CN107841524A - 一种***龙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种***龙的制备方法，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到***龙。本工艺的优点是：起始原料易得，线路简洁，无昂贵的辅料，收率高，有效解决目前制备***龙的工艺路线长，收率低，副产物多，成本高及环境不友好等技术问题。

Description

一种***龙的制备方法
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及***龙的制备，属于制药技术领域。
背景技术
***龙属于肾上腺糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。
目前***龙的制备方法主要有以下几种：
方法一：.以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌生物脱氢。该方法转化率较低，一般不超过80％，例如见先灵公司(schering)专利US2837464A1和US3134718A1介绍了以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌(corynebacteri-um simplex)生物脱氢得到***龙，收率仅为67.9％，而且后期提取纯化困难，生产周期长，影响因素多，结果不稳定；
方法二：以醋酸拨尼松为起始原料，利用羰基保护剂(主要是脲类)经C3和C20位的酮羰基保护，利用硼氢化物对C11位的酮羰基进行还原，然后对C3和C20位上的保护基去保护以及酸性水解，得到拨尼松龙。例如专利CN1361108A以醋酸***为原料，以盐酸氨基脲为保护基，经四氢铝锂还原，水解制备***龙。虽然此路线应用广泛，但是由于在反应过程中，存在酮羰基的选择性保护，且副产物不易分离，严重影响了产品的收率和纯度；
方法三：专利CN101397324A和CN103387595A都以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始底物，经过9，11和21位改造，得到***龙，但其11位β羟基是溴羟反应引入，还需用铬盐等还原剂脱溴，操作复杂。
方法四：专利CN105801650A以二羟***脱氢物为原料，先将11位的α羟基改造为β羟基，再通过碘代、置换等反应得到***龙，步骤较多，操作难度较大，不利于大规模生产。
目前，全球对于***龙类药物的需求量与日俱增，在改进传统工艺路线的过程中努力探寻更加绿色环保的合成工艺路线变得十分重要。
发明内容
针对历史上***龙制备方法上的不足，我们设计了一条全新的合成***龙工艺路线，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到***龙，具体工艺路线如下：
步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillus ochraceus和简单节杆菌Arthrobacter simplex混合一步发酵得到式2化合物。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillus ochraceus ATCC18500和简单节杆菌Arthrobacter simplex AS1.754混合一步发酵得到式2化合物；
步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；
步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；
步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到***龙。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；
步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；
步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；
步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；
步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为12％；
步骤二：所采用的有机碱为叔胺，所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
步骤三：所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；
步骤四：质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种；
步骤五：反应溶剂选自低级脂肪醇、卤代烃类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖15g-25g，蔗糖5g-15g，硝酸钠5g-10g，磷酸氢二钾2g-5g，磷酸二氢钾2g-5g，硫酸铵2g-5g；
步骤二：反应温度为0-10℃，
步骤四：反应温度为-5～40℃；
步骤五：反应温度选自-5-10℃。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖20g，蔗糖8g，硝酸钠5g，磷酸氢二钾5g，磷酸二氢钾2g，硫酸铵2.5g；
步骤二：非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
步骤三：所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；
步骤四：其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种；
步骤五：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。
所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：罐压为0.04-0.05MPa，空气流量为0.2-0.5VVM；发酵培养基的pH为5.5-7.5；
步骤二：以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3；式2化合物与哌啶类氮氧自由基的投料比为1:0.01-0.2。
我们工艺的优点是：起始原料易得，线路简洁，没有昂贵的辅料，收率高，解决目前制备***龙的工艺路线长，收率低，副产物多，成本高及环境不友好等技术问题。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。
发明实施例1生物转化
实施例1-1
在1L水中，发酵底物式1化合物50g，发酵培养基的组分葡萄糖20g，蔗糖10g，硝酸钠5g，硫酸铵3g，磷酸氢二钾3g，磷酸二氢钾4g，泡敌0.4g，pH为6.5。简单节杆菌二级培养，一级种子培养24小时后，按接种量12％接入到二级种子培养基中，二级培养22小时后，按照接种量15％接入到上述发酵培养基中；赭曲霉一级种子培养24小时后，按照16％接种量接入上述发酵培养基中。使用20L发酵罐进行转化，装液量50％，罐压0.05MPa，空气流量25m3/hr，温度28℃，搅拌速度200rpm，转化72小时，取样TLC分析，底物转化90％以上，样品用乙酸乙酯萃取，将上层送HPLC液相检测，式2化合物含量87.388％。
转化完毕，发酵液80℃灭活，冷却到室温，抽滤。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到类白色晶体，粗品收率86.7％，式2化合物含量92.81％。
实施例1-2
在1L水中，发酵底物式1化合物50g，发酵培养基的组分葡萄糖18g，蔗糖5g，硝酸钠8g，硫酸铵3g，磷酸氢二钾2g，磷酸二氢钾2g，泡敌0.4g，pH为5.5。简单节杆菌二级培养，一级种子培养24小时后，按接种量8％接入到二级种子培养基中，二级培养22小时后，按照接种量10％接入到上述发酵培养基中；赭曲霉一级种子培养24小时后，按照12％接种量接入上述发酵培养基中。使用20L发酵罐进行转化，装液量50％，罐压0.04MPa，空气流量15m3/hr，温度28℃，搅拌速度200rpm，转化72小时，取样TLC分析，底物转化90％以上，样品用乙酸乙酯萃取，将上层送HPLC液相检测，式2化合物含量88.265％。
转化完毕，发酵液80℃灭活，冷却到室温，抽滤。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到类白色晶体，粗品收率86.8％，式2化合物含量93.15％。
实施例1-3
在1L水中，发酵底物式1化合物50g，发酵培养基的组分葡萄糖25g，蔗糖15g，硝酸钠10g，硫酸铵3g，磷酸氢二钾2g，磷酸二氢钾5g，泡敌0.4g，pH为7.5。简单节杆菌二级培养，一级种子培养24小时后，按接种量5％接入到二级种子培养基中，二级培养22小时后，按照接种量8％接入到上述发酵培养基中；赭曲霉一级种子培养24小时后，按照10％接种量接入上述发酵培养基中。使用20L发酵罐进行转化，装液量50％，罐压0.03MPa，空气流量18m3/hr，温度28℃，搅拌速度200rpm，转化72小时，取样TLC分析，底物转化90％以上，样品用乙酸乙酯萃取，将上层送HPLC液相检测，式2化合物含量87.118％。
转化完毕，发酵液80℃灭活，冷却到室温，抽滤。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到类白色晶体，粗品收率83.8％，式2化合物含量91.56％。
发明实施例2氧化反应
在下面的实施例中：
实施例2-1
将10.5g式2化合物、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至-5～-10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应6小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得式3化合物9.7g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
实施例2-2
将10.6g式2化合物、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml1,2-二氯甲烷、0.5g4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得式3化合物9.7g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
实施例2-3
将11.5g式2化合物、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml氯仿、0.5g4-乙酰氨基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得式3化合物9.6g，纯度95％(HPLC面积归一法)。
实施例2-4
将15.1g式2化合物、6g二甲基亚砜、10g4-二甲氨基吡啶、40ml氯仿、0.8g4-苯甲酰氧基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得式3化合物9.8g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
发明实施例3酯化反应
将10g式3化合物和10g4-二甲氨基吡啶加入1000mL茄形瓶中，再加入300mLN，N-二甲基甲酰胺，加热搅拌使固体溶解，稍稍降温后缓缓加入30mL醋酸酐，升温至80℃回流搅拌。24h后TLC跟踪，原料基本反应完毕，停止加热与搅拌。真空浓缩除去二氯甲烷。待降至室温后，加入冰水于反应瓶中，静置待析出白色固体。抽滤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼，红外灯下烘干，得式4化合物纯品10.7g。
发明实施例4还原反应
实施例4-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化钠0.1kg，异丙醇1L，二氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，式4化合物2.00kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L异丙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到式5化合物2.10kg，HPLC98％。
实施例4-2
将氯化钙0.4kg，硼氢化锂0.06kg，正丙醇1L，氯仿5L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入式4化合物2.20kg，保温搅拌5h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L正丙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到式5化合物2.19kg，HPLC98％。
实施例4-3
将氯化钙0.5kg，硼氢化钾0.17kg，甲醇1L，氯仿5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入式4化合物2.29kg，保温反应1小时，升温至40℃，保温搅拌2h，TLC监测反应完后，加醋酸150mL中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到式5化合物2.28kg，HPLC98％。
发明实施例5水解反应
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.0g的式5化合物，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入4ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，用薄层色谱监测至无原料，加入适量醋酸中和至pH＝7，减压浓缩，乙酸乙酯中重结晶，得到10.2g的产物***龙。

Claims (7)

1.一种***龙的制备方法，其特征在于以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到***龙，具体路线如下：
步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillus ochraceus和简单节杆菌Arthrobacter simplex混合一步发酵得到式2化合物。
2.如权利要求1所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillus ochraceus ATCC18500和简单节杆菌Arthrobacter simplex AS1.754混合一步发酵得到式2化合物；
步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；
步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；
步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到***龙。
3.如权利要求2所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；
步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；
步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；
步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；
步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为12％；
步骤二：所采用的有机碱为叔胺，所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
步骤三：所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；
步骤四：质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种；
步骤五：反应溶剂选自低级脂肪醇、卤代烃类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖15g-25g，蔗糖5g-15g，硝酸钠5g-10g，磷酸氢二钾2g-5g，磷酸二氢钾2g-5g，硫酸铵2g-5g；
步骤二：反应温度为0-10℃，
步骤四：反应温度为-5～40℃；
步骤五：反应温度选自-5-10℃。
6.如权利要求5所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖20g，蔗糖8g，硝酸钠5g，磷酸氢二钾5g，磷酸二氢钾2g，硫酸铵2.5g；
步骤二：非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
步骤三：所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；
步骤四：其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种；
步骤五：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种***龙的制备方法，其特征在于：
步骤一：罐压为0.04-0.05MPa，空气流量为0.2-0.5VVM；发酵培养基的pH为5.5-7.5；
步骤二：以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3；式2化合物与哌啶类氮氧自由基的投料比为1:0.01-0.2。
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