CN107857729B - 一种4-碘化-n-芳基化的吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents

一种4-碘化-n-芳基化的吡唑类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种4‑碘化‑N‑芳基化的吡唑类化合物的合成方法。本发明将吡唑类化合物、三价碘化合物、酸和有机溶剂混合，常温反应数小时；在不进行分离纯化的前提下加入碱，室温或加热反应数小时，所得产物经过重结晶或蒸馏或硅胶柱层析加以分离纯化。本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该工艺原料廉价易得，反应条件温和，无需高温及其他添加剂，原料经济性高，产物含碘原子易于后续的修饰转化。

Description

一种4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法。
背景技术
吡唑结构是新药研发中构筑生物活性化合物的重要骨架结构，含吡唑结构的衍生物具有广泛的生物活性。N-芳基取代吡唑作为其中重要的组成部分，一直以来都备受业内研发者的关注。在此结构基础上进行衍生，得到的新化合物将可能体现不同的生物活性，有利于农药或者医药先导的发现。例如，广泛使用的治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的药物环氧合酶-2 (Celecoxib）抑制剂，就是一种含有吡唑核心的非甾体药物（Penning, T. D.;Talley, J. J.; Bertenshaw, S. R.; Carter, J. S.; Collins, P. W.；J. Med. Chem. 1997, 40, 1347.）。抗炎和抗高血糖的药物Lonazolac中的关键骨架也是含有吡唑N1-苯基的结构（Wilson, M.; Xu, D. D. J. Med. Chem. 2001, 44, 2601）。多取代的吡唑，氯磺隆也显示出高的除草活性和优异的作物安全性（Morimoto, K.; Sato, T.; Yamamoto,S.; Takeuchi, H. J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537）。传统意义上，吡唑衍生物可以是通过1,3-二酮与肼的环化缩合合成。但可以使用这种方法来合成的吡唑种类有限，并且肼类化合物的易***性质也限制了它的发展。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，效率高的吡唑类化合物合成方法依然是重点和难点。因此，通过吡唑的选择性官能化来合成吡唑衍生物的方法仍然是具有相当的意义与价值。本发明是以3,5-二取代-1-氢吡唑、三价碘化合物为原料，在酸，溶剂的条件下，常温反应数小时；在不进行分离纯化的前提下，立刻进行第二步的反应得到产物。该工艺原料廉价易得，反应条件温和，无需高温及其他添加剂，原子经济性高，产物含碘原子易于后续的修饰转化。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法。本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该工艺原料廉价易得，反应条件温和，无需高温及其他添加剂，原料经济性高，产物含碘原子易于后续的修饰转化。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法：将吡唑类化合物、三价碘化合物、酸和有机溶剂混合，常温反应2-24小时，在不进行分离纯化的前提下，往反应物中加入碱，在25-60℃反应10-48小时后，所得产物经过重结晶或蒸馏或硅胶柱层析加以分离纯化，得到4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物；具体合成过程如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述的三价碘化合物为醋酸碘苯，苯基碘氧（PhIO），Koser试剂中的一种；
所述的吡唑类化合物其结构式为：；所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，R1为（氢原子或甲基、乙基、异丙基等烷基或苯基、取代苯基等芳香基团），R2为（氢原子或甲基、乙基、异丙基等烷基或苯基、取代苯基等芳香基团），R3为（氢原子、烷基、卤素、硝基、芳基、酯基等）。
所述的酸包括醋酸、盐酸、高氯酸、氟硼酸、磺酸中的一种。
所述的碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，三乙胺中的一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙腈、***、四氢呋喃、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述的吡唑类化合物、三价碘化合物、酸的摩尔比为1:1:1~1:3:3。
所述的吡唑类化合物与碱的摩尔比为1:0.5~1:10。
本发明制备所得产物所得产物经过重结晶或蒸馏或硅胶柱层析加以分离纯化，使用石油醚/乙酸乙酯作为溶剂。
本发明的有益效果：
本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该工艺原料廉价易得，反应条件温和，产物收率高（60%-90%），无需高温及其他添加剂，原料经济性高，很好的体现了绿色化学的理念产物含碘原子易于后续的修饰转化。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
Figure 392524DEST_PATH_IMAGE004
向一干燥反应管中依次加入3,5-二乙基吡唑(10 mmol)，醋酸碘苯(15 mmol)，AcOH (10mmol)，二氯甲烷100 mL，室温反应10小时结束。氮气保护下加入碳酸钾（10 mmol），在室温下反应24小时，反应结束。柱层析得相应产物为黄色液体，产率74%。产物的名称为：3,5-二乙基-4-碘-1-苯基1氢-吡唑。结构式如下：
；
该产物化合物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41(m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09(t, J = 7.6 Hz, 3H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.2, 145.8, 139.9, 129.0, 128.0, 125.2, 62.6, 21.8, 19.8, 13.2, 13.1; 化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS (ESI): calculated for C13H16IN2[M+H]+:327.0353,found: 327.0359.
实施例2
向一干燥反应管中依次加入3,5-二乙基吡唑(10 mmol)，三价碘化合物(20mmol)，HClO4 (20 mmol)，甲苯100 mL，室温反应20小时结束。氮气保护下加入三乙胺（20mmol），在50℃下加热10小时，反应结束。石油醚/乙酸乙酯重结晶得到产品，产率65%。产物的名称为：3,5-二乙基-4-碘-1-（对甲基苯基）-1氢吡唑。结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；该产物化合物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.25 (s, 4H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz,3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 155.0, 145.9, 138.1, 137.5, 129.6, 125.3, 62.2, 21.8, 21.1, 19.9,13.3, 13.2; 化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS (ESI): HRMS (ESI): calculated forC14H18IN2[M+H]+:341.0509, found: 341.0518.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：将吡唑类化合物、三价碘化合物、酸和有机溶剂混合，常温反应2-24小时后，在不进行分离纯化的前提下，往反应物中加入碱，在25-60℃反应10-48小时后，所得产物经过重结晶或蒸馏或硅胶柱层析加以分离纯化，得到4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物；
所述的吡唑类化合物其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，R1包括氢原子、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基中的一种，R2包括氢原子、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基中的一种，R3包括氢原子、烷基、卤素、硝基、芳基、酯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的三价碘化合物包括醋酸碘苯，苯基碘氧，Koser试剂中的一种，所述的酸包括醋酸、盐酸、高氯酸、氟硼酸、磺酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，三乙胺中的一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙腈、***、四氢呋喃、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的吡唑类化合物、三价碘化合物、酸的摩尔比为1:1:1~1:3:3。
5.根据权利要求1所述的4-碘化-N-芳基化的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的吡唑类化合物与碱的摩尔比为1:0.5~1:10。
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Domino N-/C-Arylation via In Situ Generation of a Directing Group:;Teskey, Christopher J.;《Angewandte Chemie, International Edition》;20170409;第56卷(第19期);5263-5266 *
Preparation of Heteroaromatic (Aryl)iodonium Imides as I-N Bond-Containing Hypervalent Iodine;K. Ishida, H. Togo, K. Moriyama;《Chem. Asian J.》;20161123(第11期);3583–3588 *
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