CN107849090A - 抗体药物偶联物 - Google Patents

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朱同
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D·邓
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Abstract

本发明公开了与抗体偶联的海兔毒素衍生物，其包含如式IV的海兔毒素衍生物部分。本发明提供了化合物和偶联物，如ADC(抗体药物偶联物)，其中，基于肽的连接基团部分在其C末端具有以受控的方式与抗体上的Cys或Lys反应的连接点。

Description

抗体药物偶联物
技术领域
本发明提供一种抗体药物偶联物(式I)，其包含如式II的海兔毒素衍生部分作为药物成分。
背景技术
海兔毒素，如天然产物海兔毒素10，及其合成衍生物一甲基澳瑞他汀E(Monomethyl Auristatin，MMAE)和一甲基澳瑞他汀F(MMAF)，是显示强效抗肿瘤及抑制微管蛋白的产品。由于其具有高毒性，直接使用海兔毒素作为治疗剂没有效果。相反，将其与用于靶向递送的抗体偶联以便杀伤癌细胞。
概要
本发明提供了一种化合物，其包含如式IV的海兔毒素衍生部分。
式中，Y为OH或NH2，
R4为OH，NH2，F，Cl，Br，I，OR5，其中R5为C1-C4烷基。
本发明进一步提供一种具有式I结构的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐：
式中：
Ab为单克隆抗体
L1为连结物
L2为连接基团
D为具有式II结构的活性剂
式中Y为O或NH，波浪线表示连接点，
X为–CH2N3或式中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基。
n为1-8的整数。
优选地，L2选自：氨基酸，肽，-(CH2)n-，-(CH2CH2O)n-，对氨基苄基(PAB)，Val-Cit(瓜氨酸)-PAB，Val-Ala-PAB，Ala-Ala-Asn-PAB或其组合。
优选地，-L1-L2选自下组：
优选地，Ab-L1-L2选自下组：
本发明进一步提供了用于合成具有式I结构的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐的合成方法。
式中：
Ab为单克隆抗体
L1为连结物
L2为连接基团
D为具有式II结构的活性剂
式中Y为O或NH，波浪线表示连接点，
X为–CH2N3或式中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基。
n为1-8的整数，包括
使式III化合物与Ab上的Lys反应
式中，G选自：-F，-Cl，-Br，-I，-N3，-OR，SR，-ONRR，RC(＝O)O-和RSO2-O-；且
R为任意取代的烷基或任意取代的芳基，
m＝0或1。
附图简要说明
图1显示通过静脉内给药，将单一剂量的偶联物16给予BALB/c裸鼠(n＝8)。
图2显示通过静脉内给药，将单一剂量的偶联物16给予BALB/c裸鼠(n＝8)。
图3显示了治疗后35天的小鼠的照片。
图4A显示ADC-23(抗Her2抗体)在一组肿瘤细胞系中的体外活性。
图4B显示ADC-16(抗Her2抗体)在一组肿瘤细胞系中的体外活性。
图5显示ADC-65，ADC-23和ADC-19在多种异种移植肿瘤模型中的体内功效。
图6A和6B显示通过静脉内给药，将单一剂量的偶联物16和19给予BALB/c裸鼠(n＝8)。
详细说明
本发明提供了化合物和偶联物，如ADC(抗体药物偶联物)，其中，基于肽的连接基团部分，在其C末端具有以受控的方式与抗体上的Cys或Lys反应的连接点。例如，对于Lys偶联，DAR(药物抗体比)为2。当在Cys上发生偶联时，大多数偶联物的DAR(药物抗体比)为4。
表1.用于Lys偶联到抗体上的药物-连接基团部分的结构的例子
表2.用于偶联到IgG类抗体的铰链区上的药物-连接基团化合物的结构(用于Cys缀合)的例子
表3.抗体(Ab)-药物偶联物的结构的例子
定义
缩略语定义如下：
Ac 乙酰基
aq. 水性
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
BrOP 溴代三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐
Bu 正丁基
℃ 摄氏度
Cit 瓜氨酸
DCM 二氯甲烷
DEPC 氰基膦酸二乙酯
DIC 二异丙基碳二亚胺
DIEA 二异丙基乙胺
DMA N,N'-二甲基乙酰胺
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Eq 化学当量
Fmoc 9-芴甲氧羰基
g 克
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBT N-羟基苯并***
HOSu N-羟基琥珀酰亚胺
HPLC 高效液相色谱法
LC/MS 液相色谱-质谱联用
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MS 质谱
PAB 对氨基苯
RP-HPLC 反相高效液相色潽法
rt 室温
t-Bu 叔丁基
TEA 三乙胺
Tert,t 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
μL 微升
一般合成程序-从酸形成活化酯(如NHS)
将酸溶于DCM(二氯甲烷)中，如果需要，加入DMF(N,N'-二甲基甲酰胺)以帮助溶解。加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.5化学当量)，然后加入EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(1.5化学当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，直到大部分酸被消耗。通过RP-HPLC监测反应进程。然后将混合物用DCM稀释并依次用柠檬酸(10％水溶液)和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩至干。粗产物任选地通过RP-HPLC或硅胶柱色谱纯化。
实施例1
制备化合物1
将含有哌啶4-羧酸(60mg)的NaHCO3(1mL)的饱和盐溶液，加入到含有化合物47(0.1mmol)在THF(3mL)的粗溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用1N的HCl水溶液酸化pH＝4-5。将反应混合物浓缩，残余物通过反相HPLC纯化，得到冻干后的白色粉末状化合物1(68mg)。MS m/z 1020.7(M+H)。
实施例2
制备化合物2
将化合物52(185mg，0.2mmol)溶于DCM/DMF(5/1，v/v，5mL)中。加入EDC.HCl(0.5mmol)、HOSu(0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。HPLC分析证实化合物52全部被消耗。用DCM(50mL)稀释反应体系并用盐水洗涤。将有机层浓缩至1mL，用乙腈/水(6/4，v/v，3mL)稀释。加入饱和水性NaHCO3(1mL)配制的吡咯烷3-羧酸(60mg)溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟。反应物用HOAc酸化并浓缩。粗产物用RP-HPLC纯化，得到化合物2(138mg，68％)。MS m/z 1020.6(M+H)。
实施例3
制备化合物4
制备化合物38:
将HATU(217mg，0.57mmol)、DIEA(362μL，2.08mmol)、胺36(213mg，0.52mmol)加入化合物37(261mg，0.52mmol)的6mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，加入400μL哌啶并搅拌10分钟。将混合物蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物38(171mg，60％)。MS m/z 548.3(M+H)。
制备化合物40:
将HATU(59mg，0.15mmol)、DIEA(108μL，0.6mmol)、胺38(102mg，0.15mmol)加入化合物39(37mg，0.15mmol)的4mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，蒸发至干。残余物溶于2mL DCM中后，加入1mL TFA并搅拌10分钟。将混合物蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物40(94mg，78％)。MS m/z 673.4(M+H)。
制备化合物4:
将HATU(48mg，0.12mmol)、DIEA(83μL，0.48mmol)、胺40(94mg，0.12mmol)加入化合物41(85mg，0.12mmol)的2mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，加入1mL的90mg NaOH水溶液并搅拌30分钟。通过HPLC纯化混合物，得到化合物4(86mg，58％)。MS m/z 1239.7(M+H)。
实施例4
制备化合物6
制备化合物46:
将HATU(640mg，1.68mmol)、DIEA(870μL，5.00mmol)、胺45(535mg，1.67mmol)加入化合物41(1000mg，1.67mmol)的20mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物46(1140mg，70％)。MS m/z 865.5(M+H)。
制备化合物47:
将二(对硝基苯)碳酸酯(210mg，0.69mmol)、DIEA(35μL，0.2mmol)加入化合物46(500mg，0.57mmol)的10mL DMA溶液中。将混合物搅拌18小时后，加入100mL***，过滤收集沉淀物，得到化合物47(500mg，85％)。MS m/z 1030.6(M+H)。
制备化合物49:
将HOBt(7mg，0.05mmol)、DIEA(21μL，0.12mmol)、胺48(40mg，0.12mmol)加入化合物47(125mg，0.12mmol)的4mL DMF溶液中。将混合物搅拌16小时后，加入200μL哌啶并搅拌10分钟。将混合物蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物49(72mg，60％)。MS m/z 1005.6(M+H)。
制备化合物6:
将DIEA(15μL，0.086mmol)、DIEA(50μL，0.288mmol)、酸酐50(19mg，0.027mmol)加入化合物49(30mg，0.027mmol)的2mL DCM溶液中。将混合物搅拌30分钟后，蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物6(32mg，88％)。MS m/z 1347.5(M+H)。
实施例5
制备化合物7
如化合物6的合成所述，由化合物49(0.1mmol)和酐63(0.1mmol)合成化合物7。产率：79％。MS m/z 1296.8(M+H)。
实施例6
制备化合物8
将化合物64(0.15mmol，67mg)的乙腈/水(1/1，v/v，1mL)溶液加入化合物47(0.1mmol)的THF(3mL)溶液中，然后加入DIEA(50μL)。30分钟后，将反应物酸化并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到白色固体化合物8(87mg)。MS m/z 1243.6[M+H]+。
实施例7
制备化合物9
制备化合物52：
将K2CO3(118mg，0.85mmol)、溴乙酸酯51(35mg，0.18mmol)加入化合物46(120mg，0.12mmol)的3mL DMF溶液中。混合物搅拌16小时，然后蒸发。残余物溶于2mL DCM中，过滤，并加入2mL TFA。20分钟后，蒸发并HPLC纯化，得到化合物52(92mg，83％)，MS m/z 923.5(M+H)。
制备化合物53：
将HATU(38mg，0.1mmol)、DIEA(70μL，0.4mmol)、肼羧酸叔丁酯(15mg，0.12mmol)加入化合物52(92mg，0.1mmol)的2mL DMF溶液中。混合物搅拌30小时，蒸发至干。将残余物溶于2mL DCM中，然后加入1mL TFA并搅拌10分钟。混合物蒸发并HPLC纯化，得到化合物53(82mg，78％)，MS m/z 937.5(M+H)。
制备化合物9：
将DIC(10mg，0.078mmol)加入化合物54(53mg，0.156mmol)的2mL DCM溶液中，搅拌10分钟。然后加入DIEA(54μL，0.312mmol)、胺53(82mg，0.078mmol)，混合物搅拌15分钟。混合物蒸发并经HPLC纯化，得到化合物9(62mg，63％)，MS m/z 1260.5(M+H)。
实施例8
制备化合物13
将HATU(110mg，0.29mmol)、DIEA(175μL，1mmol)、胺36(110mg，0.27mmol)加入化合物37(130mg，0.26mmol)的3mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后浓缩至干。将残余物用TFA/DCM(1/4，v/v，5mL)处理30分钟。将混合物蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物66(108mg，65％)。MS m/z 670.5(M+H)。
将HATU(48mg，0.12mmol)、DIEA(83μL，0.48mmol)、胺66(94mg，0.12mmol)加入化合物41(85mg，0.12mmol)的2mL DMF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，加入哌啶(0.2mL)并搅拌30分钟。将混合物浓缩并通过HPLC纯化，得到化合物67(87mg，63％)。MS m/z 1028.7(M+H)。
将PyBrOP(0.055mmol)、DIEA(35μL)加入化合物67(57mg，0.05mmol)和酸68(22mg)的DCM/DMF(3/1，v/v，4mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟后，浓缩至约2mL。残余物通过反相HPLC纯化，得到化合物13(41mg)。MS m/z 1425.7(M+H)。
实施例9.
该实施例提供了在特定细胞中，体外测定指定药物偶联抗体的EC50测定的结果。所使用的抗体是抗HER2IgG类抗体。
实施例10
该实施例显示ADC16(抗Her2抗体偶联物)在皮下N87异种移植模型中的体内功效。图1显示通过静脉内给药，将单一剂量的偶联物16给予BALB/c裸鼠。每组8只小鼠，共6组小鼠进行了研究：3组以不同剂量注射T-DM1(曲妥珠单抗-DM1偶联物)；2组以不同剂量注射ADC16；和一运载体对照组。所有药物以相同的方式施用(单次剂量)。以1mg/kg或3mg/kg静脉内给予单剂量的ADC-16的效果分别优于3mg/kg或10mg/kg的T-DM1。并且3mg/kg的ADC-16完全抑制肿瘤生长达100天。
实施例11
该实施例显示在皮下N87异种移植模型中ADC16(抗Her2抗体偶联物)的体内安全性。图2显示通过静脉内给药，将单一剂量的偶联物16给予BALB/c裸鼠。每组8只小鼠，共7组小鼠进行了研究：3组以不同剂量注射T-DM1(曲妥珠单抗-DM1偶联物)；3组以不同剂量注射ADC16；一运载体对照组。所有药物以相同的方式施用(单次剂量)。以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg静脉内给予单剂量的ADC-16不妨碍小鼠体重增加。T-DM1和ADC-16组之间的体重差异是由肿瘤重量的差异引起的。图3显示了治疗后35天的小鼠的照片。
实施例12
该实施例(图4A)显示在乳腺癌细胞系中，与MMAE偶联物相比，ADC-23诱导相当或更强的抗增殖活性。在这些研究中，细胞均用ADC-23或MMAE偶联物处理3天。IC50测定为显示50％细胞生长抑制的浓度。
实施例13
该实施例(图4B)显示在乳腺癌细胞系中，与MMAE偶联物相比，ADC-16诱导相当或更强的抗增殖活性。在上述研究中，细胞均用ADC-16或MMAE偶联物处理3天。IC50测定为显示50％细胞生长抑制的浓度。
实施例14
该实施例(图5)显示了在LoVo(结肠)，MDA-MB-468(乳腺)，BxPC-3(胰腺)，PA-1(卵巢)以及H1975NSCLC异种移植裸鼠中，ADC-65，ADC-23和ADC-19的体内功效。所有ADC均在指定浓度下通过静脉内单剂量给药。在大多数情况下，ADC的测试效果表现优于MMAF，并且单剂量完全抑制肿瘤生长。
实施例15
该实施例显示在皮下N87异种移植模型中，ADC19(抗Her2抗体偶联物)的体内安全性和功效。图6A和6B显示通过静脉内给药，将单一剂量偶联物19给予BALB/c裸鼠。每组8只小鼠，共3组小鼠进行研究：1组小鼠注射ADC16；1组小鼠注射ADC19；和一运载体对照组。所有药物以相同的方式施用(单次剂量)。以2mg/kg静脉内给予单剂量的ADC-19的效果与相同剂量的ADC-16相当，并且完全抑制肿瘤生长达49天，与ADC-16相比不妨碍小鼠体重增加。
实施例16
该实施例显示了用于合成抗体药物偶联物16，17，19和64的通用偶联方法。以部分或连续流动的方式向在含0-30％有机溶剂的pH6.0-9.0的缓冲液中的0.5-50mg/mL抗体加入0.1-10当量的活化药物连接基团偶联物(1，或2，或3，或4，或5，或62)。在轻微搅拌或摇动下，在0-40℃下反应0.5-50小时，用HIC-HPLC监测。所得到的粗ADC产物经历了必要的下游步骤，其中使用现有技术方法进行脱盐，缓冲液更换/配制，以及任选的纯化。ADC产物通过HIC-HPLC，SEC，RP-HPLC和任选的LC-MS表征。
实施例17
该实施例显示了用于合成抗体药物偶联物21，22，23，24，28和65的通用偶联方法。在pH 5.0-9.0的某些缓冲溶液(例如PBS)中向0.5-50mg/mL的抗体溶液中加入0.5-100当量的还原剂，例如TCEP和DTT。在轻微搅拌或摇动下，在0-40℃下还原0.5-40小时，然后通过柱或超滤除去还原剂。向含有0-30％的有机共溶剂，如DMA的pH 5.0-9.0的某些缓冲溶液(例如PBS)配制的还原抗体(0.5-50mg/mL)中加入0.5-10当量的药物-连接基团反应物(选自化合物6-15或63)。反应在0-40℃下进行0.5-40小时，同时温和搅拌或摇动，通过HIC-HPLC监测。所得到的粗ADC产物经历了必要的下游步骤，其中使用现有技术方法进行脱盐，缓冲液更换/配制，以及任选的纯化。最终的ADC产品通过HIC-HPLC，SEC，RP-HPLC和任选的LC-MS表征。

Claims (5)

1.一种具有式IV的化合物，
其中，Y为OH或NH2，
R4为OH，NH2，F，Cl，Br，I，OR5，其中R5为C1-C4烷基。
2.一种具有式I结构的抗体药物偶联物(ADC)，
或其药学上可接受的盐，
式中：
Ab为单克隆抗体
L1为连结物
L2为连接基团，其选自：氨基酸，肽，-(CH2)n-，-(CH2CH2O)n-，PAB，Val-Cit-PAB，Val-Ala-PAB，Ala-Ala-Asn-PAB及其组合；
其中-L1-L2选自下组：
其中Ab-L1-L2为
D为具有式II结构的活性剂
式中Y为O或NH，
X为CH2N3或式中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基。
3.如权利要求2所述的ADC，其中X为–CH2N3。
4.如权利要求2所述的ADC，其中X为式中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基。
5.如权利要求2所述的ADC，其中式I的结构具有选自下组的结构：
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