CN107898792B - 一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂 - Google Patents

一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物及其应用，属于兽药领域，具体涉及一种含有奥拉替尼与抗H1受体拮抗药的药物组合物，其由下列质量份数的组分组成：奥拉替尼1‑500份，抗H1受体拮抗药1‑200份。其中，该药物组合物为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂，注射剂、糖浆剂、口服溶液剂等液体制剂中的一种或几种组合。本发明用于治疗过敏性皮肤病方面存在着明显的协同性作用，药物疗效显著，安全性高，制备方法简单，操作方便，适合工业化生产。

Description

一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂
技术领域
本发明涉及一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂及其应用。属于兽药领域。
背景技术
近年来，宠物饲养逐年增多。宠物在人们家庭中的地位逐渐提高，在人们生活中起着越来越重要的作用。然而，宠物在带给每个家庭诸多幸福快乐的同时，过敏性皮肤病却引起人们许多烦恼。一方面，过敏性皮肤病是宠物常见多发性疾病，也是最容易与人相互传播的重要疾病之一，由于人们与宠物的亲密接触，宠物的皮肤健康状况对人们身体健康有着不可忽视的影响，宠物过敏性皮肤病对人的传染性令人担忧。另一方面，患有过敏性皮肤病的宠物整天抓耳挠腮，骚动不安、食欲不振使得它们身心遭受巨大痛苦，同时长期以来已建立深厚感情，宠物遭受的痛苦也让主人十分心痛。
过敏性皮肤病也称***反应性皮肤病，是宠物最常见的皮肤病，致病原因多且复杂，临床表现多样化。主要由过敏原引起，具体的过敏原分为接触过敏原，食入过敏原，吸入过敏原和注射入过敏原等。过敏原会导致急性或慢性***反应，宠物在口服或注射药物或食入某些敏感的蛋白质后会出现急性***反应。症状为立即出现脸部、四肢红肿、全身丘疹、瘙痒，严重时会出现休克甚至死亡。宠物发生慢性***反应时症状一般较为缓和，可表现为全身起红疱、瘙痒、丘疹、脱毛，严重时或出现呕吐和腹泻。
宠物过敏性皮肤病一年四季均可发作，但以夏、秋季多发，冰冷的冬季少发。过敏反应也与宠物本身的健康状况及个体差异密切相关。皮肤过敏最初很难引起注意，时间久了，或是反复受到伤害时，则会导致宠物的胸部、腹部、腹股沟及爪子等部位出现明显的红肿症状。宠物犬通常因为忍受不了瘙痒而不断地抓挠或把肚皮贴在草地上不停地搓挪。由于很难确定引起瘙痒的根源，因此，诊断过程并不容易。临床上常见的过敏性皮肤病有荨麻疹、接触性皮炎、湿疹、药疹、特应性皮炎、自身敏感性皮炎、丘疹性荨麻疹等。当发现宠物出现这类症状时，必须立即就诊。
目前针对过敏性皮肤病的治疗主要是激素类药和抗组胺药，包括口服、外用、注射剂等多种剂型。激素类药如氢化可的松、***，均为强效的抗***反应和抗炎药物，可用于***反应引起的慢性皮肤炎症。抗组胺药即抗H1受体拮抗药，是一类能对抗组胺引起的各种病理反应的药物，其能可逆性地占领H1组胺受体，竞争性地阻断组胺与受体的结合，从而发挥其抗过敏作用。目前临床常用抗H1受体拮抗药有氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、阿司咪唑、特非那丁、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、去甲基阿司咪唑等。尽管激素类药和抗组胺药均能在较短时间内减轻和控制症状，但长期使用易形成依赖，愈后复发率高且具有非常多的不良反应。已知长期使用类固醇霜剂可引起皮肤变薄和色素沉着；口服片剂可导致痤疮、面部潮红、水肿、肌无力和消化道溃疡；长期注射皮质类固醇副作用大，不被推荐。而长期使用抗组胺药可导致抑郁、眩晕、疲乏等中枢神经***副作用和心律不齐、心律失常等心血管***副作用。因此，研究开发一款高效抗过敏性皮肤病且毒性较低的药物势在必行。
过敏性皮肤病的发生和发展直接涉及皮下***中毛细血管周围的两种细胞：肥大细胞和嗜碱性粒细胞，整体过程是个复杂的网络体系。当机体免疫力下降时，过敏原首次接触机体后率先被抗原递呈细胞(APC)所吞噬，降解成小分子肽，APC呈递抗原肽给Th0细胞，随后Th0细胞转变为Th2细胞，同时分泌IL-4、IL-5等，进而将抗原信息传递给B细胞，浆细胞释放特异性抗体IgE。在不结合抗原的情况下，游离的IgE与肥大细胞或者嗜碱性粒细胞表面FcεRI受体结合使机体处于致敏状态。当相应的过敏原再次侵入机体时，其迅速与致敏肥大细胞表面两个或两个以上相邻IgE抗体特异性结合，使膜表面FcεRI受体交联活化并激活下游信号分子传递，将信号在细胞内逐级放大，导致细胞脱颗粒，释放出过敏介质如组织胺、白三烯、5-羟色胺、激肽等。这些过敏介质可使平滑肌收缩、毛细血管通透性增强从而引发过敏反应的发生。
奥拉替尼(Oclacitinib)，是一种新型的JAK抑制剂，同时也抑制JAK1-依赖性细胞因子在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。研究证实，实验动物（犬）按照0.4-0.6 mg/kg剂量口服，每天两次，对于治疗由于特应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的，并且表现出比口服糖皮质激素如***龙更好的疗效。在治疗期间，施以奥拉替尼可在24小时内缓解发痒，超过70%的实验动物在第7天时减轻了大于50%的瘙痒反应。目前，奥拉替尼已于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。
然而，尽管奥拉替尼对宠物犬过敏性皮肤病的疗效较好，但是其作用范围较窄，一方面表现为对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微，另一方面其对过敏反应的作用最终仅表现在抑制肥大细胞脱颗粒即过敏介质的释放，并不能从根本上直接阻断过敏介质与相关受体的结合，也就不能从根本上阻断过敏性皮肤病的发生发展。
鉴于现有技术的上述缺陷，目前亟待开发一种疗效好、作用范围广且低毒的用于治疗宠物过敏性皮肤病的组合物制剂。
发明内容
基于上述技术问题，在研究过程中，发明人发现将奥拉替尼和抗H1受体拮抗药联合使用可以实现多方位、多靶点调节，可显著协同高效地治疗宠物过敏性皮肤病，并可进一步缩短疗程，降低长期使用药物可能带来的毒副作用。
本发明创造性地将奥拉替尼和抗H1受体拮抗药制备成药物组合物。奥拉替尼可减少过敏介质如组胺的释放；抗H1受体拮抗药通过竞争性拮抗H1受体，阻断组胺与受体结合，这样一来，两种药物通过不同的作用机制，可对过敏性皮肤病中上下游通路的同时切断，协同增效，缩短疗程，减轻长期用药带来的毒副作用。
本发明选用奥拉替尼、临床常用抗H1受体拮抗药为药物组合物治疗过敏性皮肤病。目前国内外还未见将奥拉替尼和抗H1受体拮抗药两者作为组合物用治疗宠物过敏性皮肤病的报道与应用。本发明提供了一种用于治疗宠物过敏性皮肤病的组合物及其应用。
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的给药剂型。
本发明所要解决的第三个技术问题是一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物在宠物过敏性皮肤病中的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案是。
本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物，它是由下列组分组成：奥拉替尼1-500份，抗H1受体拮抗药1-200份，再加以其他药学上可接受的辅料。
所述的抗H1受体拮抗药可为氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、阿司咪唑、特非那丁、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、去甲基阿司咪唑中的一种或几种的混合。优选氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪中的一种或几种。
其中，奥拉替尼和抗H1拮抗药的比例，以重量计，优选1:100-200:1，更优选1:10-200:1，更进一步优选2.5:1。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案是。
本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物，其给药剂型可为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂，注射剂、糖浆剂、口服溶液剂等液体制剂中的一种或几种组合。
本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的应用对象为犬、猫、猪、兔、鼠等宠物。
本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼片剂，由包括以下质量分数的原料制备而成：奥拉替尼0.01%-50%，抗H1受体拮抗药0.1%-20%，香精1%-40%，填充剂1%-50%，润滑剂0.5%-5%，助流剂0.05%-1%。
所述的香精优选牛肉香精或鱼肉香精的一种或两种混合；所述的填充剂优选乳糖、可压性淀粉或微晶纤维素的其中一种或几种混合；所述的润滑剂优选硬脂酸镁；所述的助流剂优选微粉硅胶。
本发明提供的复方奥拉替尼片剂，其制备方法为：将原药粉末奥拉替尼和抗H1受体拮抗药、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流剂微粉硅胶置于烘箱中40℃干燥2 h，取出，分别过120目筛。取处方量的粉末充分混匀后，直接压片即得。
本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼注射液，包含奥拉替尼0.01%-50%（W/V），抗H1受体拮抗药0.1%-20%(W/V), 酸性助溶剂3%-12% (V/V), 非水溶剂10%-40% (V/V), 抗氧剂0.05%-0.5% (W/V), 金属离子螯合剂0.01%-0.05% (W/V)，以上各组分加入注射用水后至100%（V/V）。
所述的助溶剂优选盐酸、醋酸、乳酸、硫酸其中一种或几种的组合；所述的非水溶剂优选乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、苯甲醇其中的一种或几种的组合；所述的抗氧剂优选亚硫酸氢钠；所述的金属离子螯合剂优选EDTA-2Na。
所述的复方奥拉替尼注射液，其制备方法为：称取处方量主药加入到按照最终注射液体积计的注射用水20%-50%(V/V)中，依次加入助溶剂、非水溶剂于50-90℃加热条件下搅拌至溶解得到A溶液备用；另取注射用水适量，依次加入处方量亚硫酸氢钠、EDTA-2Na，搅拌至完全溶解，得到B溶液，备用；再将B溶液以边加边搅拌的方式加入A溶液，搅匀后，保持15分钟，待药液澄清后，调节PH至3.5-5.5左右，再加入注射用水至100%，制得成品。
为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂进行了犬的特应性皮炎治疗研究。本研究所用实验组和对比组的片剂处方中奥拉替尼和抗H1拮抗药的总量恒定，规格为100mg/片，另用同样的方法，以填充剂代替处方中的奥拉替尼或抗H1拮抗药，制备单组分奥拉替尼、单组份抗H1拮抗药或空白片剂。其中抗H1受体拮抗药选择氯苯那敏、氯雷他定和西替利嗪。实验选用确诊患有特应性皮炎的宠物犬数只，随机分为10组，每组50只。分组及给药方案见表1；各组片剂按1片/只，一日两次喂养患病宠物犬，实验周期设置为4周。在0、2、7、14、28天时，采用视觉模拟尺度评分法(Visual Analog Scale, VAS)对患病犬的瘙痒症状进行评估。在0、14、28天时，对犬特应性皮炎程度和严重指数（Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index-03,CADESI-03）进行评估，并以病情改善率对总的疗效进行评价。在停止治疗半年后，对各组回访复发情况进行统计。
表1.实验分组及给药方案。
本发明制备的复方奥拉替尼组合物制剂（主要成分为奥拉替尼和抗H1受体拮抗药），与药物组合物中单一成分应用时相比较，可显著缓解特应性皮炎犬的瘙痒、红斑、苔藓样变、脱毛等症状，显著降低疾病的复发，有望实现该病的短期彻底治疗，从而避免长期用药带来的毒副作用。同时本发明制备的复方奥拉替尼组合物制剂给药形式多样，可满足宠物用药多种临床需求。
本发明的优越性在于。
1. 在兽药领域，首次提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂。
2. 在兽药领域，首次提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的给药剂型。
3. 本发明首次将奥拉替尼和抗H1受体拮抗药组成复方，其抗过敏原理不同，可实现一次给药多重作用。与单剂相比，奥拉替尼和抗H1受体拮抗药的协同增效，大大减少活性成分用量，降低了用药成本。
4. 本发明可制备为不同给药剂型，给药方式和给药剂量灵活多变，易于调整、方便操作。
5. 本发明中述及的组合物制剂的生产工艺简便，生产流程易于自动化，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1-10。
本发明一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的处方（散剂，100 g）为。
表2. 实施例1-10处方。
制备方法包括以下步骤：将原药粉末奥拉替尼和抗H1受体拮抗药、牛肉香精或鱼肉香精、乳糖置于烘箱中40℃干燥2 h，取出，分别过120目筛。取适量乳糖置于研钵内研磨使其内壁饱和后倾出，将奥拉替尼和牛肉香精（或鱼肉香精）置研钵中研合均匀，按等量递加混合法逐渐加入抗H1受体拮抗药充分研磨，接着按等量递加混合法逐渐加入所需乳糖，研合均匀，最后以重量法将其分装为单剂量散剂，包装。
实施例11-20。
本发明一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的单剂量处方（片剂，100g/1000片）为。
表3. 实施例11-20处方。
制备方法包括以下步骤：将原药粉末奥拉替尼和抗H1受体拮抗药、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流剂微粉硅胶置于烘箱中40℃干燥2 h，取出，分别过120目筛。取处方量的粉末充分混匀后，直接粉末压片。
实施例21-30。
本发明一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的处方（糖浆剂，100 mL）为。
表4. 实施例21-30处方。
制备方法包括以下步骤：常温条件（25℃）下，将主药奥拉替尼、抗H1受体拮抗药、矫味剂牛肉香精/鱼肉香精、防腐剂苯甲酸溶于一定量蒸馏水中；称取处方量的蔗糖，在常温搅拌下溶解于一定量蒸馏水中，滤过至净。将两部分溶液混合，常温下搅拌均匀。
实施例31-40。
本发明一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的处方（注射剂，100mL）为。
表5. 实施例31-40处方。
制备方法包括以下步骤：称取处方量主药加入到注射用水40ml中，依次加入乳酸5mL、丙二醇35mL，于70℃加热条件下搅拌至溶解得到A溶液备用；另取注射用水5mL，依次加入亚硫酸氢钠0.2g、EDTA-2Na 0.02g，搅拌至完全溶解，得到B溶液，备用；再将B溶液以边加边搅拌的方式加入A溶液，搅匀后，保持15分钟，待药液澄清后，调节PH至5.2，再加入注射用水至100mL，制得成品。
实施例41。
复方奥拉替尼组合物制剂用于过敏性皮肤病的治疗实验。
1. 复方奥拉替尼组合物制剂治疗犬特应性皮炎的药效学研究。
1.1 药物、实验动物分组及给药方案。
本研究所用实验组和对比组的片剂处方中奥拉替尼和抗H1拮抗药的总量恒定，规格为100mg/片，另用同样的方法，以填充剂（填充剂为乳糖和可压淀粉以1:1混合）代替处方中的奥拉替尼或抗H1拮抗药，制备单组分奥拉替尼、单组份抗H1拮抗药或空白片剂。其中抗H1受体拮抗药选择氯苯那敏、氯雷他定和西替利嗪进行试验。
实验选用确诊患有特应性皮炎的宠物犬数只，随机分为10组，每组50只。分组及给药方案见表1，各组片剂按1片/只，一日两次喂养患病宠物犬，实验周期设置为4周。
在0、2、7、14、28天时，采用视觉模拟尺度评分法(Visual Analog Scale, VAS)对患病犬的瘙痒症状进行评估。VAS评分法的具体做法是在纸上画一条10cm的横线，横线的一端为0，表示正常无瘙痒；另一端为10，表示剧烈瘙痒。中间部分表示不同程度的瘙痒。0-2cm表示非常轻度的瘙痒，2-4cm表示轻度瘙痒，4-6cm表示中度瘙痒，6-8cm表示重度瘙痒，8-10cm表示剧烈瘙痒。
在0、14、28天时，对犬特应性皮炎程度和严重指数（Canine Atopic DermatitisExtent and Severity Index-03, CADESI-03）进行评估，并以病情改善率对总的疗效进行评价。CADESI-03是对患病犬体表62个部位的特应性皮炎症状如红斑、苔藓样变、脱毛等症状进行综合评分。每个部位评分标准为：0分，无症状；1分，轻度；2、3分，中度；4、5分，重度。基于CADESI-03总分，病情改善率（%）=（治疗前CADESI-03总分-治疗后CADESI-03总分）/治疗前CADESI-03总分×100%。病情改善率> 90%表示治愈；病情改善率为≥60%且≤ 90%表示显效；病情改善率≥20%且< 60%表示有效；病情改善率< 20%表示无效。
在停止治疗半年后，对各组回访复发情况进行统计。
1.2 结果与讨论。
1.2.1患病犬瘙痒症状变化。
瘙痒是犬特应性皮炎的标志性临床症状。经过各组药物治疗，患病犬的瘙痒程度在所检测时间点有了很大的变化。各治疗组患病犬瘙痒程度VAS评分如表6-8所示，可知实验组和对比组平均VAS分值与给药前以及空白片剂对照组比较总体上呈下降趋势，其中各实验组的下降较为明显且药效作用迅速，对比组作用相对缓慢且治疗效果较弱。可以看出各实验组与对照组比较差异显著，均可以不同程度地缓解患病犬的靶向瘙痒症状，迅速控制病情。
表6. 抗H1拮抗药为氯苯那敏时各治疗组患病犬瘙痒程度VAS评分。
表7. 抗H1拮抗药为氯雷他定时各治疗组患病犬瘙痒程度VAS评分。
表8. 抗H1拮抗药为西替利嗪时各治疗组患病犬瘙痒程度VAS评分。
1.2.2 患病犬病情改善率情况。
各治疗组对患病犬的病情改善率统计如表9-11所示。不管是在14天还是28天，实验组和对比组均对犬特应性皮炎的病情有所改善，相较于单组分治疗组，复方奥拉替尼的治疗改善率显著提高。
表9. 抗H1拮抗药为氯苯那敏时各治疗组病情改善率。
表10. 抗H1拮抗药为氯雷他定时各治疗组病情改善率。
表11. 抗H1拮抗药为西替利嗪时各治疗组病情改善率。
回访复发情况。
各治疗组停止治疗半年后回访复发率情况如表12-14所示，相较于单组分治疗组，复方奥拉替尼的治疗显著降低了患病犬的复发。
表12.抗H1拮抗药为氯苯那敏时各治疗组停止治疗半年后回访复发情况。
表13. 抗H1拮抗药为氯雷他定时各治疗组停止治疗半年后回访复发情况。
表14. 抗H1拮抗药为西替利嗪时各治疗组停止治疗半年后回访复发情况。
根据以上药效学实验可知，复方奥拉替尼组合制剂中的奥拉替尼和抗H1拮抗药的比例对过敏性皮肤病的治疗效果有一定影响，不管是在对瘙痒症状的评估，还是对病情改善率以及回访复发情况的评价上，奥拉替尼和抗H1拮抗药的比例在1:100-200:1均具有较好的协同治疗作用，其中奥拉替尼与抗H1拮抗药的比例在1:10-200:1范围具有更好的协同效果，更进一步，当奥拉替尼和抗H1拮抗药的比例在2.5:1时，表现出最佳的协同增效作用。
综上所述，复方奥拉替尼组合物制剂一方面通过奥拉替尼产生抑制过敏反应中JAK-STAT通路的作用，减少过敏介质的释放；另一方面利用抗H1受体拮抗药有效地抑制过敏介质与H1受体的结合，进一步抑制过敏反应的发生发展。犬特应性皮炎药效实验表明，这两种不同抗过敏机制的结合可以发挥更好的药效，显著降低疾病复发，实现了疾病的短期彻底治疗，进而避免长期用药带来的毒副作用，可作为宠物过敏性皮肤病的理想用药。
本发明的上述实施例仅是为了较为清楚地说明本发明而作的举例，并非是对本发明实施方式的限定。对于相关领域的技术人员来说，在上述说明和举例的基础上还可以做出其他各种形式的调整和变动。本说明书无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的调整和变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (9)

1.一种用于宠物特应性皮炎的复方奥拉替尼组合物，其特征在于，所述组合物包含：奥拉替尼、抗H1受体拮抗剂和药学上可接受的辅料，其中，按质量份数计，包含奥拉替尼1-500份，抗H1受体拮抗药1-200份；其中，所述抗H1受体拮抗药选自氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪，奥拉替尼与所述抗H1受体拮抗药的比例为1:1-9:1。
2.根据权利要求1所述的一种用于宠物特应性皮炎的复方奥拉替尼组合物，其特征在于，所述组合物的剂型选自固体制剂、半固体制剂或液体制剂，其中，固体制剂选自普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂，半固体制剂选自软膏剂、糊剂、凝胶剂，液体制剂选自注射剂、糖浆剂、口服溶液剂。
3.一种含有权利要求1或2所述组合物的用于宠物特应性皮炎的复方奥拉替尼片剂，其特征在于，包含奥拉替尼，抗H1受体拮抗药，香精，填充剂，润滑剂和助流剂；其中，按质量分数计，奥拉替尼的用量为0.01％-50％，抗H1受体拮抗药的用量为0.1％-20％，香精的用量为1％-40％，填充剂的用量为1％-50％，润滑剂的用量为0.5％-5％，助流剂的用量为0.05％-1％。
4.根据权利要求3所述的复方奥拉替尼片剂，其特征在于所述的香精选自牛肉香精或鱼肉香精中的一种或两种混合；所述的填充剂选自乳糖、可压性淀粉或微晶纤维素的其中一种或几种混合；所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的助流剂为微粉硅胶。
5.根据权利要求3所述的复方奥拉替尼片剂，其特征在于，制备方法为：将所述奥拉替尼、抗H1受体拮抗药、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流剂微粉硅胶置于烘箱中干燥，取出，分别过筛，取处方量的粉末充分混匀后，直接压片即得。
6.一种含有权利要求1或2所述组合物的用于宠物特应性皮炎的复方奥拉替尼组合物注射液，其特征在于，包含奥拉替尼，抗H1受体拮抗药，助溶剂，非水溶剂，抗氧剂和金属离子螯合剂；其中，奥拉替尼0.01％-50％，抗H1受体拮抗药0.1％-20％,酸性助溶剂3％-12％,非水溶剂10％-40％,抗氧剂0.05％-0.5％,金属离子螯合剂0.01％-0.05％，以上各组分加入注射用水后至100％。
7.根据权利要求6所述的复方奥拉替尼注射液，其特征在于所述的助溶剂选自盐酸、醋酸、乳酸、硫酸其中一种或几种的组合；所述的非水溶剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、苯甲醇其中的一种或几种的组合；所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠；所述的金属离子螯合剂为EDTA-2Na。
8.根据权利要求6所述的复方奥拉替尼注射液，其特征在于，其制备方法为：(1)称取处方量的所述奥拉替尼和抗H1受体拮抗药加入到适量注射用水中，依次加入助溶剂、非水溶剂于50-90℃加热条件下搅拌至溶解得到A溶液备用；
(2)另取适量注射用水，依次加入处方量的亚硫酸氢钠、EDTA-2Na，搅拌至完全溶解，得到B溶液，备用；
(3)再将B溶液以边加边搅拌的方式加入A溶液，搅匀后，保持15分钟，待药液澄清后，调节PH至3.5-5.5，再加入注射用水至100％，制得成品。
9.一种根据权利要求1或2所述的一种用于宠物特应性皮炎的复方奥拉替尼组合物或权利要求3-5任一项所述的复方奥拉替尼片剂或权利要求6-8任一项所述的复方奥拉替尼注射液在制备用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。
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