CN107899075A - 一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶,其制备方法是将小分子甲基丙烯酸酐接枝到透明质酸(HA)分子上引入双键,再将序列为GPRPAAC的多肽(knob)通过巯基‑双键的点击反应接枝于HA分子上得到knob‑g‑HA;knob‑g‑HA分子上的knob与纤维蛋白原分子通过“knob‑hole”特异性相互作用,得到原位自组装水凝胶。本发明得到的水凝胶成织状贯通性的多孔结构,具有一定的力学性能,且生物相容性较传统的紫外交联制备方法更好。该发明于生理环境下制备,简单方便无需外加交联剂等,为制备生物相容性良好的原位自组装水凝胶提供了温和快速的新方法,在组织工程和再生医学中具有很大潜力。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶及其制备方法,特别涉及一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来,组织工程在组织器官的再生修复中已越来越成为研究热点。而在支架材料中,水凝胶由于其含水量丰富、利于物质交换、与细胞外基质具有相似的微观特征等优点,得到了广泛的应用。目前,包括胶原蛋白,透明质酸(HA)和藻酸盐在内的天然材料制成的水凝胶引起了广泛关注。其中,身体许多组织中丰富的HA在细胞行为和生理过程如增殖、形态形成、迁移、炎症和伤口愈合中起着至关重要的作用。生物相容性和生物降解性使HA水凝胶成为一种有吸引力的材料基质,用于再生各种组织和器官,如软骨,脂肪,脑和血管。
而如何优化水凝胶制备方法,方便快捷、温和低毒地制备水凝胶是研究者常常考虑的因素。水凝胶制备过程中,常用到化学交联、物理交联等交联方式。共价交联往往需要严苛的反应条件,且需加入交联剂,催化剂或光引发剂等,这往往会引起细胞毒性。因此物理交联因其低毒性和自组装能力受到了越来越多的关注。超分子自组装,尤其特异性相互作用形成的非共价键,具有响应性、可逆性、竞争性,近年来被广泛地应用到细胞培养、药物传递等功能生物医用材料的制备。其中,纤维蛋白原分子间的knob-hole特异性相互作用是凝血机制中的重要成分。纤维蛋白原分子在凝血酶作用下端基肽被切断,暴露出位于分子中央部位的knob作用点,其与相邻分子两端的hole作用点相互作用聚集成纤维再进一步形成凝块。研究表明knob-hole作用力与链霉亲和素和生物素之间这一最强的非共价相互作用力相当。因此本发明引入了这一特异性相互作用,将knob多肽修饰到透明质酸分子上,直接可与纤维蛋白原分子上的hole特异性作用制备水凝胶。本发明无需加入引发剂、交联剂等,避免了外加物质带来的毒性。另外,本发明制备方法温和简便,可直接原位快速成胶,在混合过程中实现细胞的原位包封,在组织工程的支架制备和细胞在材料内的培养方面都具有优势。因此本发明为制备生物相容性良好的原位自组装水凝胶提供了温和快速的新方法,在组织工程和再生医学中具有很大潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶及其制备方法,该水凝胶具有具有一定的力学性能,良好的生物相容性,且制备简单方便无需外加交联剂,为制备生物相容性良好的原位自组装水凝胶提供了温和快速的新方法。
本发明的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶,该水凝胶由knob多肽GPRPAAC修饰的透明质酸的溶液与纤维蛋白原溶液直接混合,通过knob-hole特异性相互性作用即可快速成胶;同时可将细胞温和地原位包封在水凝胶内。
一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶及其制备方法,其特征在于包括以下步骤:
第一步:合成MA-HA
将透明质酸加入超纯水中,在冰水浴中机械搅拌过夜以充分溶解,用5M NaOH将溶液体系pH调至8~9,向透明质酸的水溶液逐滴加入甲基丙烯酸酐,并保持体系pH为8~9,4℃冰水浴反应24小时,反应结束,用冰乙醇沉析除去反应体系中的甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸等来提纯产物,将沉淀物置于截留分子量3500的透析袋中,去离子水透析,每天换水,透析4天,透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干1-2天,得到甲基丙烯化的透明质酸MA-HA,4℃冰箱保存;
第二步:合成Knob-g-HA
取MA-HA加到200mM的三乙醇胺(TEA)缓冲溶液中,通15min氮气,将knob多肽溶解到水溶液中,加入到MA-HA溶液中,氮气环境下反应24小时,通过巯基-双键的点击反应将knob接枝到MA-HA上;反应结束,用冰乙醇沉析出产物,置于截留分子量3500的透析袋中,每天及时换水,透析4天,透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干,得到knob多肽修饰的透明质酸Knob-g-HA,4℃冰箱保存;
第三步:自组装水凝胶
配制纤维蛋白原水溶液,将Knob-g-HA的Tris-Ca缓冲溶液等体积的加入到上述纤维蛋白原溶液中,用移液枪吹打均匀,获得水凝胶。
上述技术方案中,所述的knob多肽为GPRPAAC。
优选的,第一步中所用的透明质酸的分子量为0.11MDa,甲基丙烯酸酐用量为透明质酸结构单元的5倍(mol/mol)。
优选的,第二步中MA-HA与knob多肽的质量比为5:1。
优选的,第三步中knob-g-HA上修饰的knob多肽与纤维蛋白原溶液中hole作用点的摩尔比为1.2。
优选的,第三步中的Tris-Ca缓冲溶液为含140mM NaCl,5mM CaCl2,20mM Tris的混合液,pH值为7.4。
本发明通过将纤维蛋白成胶机理中的knob多肽修饰到透明质酸分子上,在不加任何交联剂的情况下与纤维蛋白原分子上的hole作用点原位形成自组装水凝胶。本发明得到的水凝胶成织状贯通性的多孔结构,具有一定的力学性能,且生物相容性较传统的紫外交联制备方法更好。本发明的制备过程,既避免了因引发剂、交联剂的残留而带来毒性,又以knob-hole这种温和的特异性作用减小了细胞包封时对细胞的伤害。为制备生物相容性良好的原位自组装水凝胶提供了温和快速的新方法,在组织工程和再生医学中具有很大潜力。
附图说明
图1为基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备流程示意图;
图2为knob多肽修饰的透明质酸的合成示意图;
图3为实施例1中该基于特异性相互作用的自组装水凝胶的宏观成胶图(a)和流变性能分析图(b);
图4为实施例1中该基于特异性相互作用的自组装水凝胶的的微观结构图;
图5为实施例1中纤维蛋白原浓度为200mg/mL的自组装水凝胶的溶胀动力学分析图。
图6为实施例2中该基于特异性相互作用的自组装水凝胶的活死细胞染色图(a)和生物相容性分析图(b)。
具体实施方式
本发明的方法是将小分子甲基丙烯酸酐接枝到透明质酸分子上引入双键,再将knob序列的GPRPAAC多肽通过巯基-双键的点击反应接枝到HA分子上得到knob-g-HA;knob-g-HA分子上的knob与纤维蛋白原分子上的hole通过knob-hole特异性相互作用,得到原位自组装水凝胶。本发明得到的水凝胶成织状贯通性的多孔结构,具有一定的力学性能,且生物相容性较传统的紫外交联制备方法更好。
下面结合实例对本发明作详细说明。
实例1
a)Knob-g-HA的合成
将透明质酸(HA,Mw 0.11MDa)加入超纯水中,在冰水浴中(<5℃)机械搅拌过夜以充分溶解。用5M NaOH将溶液体系pH调至8~9,用1~14的pH试纸监控。向透明质酸的水溶液逐滴加入甲基丙烯酸酐(5倍摩尔过量),缓慢滴加并随时监控反应体系中的pH,及时补加NaOH。4℃冰水浴反应24小时。反应结束,用乙醇沉析除去反应体系中的甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸等来提纯产物。将白色沉淀物置于截留分子量3500的透析袋中。去离子水透析。每天及时换水,透析4天。透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干冻干1-2天,得到产物甲基丙烯化的透明质酸,称量。
取甲基丙烯化的透明质酸(MA-HA)加到200mM的三乙醇胺(TEA)缓冲溶液中,通15min氮气以尽量除去体系中的氧气与避免巯基的氧化。将knob多肽(GPRPAAC)溶解到水溶液中,缓慢加入到MA-HA溶液中,氮气环境下反应24小时。MA-HA与knob的质量比为5:1。反应结束,用乙醇沉析出产物,置于截留分子量3500的透析袋中,每天及时换水,透析4天。透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干冻干,得到产物Knob-g-HA,称量,表征得到knob接枝率为18.72%,4℃冰箱保存。
b)基于特异性相互作用的自组装水凝胶及其制备
配制50、100、200mg/mL的纤维蛋白原水溶液,knob与hole的摩尔比优选为1.2,将对应浓度的Knob-g-HA的Tris-Ca缓冲溶液(140mM NaCl,5mM CaCl2,20mM Tris,pH 7.4)等体积的加入到纤维蛋白原溶液中,用移液枪吹打均匀。对照组为纤维蛋白原/MeHA水凝胶,取相应浓度(4mg/mL)的MeHA溶液等体积加入到200mg/mL纤维蛋白原溶液中,以2959为光引发剂(终浓度0.2%),在365nm下辐照3min,紫外光辐照强度为1.2mW/cm2。
由图3(b)看出,在优选的knob-hole比例为1.2的条件下,无论纤维蛋白原的浓度为多少,混合体系的储存模量均高于损耗模量,证明凝胶状态。同时随着纤维蛋白原浓度的提高,水凝胶的储存模量和损耗模量均增大,且随剪切频率的增加,变化较为缓和,证明了体系的稳定性增强。
由图4看出,该水凝胶呈现织状贯通性的多孔结构,与紫外交联对照组的蜂窝状结构明显不同。
由图5看出,实验组在溶胀15min时就达到了270%的溶胀率,而对照组在30min后才达到平衡,溶胀率为120%。表明本发明的水凝胶具有较快的溶胀速率和较高的溶胀率。
实例2
a)Knob-g-HA的合成
将透明质酸(HA,Mw 0.11MDa)加入超纯水中,在冰水浴中(<5℃)机械搅拌过夜以充分溶解。用5M NaOH将溶液体系pH调至8~9,用1~14的pH试纸监控。向透明质酸的水溶液逐滴加入甲基丙烯酸酐(5倍摩尔过量),缓慢滴加并随时监控反应体系中的pH,及时补加NaOH。4℃冰水浴反应24小时。反应结束,用乙醇沉析除去反应体系中的甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸等来提纯产物。将白色沉淀物置于截留分子量3500的透析袋中。去离子水透析。每天及时换水,透析4天。透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干冻干1-2天,得到产物MA-HA,称量。
取甲基丙烯化的透明质酸(MA-HA)加到200mM的三乙醇胺(TEA)缓冲溶液中,通15min氮气以尽量除去体系中的氧气与避免巯基的氧化。将knob多肽(GPRPAAC)溶解到水溶液中,缓慢加入到MA-HA溶液中,氮气环境下反应24小时。MA-HA与knob的质量比为5:1。反应结束,用乙醇沉析出产物,置于截留分子量3500的透析袋中,每天及时换水,透析4天。透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干冻干,得到产物Knob-g-HA,称量,4℃冰箱保存。
b)基于特异性相互作用的自组装水凝胶制备及细胞包封
用200mg/mL的纤维蛋白原溶液稀释收集的细胞至3×106cells/mL,吸取50μL于96孔板中,然后加入等体积的4mg/mL的Knob-g-HA溶液中。对照组为纤维蛋白原/MeHA水凝胶,取50μL 4mg/mL的MeHA溶液等体积加入到200mg/mL纤维蛋白原细胞溶液中,以2959为光引发剂(终浓度0.2%),在365nm下辐照3min,紫外光辐照强度为1.2mW/cm2。待凝胶完全后,在上层加200μL含有10%胎牛血清的DMEM培养基。37℃,5%的培养箱中培养。隔天换液一次。
由图6(a)看出,本发明水凝胶中活细胞数量始终高于对照组,且随培养时间的增加,对照组死亡细胞数量大大增加,而实验组一直较少。由图6(b)看出,该水凝胶体系内,细胞活性始终高于对照组,且持续增加。表明本发明的方法可将细胞温和地原位包封在水凝胶内,且该水凝胶具有良好的生物相容性。
Claims (7)
1.一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶,其特征在于,该水凝胶由序列为GPRPAAC的多肽(knob)修饰的透明质酸溶液与纤维蛋白原溶液直接混合,通过knob-hole特异性相互性作用原位成胶。
2.一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步:合成MA-HA
将透明质酸加入超纯水中,在冰水浴中机械搅拌过夜以充分溶解,用5M NaOH将溶液体系pH调至8~9,向透明质酸的水溶液逐滴加入甲基丙烯酸酐,并保持体系pH为8~9,4℃冰水浴反应24小时,反应结束,用冰乙醇沉析提纯产物,将沉淀物置于截留分子量3500的透析袋中,去离子水透析,每天换水,透析4天,透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干1-2天,得到甲基丙烯化的透明质酸MA-HA,4℃冰箱保存;
第二步:合成Knob-g-HA
取MA-HA加到200mM的三乙醇胺(TEA)缓冲溶液中,通15min氮气,将knob多肽溶解到水溶液中,加入到MA-HA溶液中,氮气环境下反应24小时,通过巯基-双键的点击反应将knob接枝到MA-HA上;反应结束,用冰乙醇沉析出产物,置于截留分子量3500的透析袋中,每天及时换水,透析4天,透析完成后,分装在培养盘上冷冻冻干,得到knob多肽修饰的透明质酸Knob-g-HA,4℃冰箱保存;
第三步:自组装水凝胶
配制纤维蛋白原水溶液,将Knob-g-HA的Tris-Ca缓冲溶液等体积的加入到上述纤维蛋白原溶液中,用移液枪吹打均匀,获得水凝胶。
3.根据权利要求2所述的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的knob多肽为GPRPAAC。
4.根据权利要求2所述的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,第一步中所用的透明质酸的分子量为0.11MDa,甲基丙烯酸酐用量为透明质酸结构单元的5倍(mol/mol)。
5.根据权利要求2所述的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,第二步中MA-HA与knob多肽的质量比为5:1。
6.根据权利要求2所述的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,第三步中knob-g-HA上修饰的knob多肽与纤维蛋白原溶液中hole作用点的摩尔比为1.2。
7.根据权利要求2所述的一种基于特异性相互作用的自组装水凝胶的制备方法,其特征在于,第三步中的Tris-Ca缓冲溶液为含140mM NaCl,5mM CaCl2,20mM Tris的混合液,pH值为7.4。
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