登录号NM_015013，氨基酸158-端，具有N端GST标记，MW：103kDa)。为了监测LSD1酶活性和/或其受测试化合物的抑制率，选选择二甲基化H3-K4肽(Anaspec)作为底物。使用Red过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒(Invitrogen)，在有氧条件下，通过测量在催化过程中产生的H2O2的释放来估计脱甲基酶活性。
简要地，在没有和/或在至少8次3倍连续稀释的相应的抑制剂(例如，0至75μM，取决于抑制剂强度)的存在下，在冰上温育固定量的LSD115分钟。反苯环丙胺(BiomolInternational)用作抑制的对照。在实验中，测试每种浓度的抑制剂两次。在使酶与与抑制剂相互作用以后，将二甲基化H3-K4肽的KM加入每个反应并使实验处于黑暗中37℃下30分钟。在50mM磷酸钠，pH 7.4缓冲液中建立酶促反应。在温育结束时，按照由供应商(Invitrogen)提供的建议将Red试剂和辣根过氧化物酶(HPR)溶液加入反应，并使温育处于室温下黑暗中另外5分钟。1μM H2O2溶液用作试剂盒效率的对照。通过荧光(在540nm处激发，在590nm处发射)使用酶标仪(Infinite 200,Tecan)，来监测在测定中由于H2O2的存在导致的Red试剂到试卤灵的转化。使用任意单位来测量在没有和/或在抑制剂的存在下产生的H2O2的水平。
在没有抑制剂的情况下获得LSD1的最大脱甲基酶活性以及在没有LSD1的情况下校正背景荧光。用GraphPad Prism软件来计算每种抑制剂的IC50值。
2.2单胺氧化酶A(MAO-A)和B(MAO-B)
LSD1与黄素依赖性胺氧化酶单胺氧化酶A(MAO-A)和B(MAO-B)具有合理程度的结构相似性和氨基酸同一性/同源性。为了确定LSD1抑制剂相对MAO-A和MAO-B的选择性水平，可以利用下面描述的方法来测试感兴趣的化合物对于MAO-A和MAO-B的抑制活性：
人重组单胺氧化酶蛋白MAO-A和MAO-B购自Sigma Aldrich。MAO催化伯、仲和叔胺的氧化脱氨。为了监测MAO酶活性和/或它们受感兴趣的抑制剂的抑制率，设置了基于荧光的(抑制剂)-筛选试验。非荧光化合物的3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二氢溴酸盐，Sigma Aldrich)，被选为底物。犬尿胺是MAO-A和MAO-B二者活性的非特异性底物。在经历通过MAO活性的氧化脱氨的同时，犬尿胺被转化成4-羟基喹啉(4-HQ)，产生的荧光产物。
通过测量犬尿胺到4-羟基喹啉的转化来估计单胺氧化酶活性。在具有TM底部的96孔黑板(Corning)中在100μL的最终容积中进行测定。测定缓冲液是100mM HEPES，pH 7.5。在同一实验中，每个实验进行两次。
简要地，在反应缓冲液中，在不存在和/或在各自至少8次3倍连续稀释的存在下，在冰上温育固定量的MAO15分钟。氯吉灵和司来吉兰(Sigma Aldrich)分别用作MAO-A和MAO-B的特异性抑制的对照。
在使酶与抑制剂相互作用以后，将犬尿胺的KM加入分别用于MAO-B和MAO-A测定的每个反应，并使反应处于黑暗中37℃下1小时。通过添加50μL的NaOH 2N来停止底物的氧化脱氨。通过荧光(在320nm处激发，在360nm处发射)并利用酶标仪(Infinite 200,Tecan)来监测犬尿胺到4-羟基喹啉的转化。使用任意单位测量在没有和/或在抑制剂的存在下产生的荧光的水平。
通过测量在没有抑制剂的情况下形成自犬尿胺脱氨基的4-羟基喹啉的量来获得最大氧化脱氨活性并校正在没有MAO酶的情况下的背景荧光。用GraphPad Prism软件来计算每种抑制剂的IC50值。
2.3结果
利用以上方法对化合物1和ORY-LSD1所获得的对于LSD1、MAO-A和MAO-B的示例性IC50值示于下表：
如从以上数据可以看出，化合物1是有效的双重LSD1/MAO-B抑制剂。ORY-LSD1是有效的LSD1抑制剂，其具有相对MAO-A和MAO-B的对于LSD1的选择性。
实施例3：化合物1对小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎的功效的评估
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型显示与人多发性硬化(MS)的病理和临床相似性并且被广泛用作用于MS的模型。具体地，如本文中所描述的小鼠EAE模型，其使用MOG35–55和C57BL/6小鼠品系，认为是MS的慢性进行性形式的经验证的临床前模型。
3.1方法
为了通过主动免疫来诱导慢性EAE，用100μg的在含有4mg/ml结核分枝杆菌H37RA的完全弗氏佐剂(CFA)中乳化的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG35–55来s.c.免疫C57BL/6小鼠。在第0天和第2天，小鼠还接受i.p.注射的200ng百日咳毒素。
治疗包括，在疾病发作后(免疫后的第12天)，口服给予化合物1(以1mg/kg或3mg/kg)，一天一次，连续五天：从免疫后的第12天至第16天以及免疫后的第19天至第23天。遵循和化合物1相同的给予方案，用赋形剂[2％v/v Tween-80+98％HPβCD(13％w/v)]来口服治疗对照小鼠。n＝10只小鼠/组，除了用化合物1以3mg/kg治疗的组，其中n＝9。
根据以下临床评分***，对小鼠的EAE的症状每天评分：0，没有临床症状；0.5，尾部紧张性的部分丧失；1，尾部紧张性的完全丧失；2，松弛尾部和异常的步态；3，后腿瘫痪；4，后腿瘫痪并具有后半身轻瘫；5，后腿和前腿瘫痪；以及6，死亡。
3.2结果
未经治疗的对照小鼠发展中度(30％的动物达到1.5-3的最大临床评分)至严重(70％的动物达到3.5-6的最大临床评分)症状的EAE，以及显示起因于严重瘫痪的40％的死亡率。使用化合物1的治疗极大地抑制EAE的发展并降低通过每日临床评分测得的疾病发生率和严重程度，如在图1中所示。在用化合物1治疗的组中，40-70％的小鼠显示轻微症状，以及30％的小鼠在疾病发作以后40天几乎完全恢复。在治疗的停止以后，化合物1的保护效应保持了较长时间。
基于在这个试验中获得的结果，化合物1预期可用于多发性硬化，包括多发性硬化的慢性进行性形式的治疗。
3.3在低至0.05MG/KG的剂量下，化合物1是有效的
使用上文实施例3.1中描述的相同EAE试验流程，在1、0.5和0.05mg/kg p.o.下进一步测试化合物1，开始于免疫后的第12天，一天一次，连续五天，从免疫后的第12天至第16天，以及免疫后的第19天至第23天。遵循相同的给予方案，用赋形剂[2％v/v Tween-80+98％HPβCD(13％w/v)]来口服治疗对照小鼠。根据在实施例3.1中描述的临床评分***，每天对小鼠的EAE的症状评分。n＝10只小鼠/组。
如在图2中所示，化合物1呈现对EAE的明显的效果，其在低至0.05mg/kg p.o.的剂量下减小临床评分。
3.4化合物1与其它LSD1抑制剂的效果的比较
使用实施例3.1的EAE模型，我们测试了另一种基于环丙基氨基的不可逆的LSD1抑制剂，ORY-LSD1，其更详细地描述于实施例1。ORY-LSD1是LSD1的有效且选择性的抑制剂。
为了能够比较使用实施例3.1中的化合物1与ORY-LSD1所获得的结果，以及由于两种化合物具有对于LSD1的不同的体外效能(对于它们的IC50值，见实施例2)，在EAE测定中给予ORY-LSD1，其剂量选择为相当于在实施例3.1中对于LSD1体内抑制对化合物1所使用的那些的剂量。以0.06和0.180mg/kg p.o.给予ORY-LSD1。遵循如在实施例3.1中所描述的给予方案(n＝10只小鼠/组)来给予ORY-LSD1和赋形剂(相同于实施例3.1)。
用ORY-LSD1所获得的结果示于图3。虽然ORY-LSD1提供了改善的明显趋势，但ORY-LSD1比化合物1显著效果较低。因而化合物1是用于治疗多发性硬化的特别适宜的化合物。
实施例4：在小鼠中化合物1对EAE模型的治疗效果的进一步表征
为了进一步表征在实施例3的EAE模型中化合物1的治疗效果，在0.5mg/kg p.o.下进一步测试化合物1，并进行蛋白质和组织病理学分析。
使用化合物1的治疗遵循如在实施例3.1中所描述的同样的方案，即，开始于免疫后的第12天，一天一次，连续五天：从免疫后的第12天至第16天以及第19天至第23天。遵循和化合物1相同的给予方案，用赋形剂[2％v/v Tween-80+98％HPβCD(13％w/v)]来口服治疗对照小鼠。使用在
实施例3.1中描述的评分，每天对小鼠的EAE的症状评分。在免疫后的第26天处死动物并如下文所描述的收集和处理样品。n＝10只小鼠/组。
4.1方法
组织收集和细胞分离。在免疫后的第26天，除去脾、引流***(DLN：颈、腹股沟和腋部)、以及脊髓。单独制备颈和腰部区域的脊髓段并处理用于蛋白质提取以及组织病理学分析。由脾或汇集的***获得单细胞悬液，均化样品并利用Neubauer室来量化细胞的总数。
处理样品用于组织病理学分析。分离和处理颈和腰部脊髓段，用于包含在石蜡中和在石蜡中切片。用缓冲的10％***立即固定脊髓段48小时，使用标准技术脱水并包含在石蜡中。遵循Klüver-Barrera技术，用Luxol固蓝、甲酚紫、和苏木精来染色横向切片(4-μm厚度)并使用光学显微镜(Leica,DM2000)分析脱髓鞘和细胞浸润的区域的存在。
蛋白质提取和细胞因子/趋化因子分析。通过在裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，0.5mM DTT，和10μg/ml蛋白酶抑制剂PMSF、胃蛋白酶抑制剂、和亮肽素)中的均化(50mg组织/ml)，由脊髓的颈和腰部段提取蛋白质。离心(20.000x g，15分钟，4℃)样品并通过使用用于IL-4、IL-6、IL-1β、IP-10和MCP-1的特异性夹心ELISA，根据制造商的建议，并使用以下抗体和重组蛋白测定上清液的蛋白质浓度(利用Bradford方法)和细胞因子/趋化因子含量：
统计分析：在***和脾中的细胞数分析：统计差异指定为使用ANOVA检验相对于赋形剂***p<0.001。细胞因子/趋化因子水平分析：统计差异指定为：使用曼-惠特尼检验*p<0.05、**p<0.005；非配对t检验用于IP-10水平分析。
4.2结果
如通过每日临床评分所测得的，如还示于图4，用化合物1在0.5mg/kg p.o.(由小鼠接收长期治疗良好耐受的剂量)下的治疗极大地抑制EAE的发展并降低疾病发生率和严重程度。
在EAE小鼠的脊髓中，化合物1大大减少了炎症细胞的浸润和脱髓鞘，如在图5中所示。在所述图中的箭头示出脱髓鞘和炎性细胞浸润的区域。在对照(载体治疗的动物)样品中，在颈和腰部样品二者中，观测到脱髓鞘和炎性细胞浸润的多个区域，而在化合物1治疗的样品中则没有观测到炎性细胞浸润和脱髓鞘区域。图6示出在用化合物1或载体治疗的动物的脊髓的腰和颈部区域中脱髓鞘斑块的平均数，其显示在化合物1治疗的动物的颈和腰部切片中不存在或大幅减小的脱髓鞘。这些结果，如还示出于图5和6，显示在多发性硬化的EAE模型中，化合物1减少免疫浸润进入脊髓并保护脊髓免受脱髓鞘。
如在图7中所示，使用化合物1的治疗导致保留在治疗的动物的脾和***中的免疫细胞的显着增加，表明淋巴细胞从免疫组织中减少的脱离。此外，使用化合物1的治疗会调节炎症和自身免疫反应，如在图8A至8E中所示。在化合物1治疗的动物的脊髓中，抗炎细胞因子IL-4显着增加，其指示Th2抗炎反应(图8A)。借助于化合物1治疗，降低了促炎细胞因子IL-6和IL-1β在脊髓中的水平(图8B和8C)。此外，化合物1显著降低了在靶器官中各种趋化因子的水平，包括IP-10(图8D)和MCP-1(图8E)，其参与炎性和致脑炎Th1细胞到脊髓的聚集。这些结果进一步证实，化合物1特别适合作为用于治疗多发性硬化的治疗剂。
在此引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体并入本文。
提供在说明书中提到的出版物、专利和专利申请，只为在本申请的申请日之前它们的公开内容。本文中没有内容可以被解释为承认它们是本申请的现有技术。
虽然已经结合其具体实施方式来描述了本发明，但可以理解的是，它能够进一步修改以及本申请旨在涵盖本发明的任何变化、使用或适应，其，一般来说，按照本发明的原则以及包括自本公开内容的这样的偏离如本发明所属领域内的已知或习惯做法以及如可能适用于以上阐述的和如所附权利要求中所示的基本特征。

Claims (20)

1.一种化合物，所述化合物是(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物，用于治疗多发性硬化。
2.根据权利要求1所述的使用的化合物，其中，所述多发性硬化是慢性进行性多发性硬化。
3.根据权利要求1或2所述的使用的化合物，其中，所述化合物是(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的使用的化合物，其中，口服给予所述化合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的使用的化合物，其中，待治疗的患者是人。
6.一种用于治疗患者的多发性硬化的方法，包括给予所述患者治疗有效量的(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述多发性硬化是慢性进行性多发性硬化。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中，口服给予所述(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
11.(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物用于制造用于治疗多发性硬化的药剂的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述多发性硬化是慢性进行性多发性硬化。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中，(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺用于制造所述药剂。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的用途，其中，所述药剂用于口服给予。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的用途，其中，所述药剂用于治疗人。
16.(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物用于治疗多发性硬化的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述多发性硬化是慢性进行性多发性硬化。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中，(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺用于治疗多发性硬化。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的用途，其中，口服给予所述(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的用途，其中，待治疗的患者是人。
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