CN107849506A - 用于调节和控制用于生产生物制药和生物大分子产品的模块化构造的设备的过程管理*** - Google Patents
用于调节和控制用于生产生物制药和生物大分子产品的模块化构造的设备的过程管理*** Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于连续制备和/或处理生物制药产品的模块化构造的生产设备，用于以控制的方式生产生物制药和生物大分子产品，特别是蛋白，例如单克隆抗体、疫苗、核酸诸如DNA、RNA和质粒及其衍生物的模块化构造的设备的过程控制的计算机执行的方法。
Description
本发明涉及用于连续制备和/或处理生物制药产品的模块化构造的设备，用于以控制的方式生产生物制药和生物大分子产品，特别是蛋白，例如单克隆抗体、疫苗、核酸诸如DNA、RNA和质粒及其衍生物的模块化构造的设备的过程控制的计算机执行的方法。严格管制的制药生产需要大量时间、技术和人员支出，以准备清洁且灭菌的生物反应器和确保无菌产品。为了可靠地避免在多用途设备的产品更换过程中或在两个产品批次之间的交叉污染，除了清洁以外，还需要非常复杂的清洁验证，这在工艺调适的情况下必须任选地重复。
这既适用于上游加工USP，即在生物反应器中制备生物产品，也适用于下游加工DSP，即发酵产品的纯化。
由准备程序所致的反应器的停工期可能位于反应器可利用性的数量级，特别是在短的使用期和频繁的产品更换的情况下。这在生物技术生产的USP中影响例如培养基制备和发酵的工艺步骤，且在DSP中影响溶解、冷冻、解冻、pH调节、产品分离（例如通过色谱法、沉淀或结晶）、再缓冲（Umpuffern）和病毒灭活。
为了在维持最大清洁度和无菌度的同时满足生产设备的快速且灵活再装料的要求，优选地采用一次性技术的连续制备概念是市场上引起不断增长的兴趣。
WO 2012/078677描述了用于通过色谱法连续处理生物制药产品的方法和设备及其集成在生产设备中，特别在一次性设备中。尽管WO 2012/078677提供了用于连续生产生物制药和生物产品的方法，但是公开的解决方案在实践中是不够的。特别地，WO 2012/078677描述了容器（=袋）在串联的单元之间的应用。尽管WO 2012/078677公开了必须控制（“调整”）连续过程，但是作者没有给出关于如何可以实现该控制的说明。也没有描述调节。使用的容器仅仅由其相对于批次大小的容量和任选的混合性能限定，且没有被描述为用于实现连续过程调节的缓冲体积。容器在调节中的应用因而没有公开在WO 2012/078677中且不可从其推知。
WO2014/137903描述了在生产设备中集成蛋白物质的连续制备的解决方案，其包括用于进行生产步骤的柱，所述柱串联连接。WO2014/137903公开了在连续过程中以理想方式调节产品流，以使得尽可能每个步骤或每个单元以类似的补料速率同时运行，以便使生产时间最小化。WO2014/137903公开了容器在彼此连续的单元之间的应用，该容器可以将产品流容纳特定时间。但是，它们不是由于其调节性能而设计的。容器体积在调节中的应用因而没有公开且不可从其推知。
用于制备生物制药和生物产品的方法通常包括以下生产步骤，它们通常如下互相连接：
A. 上游
1. 灌注培养
2. 细胞截留***，
对步骤1和2的替代是补料分批培养。
B. 下游
3. 细胞分离（Abtrennung）
4. 缓冲液或培养基更换，优选伴随着浓缩
5. 生物负荷量减少，优选通过无菌过滤器
6. 捕获色谱法
通常，进行用于纯化产品流的另外步骤，尤其是：
7. 病毒灭活
8. 中和
9. 任选地，进一步的生物负荷量减少（使用无菌过滤器）
考虑到在生物药物制备中的高品质标准，通常接着进行其它步骤：
10. 中间-和精细纯化色谱
11. 生物负荷量减少，例如使用无菌过滤器
12. 病毒过滤
13. 缓冲液更换和优选地浓缩
14. 使用无菌过滤器过滤。
生产设备在本发明的意义上包括用于进行至少两个下游和/或上游步骤的互相串联连接的单元，在其中可以运输产品流。根据本发明，所述单元适合用于连续或半连续地进行步骤，且可以用连续产品流运行。
连续方法在本申请的意义上是用于进行至少两个串联的工艺步骤的各种方法，其中将上游步骤的输出流运输进下游步骤中。在上游步骤结束之前，下游步骤开始产品流的处理。通常，在连续方法中，产品流的一部分总是在生产设备中运输，并被称为连续产品流。因此，产品流从上游单元向下游单元的连续运输或转移是指，在上游单元停止运行之前，下游单元已运行，即两个相继连接的单元同时处理流经它们的产品流。通常，在一个单元的恒定和连续的输出流的情况下，产生后续单元的恒定和连续的输出流。
如果单元操作需要更换用于进行步骤的元件（也被称作VTE），那么在本发明的意义上所述单元仅可以半连续地运行。为了实现整个方法的连续运行，可以在对应的单元中平行地或交替地运行多个VTE，从而确保准连续流。替换地，生产设备应当能够在所涉单元的更换过程中部分中断产品流。
杂化方法在本申请的意义上是分批和连续运行的步骤的混合物，例如除了以分批模式运行的渗滤以外，所有步骤都是连续运行的步骤。
这样的生产设备的不同单元通常需要不同的流速。在本申请中，决定性地确定流速的单元被描述为主单元；主单元包括至少一个用于运输产品流的装置，通常是泵或阀，优选泵。所述生产设备还可以包括多个主单元。
用于生产生物产品的连续方法需要将产品流从一个单元运输至后续单元的概念。这里的挑战是，当流速没有刚好彼此匹配（例如基本上波动，在连续运行的过程中变化或根本不同）时，上游和下游单元的输入流和输出流的互相匹配。在现有技术中，这些变动通过在单元的开始处用于容纳产品流的容器得以缓解。
通常，生产设备包括通过管理***、特别是过程管理***（PLS）对单元的自动化控制和调节。通常，将管理***与作为界面（Schnittstelle）的操作-和观察站连接，用户可以通过该站控制和观察所述过程。
在生产设备的自动化逻辑内，管理***通常包括至少一个调节器，其通常选自滞回（Hysterese）-、PID（比例-积分-微分）-和模糊-调节器。根据调节器类型，在过程管理***中配置不同的调节算法：
i. 两点或多点调节，任选地具有滞回
ii. 借助于设定值赋值（Stellwertzuordnung）通过多角形链的调节
iii. 模糊调节
iv. PID调节–通过放大、维持时间和滞留时间（Vorhaltezeit）的预定（Vorgabe），指明比例、积分和微分部分。
在单元自动化的最简单形式中，生产设备的所有泵发动机互相匹配，并由手工预定设定值来控制。
为了使多个单元彼此协调地运行，单元的流速的调适是必要的，因为两个泵在相同转数下从来不会以刚好相同的流速进行输送。流速差随时间导致容器中的料位提高或下降。
因此，目的在于提供用于连续生产生物制药和生物大分子产品的设备的过程控制的解决方案，其能够利用不同的流速并任选实现产品流的在时间上受限的（部分）中断，而不对邻近单元的连续运行模式具有直接影响。
根据本发明，通过调节所述生产设备的缓冲体积的特征性状态变量，进行流速的调适。本发明的解决方案是基于状态变量，例如料位和压力的测量和调节。根据本发明，通过传感器监测缓冲体积，优选每个缓冲体积的状态变量。基于传感器数据，调节算法借助于合适的执行器影响闭合式动作顺序（Wirkungsablauf）中的缓冲体积的状态变量。
对于缓冲体积的状态变量的调节而言，优选滞回调节、模糊调节或PID调节，特别优选PID调节。模糊调节可以例如通过多角形链限定。
根据本发明，通过使用可膨胀的软管或容器，可以在单元中产生缓冲体积。
本发明中的管理***的一个目的是如此设定流速，以使得确保整个过程的连续运行模式，并且个别单元内的故障的影响在有关单元以外最小化。因此，通过合适的调节算法的执行，可以使在单元以外的流速波动的传播最小化。管理***的另一个目的在于，通过例如为了维修目的而暂停一个或多个单元，防止缓冲体积的溢流或空转。
在本申请的意义上，调节是指测量要影响的变量（调节变量）并与期望的值（目标值）连续对比。根据偏差，调节器计算校正变量，该校正变量作用于该调节变量上以致它使偏差最小化并且调节变量采取期望的时间行为。这对应于闭合式动作顺序。
相比而言，控制是指***中的操作，其中一个或多个输入变量由于所述***特有的规则而影响输出变量。控制的特征是开放式动作路径或闭合式动作路径，其中受输入变量影响的输出变量不继续地且不再次通过相同输入变量作用于自身（http://public.beuth-hochschule.de/~fraass/MRTII-Umdrucke.pdf）。这对应于开放式动作顺序。
还用术语“管理***对生产设备的过程管理”概括生产设备的调节和控制。
在本申请的意义上，缓冲体积的靶调节是指，执行器将产品流运输进缓冲体积中。
在本申请的意义上，缓冲体积的源调节是指，执行器将产品流从缓冲体积中运输出来。
根据本发明，用于进行整个方法的所有元件被分到单元中。优选地，整个过程的各个工艺技术步骤被称为单元。通过将元件分配至单元，可以建立生产设备的模块性。可以更换、添加各个工艺步骤，或改变它们的次序。在此，根据本发明，除了紧急关机以外，单元的控制/调节，即过程管理仅访问（zugreifen）单元内部的元件。
根据本发明，用于进行工艺技术步骤的装置或装置部分被称为单元。在本申请的意义上，单元具有以下单元件（Einheit）中的一个或多个：
- VTE，工艺技术单元件，其包括用于进行步骤的元件（也被称作VT元件），通常是软管、过滤器、色谱柱、容器等，其不与管理***连接。
- STE，服务技术单元件，其包括单元的所有传感器和执行器（也被称为STE组件）。它们通过RIO与管理***连接。STE的执行器可以是例如泵发动机、阀，且传感器可以是例如UV测量、压力传感器或称重装置等。
- 用于数据采集和处理的单元件，在最简单的情况下是远程I/O、或局部智能，例如可编程逻辑控制（SPS）或具有I/O水平的基于PC的***。在局部控制上执行单元的基本自动化。这两种***变体在下面被称作RIO。
图1显示了单元的一般构造、其RIO/STE和VTE及其与PLS的连接（调节器没有逐个显示）的特定实施方案的示意图，但不限于此。
VTE的状态变量由相关STE的一个或多个传感器测定，例如具有称重装置的容器的料位或通过压力传感器的在过滤器中的压力。STE传感器将对应的信号传递给RIO，其将此传递给管理***。优选地，STE的信号通过RIO打包（gebündelt）并传送给过程管理***，在此处计算对应的设定值。
管理***处理信号，并计算对应的控制信号，其经由RIO传递至连接的STE执行器（例如泵的发动机）。对应的STE执行器然后作用于VTE元件，后者又反作用（rückwirken）于STE传感器。总之，在它们的相互作用中，STE传感器、调节器和STE执行器形成用于调节物理状态变量的闭合式动作顺序。在优选的实施方案中，STE的传感器仅仅用于测定相同单元的VTE的所有状态变量，并仅导致相同STE的执行器的控制/调节。
图2示例性描述了单元及其元件的详细构造，以及它们与作为中央管理***的PLS的连接（调节器未显示），但不限于此。来自前一个单元的输出流作为输入流流进单元的缓冲体积（VTE元件）中。VTE元件的状态由STE传感器获得，其信号通过RIO传递至PLS。PLS将信号发送至RIO，其将控制信号传送至泵（VTE元件）的发动机（STE执行器）。产品流通过软管（VTE元件）进一步传递进压力传感器（STE传感器）。压力信号被RIO接收并传送至PLS。
如果VTE是例如过滤器，产品流传送穿过第一过滤器。如果PLS在过滤器之前发现超出特定压力水平，经由RIO将控制信号发送至阀（STE执行器），其通常允许过滤器的自动更换。
如果VTE是例如色谱柱（VTE元件），在柱上特定的输入体积之后，更换柱。在该情况下，可以使用流量传感器作为STE，其数据可以随时间积分以产生输入体积。替代地，为了控制产品分子在柱上的负载，可以使用用于测定浓度的传感器，例如UV、IR。流量信号*浓度信号的积分此时产生这样的负载：其在超过时会类似地导致色谱柱的更换。
在该优选的实施方案中，将一起作用于调节变量，特别是缓冲体积的传感器、调节器和执行器分配给相同单元。总之，用于运输产品流的信息流因此通常沿着链STEN传感器RION PLSRION STEN执行器。产品流沿着链VTEN VTEN+1 VTEN+2等。
替代地，可以将用于调节缓冲体积的传感器和/或执行器（STE执行器）分配给邻近（上游或下游）单元。在该情况下，用于运输产品流的信息流例如沿着链STEN传感器RION PLSRION+1 STE N+1执行器；产品流同样沿着链VTEN VTEN+1。
根据本发明，所述生产设备包括多个单元，它们分成主单元和从单元。
图3以一般方式显示了本发明的生产设备中的主单元和/或从单元的可能排列。
图4A、4B和4C示意地解释了从单元（4A、4B）和可以暂时作为主单元运行的从单元（4C）的构造。
根据本发明，取决于它们的调节或控制行为，将主单元和从单元定义如下：
-主单元的流速的目标值不通过缓冲体积的状态变量的调节得到。通常，它由管理***预先。主单元不必在它的流速方面与另一单元匹配。根据本发明，主单元包括一个或多个执行器和用于运输产品流的管道和RIO。例如用于测量和调节流速的传感器是任选的，但是是优选的。当使用例如用于测量和调节主单元的流速的传感器时，主单元通常与至少一个调节器连接。该调节器可以优选是管理***的一部分，即在中央调节中；或替代地可以是在分散调节中的局部可编程逻辑控制（SPS）的一部分。通常，主单元是色谱法单元、病毒灭活单元和/或过滤单元。
-从单元的流速的目标值通过相同单元中或沿着产品流的邻近单元中的缓冲体积的状态变量的调节得到。换而言之，从单元必须在它的流速方面与另一单元匹配。为了影响它的缓冲体积，从单元具有闭合式动作顺序，其借助于用于监测缓冲体积的STE传感器（显示为WIC）、调节器和用于影响缓冲体积（M）的STE执行器——它们一起被称为用于影响缓冲体积的元件——实现（图4A）。为了调节缓冲体积的状态变量，用于监测缓冲体积的STE传感器（WIC）可以与用于流量调节的传感器（FIC）组合，如在图4B中所示。
从单元的流速的目标值在有些情况下可以通常暂时地（例如在上游主单元的失效/暂停的情况下）如在主单元的情况下那样被控制（图4C）。
在本申请的意义上，监测或影响缓冲体积是指监测或影响缓冲体积的状态变量。
在本发明的意义上，从每个从单元的缓冲体积出来的产品流（输出流B）通常以这样的方式控制，以使得尽管一个或多个输入流（输入流A1、A2）波动，按时间平均的缓冲体积的状态变量保持恒定。输出流B不必总是刚好是输入流A1和A2的总和。
通常，将用于影响缓冲体积的所有STE元件分配至相同单元。换而言之，在优选的实施方案中，从单元包括至少一个缓冲体积、至少一个用于监测缓冲体积的传感器（STE传感器）、和一个或多个用于影响缓冲体积的执行器（STE执行器）。将用于监测缓冲体积的传感器和用于影响缓冲体积的执行器与至少一个调节器连接。这些调节器中的至少一个调节缓冲体积的状态变量。该调节器可以是管理***的一部分（中央调节）或SPS的一部分（分散调节）。
但是，替代地，可以将缓冲体积、用于监测缓冲体积的传感器和/或用于影响缓冲体积的执行器分配至邻近（上游或下游）单元。例如，主单元可以包括至少一个用于调节下游单元的缓冲体积和至少一个用于监测缓冲体积的传感器（STE传感器）；然后将用于影响缓冲体积的对应执行器分配至下游从单元。当色谱法设备应作为从单元运行时，或当由于空间技术的原因该缓冲体积不能安置在对应的栈板（Skid）上时，通常进行这样的分配。
总之，对于每个从单元，本发明的生产设备包括至少一个用于容纳产品流的缓冲体积和一个或多个用于调节在相同单元中或在邻近（即沿着产品流在上游或下游）单元中的缓冲体积的传感器、调节器和执行器（STE执行器）。
优选地，在从单元内使用源调节，即缓冲体积是来源，执行器从其运输出产品流。因此，在该情况下，在设备的开始处使用主单元。
替代地，可以在从单元内使用靶调节，其中缓冲体积是靶标，执行器将产品流运输进其中。
为了可靠的运行，即为了能够在设备运行过程中停止单元，管理***通常实现缓冲体积的中央监测且能够在需要时（缓冲体积过满或过空）停止单元；每个主单元和每个从单元与管理***连接。
整个管理***可以是中央和分散调节的组合。具有局部调节的典型单元是色谱法设备。
根据本发明，通过使用可膨胀的软管或容器，可以在单元中产生缓冲体积。然后通过压力或例如通过重量可以确定缓冲体积的大小。用于监测缓冲体积的STE传感器通常是料位传感器，例如压力传感器、称重装置、光学传感器等。
优选地，每个容器具有排气——阀或排气过滤器。
优选地，使用可膨胀的软管。作为可膨胀的软管，在试验设备中使用例如SaniPure®型的硅酮软管。作为可膨胀的软管，提及Saint-Gobain Performance Plastics公司的Pharmed®-BPT（硅酮软管）、C-Flex-374®（热塑性软管）或SaniPure®，但不限于此。通常，使用压力传感器来监测软管的膨胀并因此监测缓冲体积。通过下列方式避免缓冲体积的溢流或空转：在管理***中限定缓冲体积的允许压力范围，以使得在超过压力上限时将用于将产品流运输进缓冲体积中的执行器关闭。在低于下限时，将用于将产品流运输出缓冲体积的执行器关闭。可膨胀的软管例如优选地用作盲端（Deadend）过滤中的缓冲体积，所述盲端过滤连接在另一盲端过滤的下游。以此方式，可以减小设备中的死体积。
在一个替代实施方案中，为了调节缓冲体积，使用容器-料位传感器组合，特别是容器-称重装置组合。
两个实施方案实现两个单元之间的流速补偿，即使在这两个单元之一停止或短暂停止的情况下。
缓冲体积和料位传感器的不同组合可以用在相同生产设备中。
通过管理***，将缓冲体积中的料位调节至各自的目标值。在试验设备中，通常如此设定容器的目标料位，以使得平均停留时间位于2分钟至4小时之间，优选为20分钟。在压力调节的情况下，目标值位于相对于环境压力-0.5巴至2巴之间，优选-100至200毫巴，特别优选10至50毫巴。
在管理***中，根据上述定义确定为调节缓冲体积做出贡献的元件：STE传感器、调节器和STE执行器之间的信息流的方向，并且由此将所述单元分成主单元或从单元。这可以由用户通过用户界面或在管理***的构型中进行。
优选地，为了单元的手工划分的自动相容性试验，根据上述定义将管理***程序化。
应当指出，为了分配用于调节单元或邻近单元中的缓冲体积的元件和/或用于确定用于调节缓冲体积的元件——STE传感器、调节器和STE执行器——之间的信息流的方向，在每种情况下仅考虑每个闭合式动作顺序的元件。沿着产品流将STE元件分配至单元是生产设备的模块化构造的一部分。用于调节缓冲体积以及连续产品流及其流速的闭合式动作顺序的单独考虑实现本发明的以单元方式的生产设备的控制/调节的模块化构造。
因此，本申请的第一个主题是用于连续制备和/或处理生物制药产品的生产设备，其具有用于进行至少两个下游和/或上游步骤的至少两个互相串联的单元，其中所述生产设备包括：
- 至少一个从单元和至少一个主单元，
- 其中每个从单元与在相同单元中或在沿着产品流的邻近单元中的至少一个缓冲体积连接，且具有一个或多个用于监测缓冲体积的传感器和一个或多个用于影响缓冲体积的执行器，且其中每个缓冲体积的状态变量借助于在闭合式动作顺序中与至少一个调节器连接的传感器和执行器进行调节，
- 其中主单元包括至少一个用于运输产品流的装置，且特征在于，它的流速不通过调节该缓冲体积的状态变量进行控制，
- 且其中，如果主单元邻近一个或多个从单元，它与每个从单元的缓冲体积连接，且
其中在多个主单元的情况下，至少一个辅助流存在于主单元的两个决定流速的执行器之间。
优选地，所述调节器的一个或多个是管理***、特别是过程管理***的组件。
为了能够在运行过程中关闭主单元，每个主单元优选地与管理***连接。
本申请的另一个主题是用于本发明的生产设备的过程控制的计算机执行的方法，其中：
- 缓冲体积的状态变量和生产设备中的流速的值由以下指令规定：
o 指定沿着产品流的单元的次序，
o 为每个主单元的流速规定目标值，
o 为每个缓冲体积的状态变量规定目标值，
o 对于每个闭合式动作顺序，规定调节器与用于监测缓冲体积的传感器的连接、与用于影响缓冲体积的执行器的连接、以及任选的它们彼此的连接，
o 进行调节器的参数化。
为了运行生产设备，本发明的方法包括以下步骤：
a） 由管理***将主单元的流速的目标值传送至用于控制主单元中的流速的执行器，条件是在多个主单元的情况下打开辅助流，和
b） 每个缓冲体积的状态变量的实际值由用于监测各自缓冲体积的对应传感器测定，传递到在各自的闭合式动作顺序中连接的调节器上，并在那里与各自对应的目标值对比，
c） 计算各自的控制信号，并分别传送至用于影响缓冲体积的在闭合式动作顺序中连接的执行器，
d） 用于影响缓冲体积的执行器反作用于用于监测缓冲体积的传感器，和
e） 重复步骤b）至d），直到生产设备被关闭或停机。
优选地，停机条件另外由以下指令限定：
o 规定每个缓冲体积的状态变量的最大值和/或最小值，优选二者，
o 规定每个主单元的流速的最大值和/或最小值，优选二者。
另一个主题是用于进行上述方法的计算机程序。
图5显示了具有仅一个主单元（步骤C, nc=1）的生产设备的示意图。对应地，同样已经限定了设备中的产品流和信息流的方向。
所述设备可以包括nA =0至y个从单元–在这里总结为（步骤A）0..y。
同样，该设备可以包括nC =0至z个从单元，在这里总结为（步骤C）0…z。
工艺步骤编号（y和z）代表次序中的最后一个工艺步骤编号。
在该构型中，从单元（步骤A和步骤C）可以分别作为单独单元位于设备的开始和/或结束处。
通常，色谱法步骤是主单元。多个色谱法步骤可以都充当主单元，条件是辅助流在每种情况下存在于两个主单元之间。在这里，“在两个主单元之间”是指在用于从第一主单元运输出产品流的泵和用于将产品流运输到主单元2中的第一泵后面。
替代地，仅一个色谱法单元作为主单元运行，其它色谱法单元分别借助于缓冲体积作为从单元运行并优选地用滞回调节（中央或局部）进行调节。
图6显示了包括两个主单元（步骤F, nF=1和步骤J, nJ=1）的另一个生产设备的一部分的示意图。图6仅描绘了主单元之间的部分。由与用于调节工艺设备的开始和结束的图5进行组合，得到整个过程图。
对于整个过程，总是存在主流速（PF），其从外部或者由主单元预定，或者如果存在多个的话，由产品流方向中的第一主单元预定。
在两个主单元之间，必须存在至少一个辅助流（未显示在图中），因为不可能用刚好相等的流速控制两个主单元。该辅助流将液体运输进产品流中或从产品流中运输出来（浓缩）。该辅助流补偿主流速（在图6中由主单元F预定）和下游主单元J的流速之间的差异。
辅助流在本申请的意义上表示运输进产品流中或从其中运输出来的不含产品（或含废产品）的流。可以调节运输进产品流中的辅助流。通常，在生产设备的该实施方案中，主单元之一包括用于测量辅助流的STE传感器和用于调节和控制辅助流的STE执行器以及用于供给或输出辅助流的VTE元件（其被概括为AUX-VTE元件）。从产品流中运输出来的辅助流通常不受调节。
如果在例如来自蛋白A色谱法的连续洗脱（具有流量F1的主1）的下游连接具有恒定输入流的连续病毒灭活（具有流量F2的主2），那么需要辅助（F3）来补偿流速差异，因为F2>F1。F2<F1是没有用的，因为它导致产品损失，且F1=F2在没有调节的情况下是在技术上不可能的。流速F1和F2不受调节，而是仅受控制。流量F3自动地产生（F3=F2-F1），或可以通过调节料位或压力来控制。优选地，流量F3自动地产生。尽管本发明的设备具有至少一个主单元和至少一个从单元，但是辅助流的应用可转用至仅包括主单元的设备。
另一个典型主单元是根据PCT/EP2015/054698的连续病毒灭活。如果该设备包括色谱法单元和连续病毒灭活，可以在主单元之间使用辅助流。在色谱法单元的该实施方案中，在连续病毒灭活之前总是（在运行和停止的过程中）将辅助流加入产品流。为了避免这一点，色谱法单元优选地作为主单元运行，且连续病毒灭活作为从单元运行。在这里应当注意，当将色谱法单元（主单元）停止时，连续病毒灭活作为一个时间关键性步骤必须作为主单元运行。这通过如下方式实现：用于运行连续病毒灭活单元作为主单元的辅助流以及用于运行连续病毒灭活单元作为从单元的缓冲体积存在于色谱法单元和连续病毒灭活单元之间。
在所述生产设备的一个优选的实施方案中，用于以单元方式进行步骤的单元如下运行：
- 灌注培养和细胞截留***通常形成一个单元，其通常作为主单元运行，
- 浓缩和直接位于下游的透析同样可以一起形成一个单元，其作为从单元运行。但是，优选地，在浓缩和透析之间进行过滤。在该情况下，它们形成单独的从单元。
- 色谱法单元通常作为主单元运行。但是，色谱法单元还可以作为从单元运行，当用于控制色谱法的软件实现这一点时，即色谱法可以以至少两个不同的速度自动地运行时。
- 均质化、病毒灭活和中和优选地一起形成一个单元，其通常作为从单元运行，但是优选地在必要时暂时作为主单元运行。
- 过滤——用于细胞分离、过滤以产生生物负荷量减少或颗粒分离或病毒过滤——通常是从单元。
- 用于反应例如沉淀或结晶的停留时间部件（Verweilzeitglieder）通常是从单元，但是优选地集成到其它单元中。对于连续的运行模式，使用停留时间元件，例如软管，优选卷绕软管，特别优选卷绕流动反转器（Coiled Flow Inverter）（CFI）。
- 用于产品流的参数设定，例如pH值和电导率值的调理部件（Konditionierungsglieder）通常是从单元，但是优选地集成到其它单元中。优选地，在与缓冲体积连接的调理回路（Konditionierungsschleifer）中进行调理。
所述生产设备的单元都可以连续地运行。在该实施方案中，病毒过滤优选地作为生物负荷量减少之前的最后一个步骤或作为最后一个工艺步骤来进行。在必要时，这实现产品流的重新病毒过滤。这具有另一个优点：当必要时，单元——病毒过滤，有/没有生物负荷量减少——的运行模式可以从连续变为分批。
替代地，各个单元可以分批运行。例如，直到病毒灭活的所有步骤可以连续地运行，病毒灭活分批运行，且其它步骤再次连续地运行，其中必须如此构造缓冲体积，以使得确保上/下游单元的连续运行。
在本发明的设备中，含产品的体积流的流速目标值通常是0.001-10 L/分钟，优选0.01-5 L/min，特别优选0.05-1 L/min。
特别是≤50 ml/min的流速的测量是连续运行的设备中的一个挑战。发现该测量借助于商购可得的、可高压灭菌的或可γ-灭菌的一次性流量计是不可能的。该测量可以在具有柔性管道（在其中运输液体流）的设备中通过使用补偿性流速测量来解决。这通过补偿泵、压力传感器和具有期望的目标压力的调节器的组合来解决。补偿泵的入口和出口之间的压力差保持几乎恒定。优选地，该差是0，特别优选地在补偿泵之前和之后的压力分别对应于环境压力。在实际压力与目标压力有偏差的情况下，适当地调适补偿泵的转数并因而调适输出功率。最后，通过测量补偿泵的转数和每转的运输体积，可以计算流速（= 补偿性流速测量）。
缓冲体积的大小取决于流速和调节惯性。如果单元需要定期停机来维修VTE元件，优选地使用容器形式的较大缓冲体积。典型的这样的单元是色谱法。
通常，容器不具有搅拌器。如果容器的内容物的混合是必要的，可以使用搅拌器，但是优选地通过循环***（管道和泵）实现混合。
为了说明本发明的方法，示意地显示了用于上游和下游处理的设备或来自发酵罐的产品流的仅下游处理的各种PLS的构型。这些构型是示例的，且不对本发明的方法构成限制。
在附图中，将生产设备分到栈板中。根据现有技术，栈板是可以充当单元的平台或载体的三维坚实结构。栈板的实例显示在附图中。
实施例
1） 发酵-> DSP I和DSP II
图7示例性显示了从发酵直到最终过滤的可能的连续过程。该生产设备包括两个主单元——发酵和停留时间关键的病毒灭活（VI）。为了能够实现来自病毒灭活（VI）的按时间平均的恒定体积流量，在捕获色谱法（其在该实施例作为从单元运行）之后供给辅助流（Aux）。其它单元是从单元。
2） 仅DSP II，其中根据图6，nG=nH=0
图8显示了一个实施例，其中下游过程没有与发酵直接偶联，其中捕获色谱法和病毒灭活（VI）是两个主单元。为了能够实现来自捕获色谱法的恒定体积流量，在此后供给辅助流（Aux）。位于捕获色谱法上游的过滤则是从单元。位于下游的单元也是从单元。
依据欧洲区域发展基金（EFRE）的背景下的“Bio.NRW: MoBiDiK -模块化有机生产-一次性和连续”拨款协议，资助得出本申请的工作。
Claims (16)
1.用于连续制备和/或处理生物制药产品的生产设备，其具有用于进行至少两个下游和/或上游步骤的至少两个互相串联的单元，其中所述生产设备包括：
- 至少一个从单元和至少一个主单元，
- 其中每个从单元与在相同单元中或在沿着产品流的邻近单元中的至少一个缓冲体积连接，且具有一个或多个用于监测所述缓冲体积的传感器和一个或多个用于影响所述缓冲体积的执行器，且其中每个缓冲体积的状态变量借助于在闭合式动作顺序中与至少一个调节器连接的传感器和执行器进行调节，
- 其中主单元包括至少一个用于运输所述产品流的装置，且特征在于，它的流速不通过调节所述缓冲体积的状态变量进行控制，
- 且其中，如果主单元邻近一个或多个从单元，它与每个从单元的缓冲体积连接，且
其中在多个主单元的情况下，至少一个辅助流存在于主单元的两个决定流速的执行器之间。
2.根据权利要求1的生产设备，其中所述调节器的一个或多个是管理***、特别是过程管理***的组件。
3.根据权利要求1或2的生产设备，其中主单元与所述管理***连接。
4.根据权利要求1-3任一项的生产设备，其中沿着产品流的最后一个或倒数第二个单元进行病毒过滤。
5.根据权利要求1-4任一项的生产设备，其包括一个或多个用于确保特定停留时间的停留时间部件。
6.根据权利要求1-5任一项的生产设备，其包括一个或多个用于设定所述产品流的特定参数的调理部件。
7.根据权利要求6的生产设备，其中所述调理部件是调理回路。
8.根据权利要求7的生产设备，其中所述调理回路与缓冲体积连接。
9.根据权利要求1-8任一项的生产设备，其中借助于可膨胀的软管提供所述缓冲体积。
10.根据权利要求1-9任一项的生产设备，其中将所述缓冲体积、一起作用于所述缓冲体积的状态变量的传感器、调节器和执行器分配在相同单元中。
11.根据权利要求1-10任一项的生产设备，其中所述生产设备具有在其中运输液体流的柔性管道，所述液体流通过使用补偿流速测量进行测量。
12.用于本发明的生产设备的过程控制的计算机执行的方法，其中：
- 在步骤a）中，所述缓冲体积的状态变量和所述生产设备中的流速的值由以下指令规定：
o 指定沿着所述产品流的单元的次序，
o 为每个主单元的流速规定目标值，
o 为每个缓冲体积的状态变量规定目标值，
o 对于每个闭合式动作顺序，规定所述调节器与用于监测所述缓冲体积的传感器的连接、与用于影响所述缓冲体积的执行器的连接、以及任选的它们彼此的连接，
o 进行所述调节器的参数化，
且其中所述方法包括用于运行所述生产设备的以下另外步骤：
b） 由所述管理***将主单元的流速的目标值传送至用于控制主单元中的流速的执行器，条件是在多个主单元的情况下打开辅助流，和
c） 每个缓冲体积的状态变量的实际值由用于监测各自缓冲体积的对应传感器测定，传递到在各自的闭合式动作顺序中连接的调节器上，并在那里与各自对应的目标值对比，
d） 计算各自的控制信号，并分别传送至用于影响所述缓冲体积的在闭合式动作顺序中连接的执行器，
e） 用于影响所述缓冲体积的执行器反作用于用于监测所述缓冲体积的传感器，和
f） 重复步骤b）至e），直到所述生产设备被关闭或停机。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤a）中，停机条件另外由以下指令限定：
o 为每个缓冲体积的状态变量规定最大值和/或最小值，
o 为每个主单元的流速规定最大值和/或最小值。
14.根据权利要求12或13任一项的方法，其中每个缓冲体积的状态变量按时间平均的值保持恒定。
15.根据权利要求12-14任一项的方法，其中为了调节从单元，使用模糊调节或PID调节，特别优选PID调节。
16.用于进行根据权利要求1-15任一项的方法的计算机程序。
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