CN107899266A - 一种多级膜控制的连续结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多级膜控制的连续结晶方法，属于结晶工程技术领域。待结晶溶液加入结晶釜中，开启搅拌和温控装置，同时开启冷却或溶析剂料液回路；***稳定后，开启待结晶溶液回路，使待结晶溶液在多级膜组件中，分别进行结晶成核、结晶生长、和晶体熟化等，并循环稳定一段时间，而后将其输送至过滤装置和干燥装置中，得到最终的晶体产品。通过对待结晶溶液和冷却或溶析剂料液的流量和温度，以及对两液相的接触时间来***调控晶核的产生和晶体的生长，从而得到理想的晶体产品。

Description

一种多级膜控制的连续结晶方法

技术领域

本发明属于结晶工程技术领域，涉及一种多级助控制的连续结晶方法，特别适用于对温度、浓度控制有着严格控制要求的结晶生产过程。

背景技术

结晶作为主要的化工分离和产品制备技术，是化工、医药、生命、国防等领域的关键共性技术，创造了巨大的经济效益和社会价值。结晶过程调控决定了产品性质和过程分离效率，是超高纯度、特定粒度、形貌晶体产品制备的关键。

一般来说，结晶过程主要包括三个阶段：(1)溶液(或熔体)达到过饱和状态(2)过饱和、介稳态体系中的晶体成核(3)晶体成核与生长的竞争。结晶过程的精准控制以精确调控体系过饱和程度为前提，以准确判定晶体成核为保证，以高效调控晶体成核和生长竞争关系为实现途径。

然而，对于结晶体系过饱和度的调控，目前主要通过单一的温度调控(如冷却、熔融结晶等)或浓度调控(溶析、沉淀结晶等)实现，调控界面小，不可避免地存在传质速率差异导致的微观混合效率低、局部过饱和度不均匀、不可控爆发成核等现象，严重制约结晶过程调控精度。所以，需要开发新型的控制技术，提高结晶过程的可控性和可调变性。

例如，冷却结晶是一种典型的依靠降低溶液温度，产生过饱和度进而析出晶体的结晶技术。为了缩短结晶周期、防止爆发成核、有效控制晶体的生长，获得粒度较均匀的晶体产品，通常向溶液中加入适当数量及适当粒度的晶种，使其溶质只在晶种表面上生长。通过选择适当的搅拌，使晶种不发生聚结又能较均匀的悬浮在整个溶液中，并尽量避免二次成核现象。在整个结晶过程中，必须精确的控制溶液的温度和浓度。一般说来，理想的晶种应当是在同一沉淀***中得到的结构、成分较为完整的相同晶体，应当具有较高的纯度。然而，晶种的加入量、粒度、时机选择以及预处理等对最终产品质量均有一定的影响，造成产品质量波动。目前的结晶生产中，根据经验投放晶种，对投放晶种温度、晶种量和晶种粒度缺乏理论和实验依据。

在中国专利CN1736970A和CN102070625A中提到了通过投放晶种获得符合要求的晶体产品，但为获得符合要求的晶体产品，控制条件中对投放晶种的时间以及对晶种的质量和粒度都有严格要求，一旦操作条件有偏差，对晶体产品质量会造成波动。因此使用该方法生产不同粒度的不同晶体很有局限性，扩大生产也较困难。

溶析结晶是一种通过向溶液中加入溶析剂使得溶质在原溶剂中的溶解度下降，从而产生过饱和度，令溶质结晶析出的技术。加入的溶析剂可为气体或者液体。在溶析结晶过程中，滴加溶析剂会造成加入点的过饱和度较高，将瞬间产生大量晶核并且团聚，这种条件下产生的晶核往往容易包藏母液，进而影响结晶产品的质量。目前的工业过程中，主要有滴加搅拌式和新型喷射式两种溶析剂加入方式。滴加搅拌式中，溶析剂液滴的扩散速率有限，滴加点的过饱和水平比其他地方要高很多，会造成爆发成核，同时产生大量包藏母液的初级晶核，造成产品尺寸不均匀，粒度分布过宽，产品质量下降；新型喷射式虽然在一定程度上改善了混合不均匀的缺陷，但是形成的晶体结构缺陷较多；湍动强度比较高时会造成晶体成核多且生长速率小。

在中国专利CN021152070.4、200610165255.9、201210594123.3和201310694016.2中均提到了用溶析结晶制备药物及生物大分子晶体可以获得符合要求的晶体产品。但是专利中提到的溶析结晶都是滴加搅拌式的生产过程，对操作条件的控制性较差，生产扩大化较困难，生产晶体的种类也很有局限性。并且专利中对溶析结晶进行的优化，更多是在结晶溶液的前处理上做了改进，对于溶析结晶这一主要的生产环节并没有改进，因而晶体产品质量的提高很有限。

随着膜材料及膜科学的不断发展，现如今在各个领域已经应用得相当广泛，研究者针对不同的工业需求开发出了多种多样的膜分离过程。同时，膜分离技术与其他技术交叉、融合、创新，可以充分发挥膜分离过程的优势，使得工业过程更加完备。本发明利用膜作为非均相成核表面和高度均一分散的温度和浓度调控界面，充分发挥膜材料和膜组件在高精度界面温度调控和高精度传质过程控制的优势，建立一种基于多级膜结构控制的连续结晶方法和***，通过对操作条件的控制和膜的选择修饰得到理想的晶体产品。该发明用于医药、生物大分子和化工产品的制备，可极大的拓宽了冷却结晶和溶析结晶的应用领域。

发明内容

本发明提出一种多级膜控制的连续结晶方法和***，使用的膜界面可作为成核界面和溶析剂分散界面，多级膜组件根据功能的不同，可以分为作为结晶成核级、结晶生长级和晶体熟化级等。在成核界面作用中，膜组件内部各膜之间均匀分布，膜一侧为结晶溶液，另一侧为辅助控制液。当应用于冷却结晶控制时，辅助控制液为低温液体，由于冷却液与待结晶液之间存在温差，使得结晶溶液在膜表面达到过饱和度，从而形成晶核，并通过流体剪切被带离膜表面，继续生长；当应用于溶析结晶控制时，膜一侧为结晶溶液，另一侧为溶析剂。通过对膜两侧的溶液浓度差、温度差、压力差以及膜材料等条件的调控，使溶析剂跨膜渗透进入到结晶溶液侧，使溶液达到过饱和度，产生晶核。利用膜材料和操作条件来操控热能的交换量和溶析剂的加入量，从而控制晶体的粒度分布和形貌，携带理想晶体的混合液进入过滤装置，连续的制备晶体产品。

本发明的技术方案：

一种多级膜控制的连续结晶方法，使用的连续结晶装置由两个回路组成；

第一回路：第一搅拌装置2安装在带有夹套的结晶釜1内，夹套与第一温控装置3经管道相连接，结晶釜1出口依次经过第一蠕动泵4、第一转子流量计5、第一阀门6、第一温度计7、第一压力表8与膜组件组合19中的第一个膜组件的下端口连接，膜组件组合19中的最后一个膜组件的上端口一路经第七阀门28与结晶釜1入口连接；其中，膜组件间通过阀门控制连接，膜组件组合19中的最后一个膜组件的上端口另一路经第三阀门20与过滤装置21连接；过滤装置21上端口与结晶釜1入口连接，其下端口与干燥装置22的左端口连接，干燥装置22的右端口产出最终的晶体产品；干燥装置22的下端口为干燥气进口，上端口为干燥器出口；

第二回路：第二搅拌装置9安装在带有夹套的冷却或溶析剂料液罐10内，夹套与第二温控装置11经管道相连接，冷却或溶析剂料液罐10置于精密电子天平12上，精密电子天平12连接控制***13，冷却或溶析剂料液罐10出口依次经过第二阀门14、第二转子流量计15、第二温度计16、第二压力表17、第二蠕动泵18、转子流量计组合23、温度调节器组合29、仪表组合24和膜组件组合19，与冷却或溶析剂液罐10入口连接；其中，每一个膜组件下端口经过压力表和温度表连接一个温度调节器，每个温度调节器下端口连接一个转子流量计，而后并联连接，串联在回路中；

步骤如下：

(1)配制近饱和的待结晶溶液，并将其注入到原料釜1中，打开第一搅拌装置2和第一温控装置3，使待结晶溶液混合均匀；再同时打开第二搅拌装置9、第二温控装置11、精密电子天平12和控制***13，使溶析剂受热均匀，天平示数稳定；

(2)打开第一蠕动泵4、第一阀门6、膜组件组合19内的控制阀门，调节第一蠕动泵4，使待结晶溶液在第一回路稳定流动；

(3)打开第二阀门14和第二蠕动泵18，调节第二蠕动泵18，使冷却或溶析剂料液罐10中的液体在第二回路中循环稳定流动，通过调节各级温度调节器功率来控制膜组件管程冷却剂温度，使膜组件中各级温度变化如图2左图所示，各级温度逐渐降低，其中成核区比生长区高2-20℃，生长区比熟化区高1-10℃；通过调节各级转子流量计控制膜组件壳程溶析剂流速，使膜组件组合中各级压力变化如图2右图所示，各级压力逐渐降低，以调节管程溶析剂渗透速率，其中成核区比生长区高2-20kPa，生长区比熟化区高1-10kPa，使待结晶溶液在成核区、生长区和熟化区的停留时间依次增长，在多级膜组件中分别进行结晶成核、结晶生长和晶体熟化等过程，根据设计所需形状，控制各阶段的停留时间。

(4)直至第一回路中循环流动的晶体产品满足要求，关闭第七阀门28，打开第三阀门20、过滤装置21和干燥装置22，并通入干燥气，在干燥装置22出口得到的最终的晶体产品。

所述的膜组件可用中空纤维膜或平板膜。可采用有机膜，如PTFE(聚四氟乙烯)、PVDF(聚偏氟乙烯)、PE(聚乙烯)或PP(聚丙烯)等；无机膜，如金属氧化物膜、沸石膜等；复合膜，如聚乙烯醇/微钠纤维素等。

本发明的有益效果：

(1)晶体大小可控，粒度分布窄。本发明通过膜辅助产生晶核和控制溶析剂分布，可有效的控制成核速率，避免爆发成核；多级膜组件可以分别作为结晶成核级，结晶生长级和晶体熟化级等，可有效控制晶体的生长，得到的晶体尺寸均一。

(2)过程易于控制，操作方便。本发明通过阀门控制即可实现膜组件壳程和管程液体的输送。通过调控两侧液体温度和流速，即可控制晶核产生和晶体生长。相比加入晶种的冷却结晶技术，不再需要对晶种处理和挑选，以及对加入晶种时条件的选择；相比滴加式溶析结晶技术，不需要为了改善溶析剂和溶液的混合状态而添置其他设备。

(3)应用范围广，操作条件易于改变。本发明提出一种新型的多级膜控制的结晶技术，避免了晶种在待结晶溶液中的团聚和破碎，通过控制料液流速、温度差、压力差、过饱和度等，即可得到理想的晶体产品。本发明扩大了冷却结晶和溶析结晶技术的适用范围。

附图说明

图1为一种多级膜控制的连续结晶方法和***装置示意图。

图2(a)为多级膜组件中各级的温度变化图。

图2(b)为多级膜组件中各级的压力变化图。

图3(a)为单级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产品图。

图3(b)为多级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产品图。

图4为单级及多级膜控制得到的赤藓糖醇晶体产品的长径比分布图。

图5(a)为单级膜控制得到的KNO₃晶体产品图。

图5(b)为多级膜控制得到的KNO₃晶体产品图。

图6为单级及多级膜控制得到的KNO₃晶体产品的粒度分布对比图。

图中：1原料釜；2第一搅拌装置，3第一温控装置；4第一蠕动泵；5第一转子流量计；6第一阀门；7第二温度计；8第一压力表；9第二搅拌装置；10冷却或溶析剂料液罐；11第二温控装置；12精密电子天平；13控制***；14第二阀门；15第二转子流量计；16第二温度计；17第二压力表；18第二蠕动泵；19膜组件组合；20第三阀门；21过滤装置；22干燥装置；23转子流量计组合；24仪表组合；25第四阀门；26第五阀门；27第六阀门；28第七阀门；29温度调节器组合。

具体实施方式

以下结合附图和过程方案，进一步说明本发明的具体实施方式。

实施例1

多级膜控制的结晶过程：

取PES中空纤维膜制作多级膜组件。配制25℃下赤藓糖醇的饱和水溶液，并将其加入至原料釜1中，打开第一搅拌装置2，第一温控装置6，使其温度设置为25℃，并打开循环水，维持运行状态1.5h。同时将25℃下的无水乙醇加入冷却或溶析剂料液罐10，打开第二温控装置11，使其温度设定为25℃，第二搅拌装置9、第二蠕动泵18、精密电子天平12和控制***13，使无水乙醇在第二回路中保持循环稳定流动。运行0.5h后，打开第一蠕动泵、第一阀门14、阀门25、26、27、28，使赤藓糖醇水溶液在第一回路中循环稳定流动。调节第一蠕动泵转速，使第一回路流量为240ml/min；调节第二蠕动泵转速，使第二回路流量为180ml/min。调节结晶成核级、晶体生长级、晶体熟化级的转子流量计，使得三级流量分别为240ml/min、90ml/min、30ml/min，对应压力分别为8kPa、3kPa、1kPa，稳定3h后，关闭阀门28，打开阀门20、过滤装置21和干燥装置22，并通入干燥气，干燥器出口得到的赤藓糖醇晶体。

单级膜控制的结晶过程：

取PES中空纤维膜制作单级膜组件。配制25℃下赤藓糖醇的饱和水溶液，并将其加入至原料釜1中，打开第一搅拌装置2，第一温控装置6，使其温度设置为25℃，并打开循环水，维持运行状态1.5h。同时将25℃下的无水乙醇加入冷却或溶析剂料液罐10，打开第二温控装置11，使其温度设定为25℃，第二搅拌装置9、第二蠕动泵18、精密电子天平12和控制***13，使无水乙醇在第二回路中保持循环稳定流动。运行0.5h后，打开第一蠕动泵、第一阀门14，使赤藓糖醇水溶液在第一回路中循环稳定流动。调节第一蠕动泵转速，使第一回路流量为240ml/min；调节第二蠕动泵转速，使第二回路流量为180ml/min。调节单级膜组件连接的转子流量计，使其流量为120ml/min，对应压力为4kPa，稳定3h后，关闭阀门28，打开阀门20、过滤装置21和干燥装置22，并通入干燥气，干燥器出口得到的赤藓糖醇晶体。

通过图3和图4可以看出，相比单级膜控制的溶析结晶，多级膜控制结晶能准确的控制结晶成核、生长过程，并在多级膜组件中有效区分晶体成核、生长的阶段，高效调控晶体成核和生长竞争关系，得到的赤藓糖醇晶体表面更光滑，长径比分布更集中。

实施例2

多级膜控制的结晶过程：

取PTFE中空纤维膜制作多级膜组件。配制40℃下KNO₃的饱和水溶液，并将其加入至原料釜1中，打开第一搅拌装置2，第一温控装置6，使其温度设置为60℃，并打开循环水，维持运行状态2h。同时将30℃下的超纯水加入冷却或溶析剂料液罐10，打开第二温控装置11，使其温度设定为30℃，第二搅拌装置9、第二蠕动泵18、精密电子天平12和控制***13，使超纯水在第二回路中保持循环稳定流动。运行1h后，打开第一蠕动泵、第一阀门14、阀门25、26、27、28，使KNO₃水溶液在第一回路中循环稳定流动。调节第一蠕动泵转速为120ml/min和第二蠕动泵转速120ml/min。调节结晶成核级、晶体生长级、晶体熟化级的温度调节器功率，使得三级出口温度分别为30℃、20℃、10℃。稳定1.5h后，关闭阀门28，打开阀门20、过滤装置21和干燥装置22，并通入干燥气，干燥器出口得到KNO₃晶体。

单级膜控制的结晶过程：

取PTFE中空纤维膜制作单级膜组件。配制40℃下KNO₃的饱和水溶液，并将其加入至原料釜1中，打开第一搅拌装置2，第一温控装置6，使其温度设置为60℃，并打开循环水，维持运行状态2h。同时将30℃下的超纯水加入冷却或溶析剂料液罐10，打开第二温控装置11，使其温度设定为30℃，第二搅拌装置9、第二蠕动泵18、精密电子天平12和控制***13，使超纯水在第二回路中保持循环稳定流动。运行1h后，打开第一蠕动泵、第一阀门14，使KNO₃水溶液在第一回路中循环稳定流动。调节第一蠕动泵转速为120ml/min和第二蠕动泵转速为120ml/min。调节单级膜组件连接的温度调节器功率，使得单级出口温度为20℃。稳定1.5h后，关闭阀门28，打开阀门20、过滤装置21和干燥装置22，并通入干燥气，干燥器出口得到KNO₃晶体。

通过图5和图6可以看出，单级膜控制的冷却结晶通过单一的温度调控，不可避免地存在传质速率差异导致的微观混合效率低，使得结晶过程调控精度低，得到的KNO₃晶体呈针状，比较细碎；多级膜控制结晶能在成核级中有效控制成核速率，在生长级中提供适宜的过冷度供晶体快速生长，高效调控晶体成核和生长竞争关系，提高了过程的可控性和可调变性，得到的KNO₃晶体表面更平整，粒度分布更集中。

Claims (3)

1.一种多级膜控制的连续结晶方法，其特征在于，使用的连续结晶装置由两个回路组成；

第一回路：第一搅拌装置(2)安装在带有夹套的结晶釜(1)内，夹套与第一温控装置(3)经管道相连接，结晶釜(1)出口依次经过第一蠕动泵(4)、第一转子流量计(5)、第一阀门(6)、第一温度计(7)、第一压力表(8)与膜组件组合(19)中的第一个膜组件的下端口连接，膜组件组合(19)中的最后一个膜组件的上端口一路经第七阀门(28)与结晶釜(1)入口连接，膜组件组合(19)中的最后一个膜组件的上端口另一路经第三阀门(20)与过滤装置(21)连接；过滤装置(21)上端口与结晶釜(1)入口连接，其下端口与干燥装置(22)的左端口连接，干燥装置(22)的右端口产出最终的晶体产品；干燥装置(22)的下端口为干燥气进口，上端口为干燥器出口；其中，膜组件间通过阀门控制连接；

第二回路：第二搅拌装置(9)安装在带有夹套的冷却或溶析剂料液罐(10)内，夹套与第二温控装置(11)经管道相连接，冷却或溶析剂料液罐(10)置于精密电子天平(12)上，精密电子天平(12)连接控制***(13)，冷却或溶析剂料液罐(10)出口依次经过第二阀门(14)、第二转子流量计(15)、第二温度计(16)、第二压力表(17)、第二蠕动泵(18)、转子流量计组合(23)、温度调节器组合(29)、仪表组合(24)和膜组件组合(19)，与冷却或溶析剂液罐(10)入口连接；其中，每一个膜组件下端口经过压力表和温度表连接温度调节器，每个温度调节器下端口连接一个转子流量计，而后并联连接，串联在回路中；

步骤如下：

(1)配制近饱和的待结晶溶液，并将其注入到原料釜(1)中，打开第一搅拌装置(2)和第一温控装置(3)，使待结晶溶液混合均匀；再同时打开第二搅拌装置(9)、第二温控装置(11)、精密电子天平(12)和控制***(13)，使溶析剂受热均匀，天平示数稳定；

(2)打开第一蠕动泵(4)、第一阀门(6)、膜组件组合(19)内的控制阀门，调节第一蠕动泵(4)，使待结晶溶液在第一回路稳定流动；

(3)打开第二阀门(14)和第二蠕动泵(18)，调节第二蠕动泵(18)，使冷却或溶析剂料液罐(10)中的液体在第二回路中循环稳定流动；通过调节各级温度调节器功率来控制膜组件管程冷却剂温度，使膜组件中各级逐渐降低，其中成核区比生长区高2-20℃，生长区比熟化区高1-10℃；通过调节各级转子流量计控制膜组件壳程溶析剂流速，使膜组件组合中各级压力逐渐降低，以调节管程溶析剂渗透速率，其中，成核区比生长区高2-20kPa，生长区比熟化区高1-10kPa，使待结晶溶液在成核区、生长区和熟化区的停留时间依次增长，在多级膜组件中分别进行结晶成核、结晶生长和晶体熟化过程；

(4)直至第一回路中循环流动的晶体产品满足要求，关闭第七阀门(28)，打开第三阀门(20)、过滤装置(21)和干燥装置(22)，并通入干燥气，在干燥装置(22)出口得到的最终的晶体产品。

2.根据权利要求1所述的连续结晶方法，其特征在于，所述的膜组件中使用的膜为中空纤维膜或平板膜。

3.根据权利要求1或2所述的连续结晶方法，其特征在于，所述的中空纤维膜或/和平板膜为有机膜、无机膜或复合膜。