CN107827834B - 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法 - Google Patents

5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107827834B
CN107827834B CN201711224389.8A CN201711224389A CN107827834B CN 107827834 B CN107827834 B CN 107827834B CN 201711224389 A CN201711224389 A CN 201711224389A CN 107827834 B CN107827834 B CN 107827834B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
triazazine
aryl
formate
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711224389.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107827834A (zh
Inventor
马军安
任楠
陈振
张发光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin University
Original Assignee
Tianjin University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin University filed Critical Tianjin University
Priority to CN201711224389.8A priority Critical patent/CN107827834B/zh
Publication of CN107827834A publication Critical patent/CN107827834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107827834B publication Critical patent/CN107827834B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物及制备方法。将5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,5,6‑四氢‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物。所得目标化合物是含有三氟甲基的1,2,4‑三氮嗪类杂环结构，作为缺电子芳香杂环，可与富电子烯烃进行反电子需求狄尔斯‑阿尔德环加成反应，用于生物正交链接化学；5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。

Description

5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备 方法
技术领域
本发明提供一类含三氟甲基的1,2,4-三氮嗪化合物及其制备方法，具体地讲是公开了一类5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法。
背景技术
发展对细胞内的生物分子实时可视化的标记方法对于理解生命的分子基础有着重要的意义。生物正交连接化学(bioorthogonal ligation)正日益成为在活体内对生物大分子以及活性小分子进行特异标记的一种有效方法。基于生物正交反应的标记，需要在目标分子中引入特定的化学阅读基团(chemical reporter)，然后通过生物正交反应与含有互补基团的探针进行反应，从而实现对目标分子的特异标记。但是该方法面临着很大的挑战，因为它需要相应的化学反应在生理条件下具有很强的活性和选择性，以及对周围其他活性分子保持良好的惰性(K.Liang,J.W.Chin,Chem.Rev.2014,114,4764–4806和P.Shieh,C.R.Bertozzi,Org.Biomol.Chem.2014,12,9307–9320)。
最近美国J.A.Prescher、英国M.E.Webb和捷克M.Vrabel尝试利用1,2,4-三氮嗪与反式-环辛烯类化合物的反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(Inverse Electron-Demand Diels-Alder Cycloaddition，IED-DA)，发展新的生物正交反应(J.A.Prescher,etal.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388-8391&M.E.Webb,et al.,Chem.Eur.J.2015,21,14376–14381&M.Vrabel,et al.,Chem.Sci.2017,8,3593–3598.)。但这些1,2,4-三氮嗪要么富电子，要么在环的3,6-位连有双芳香基取代基团，造成室温环加成反应速率缓慢，在生物正交化学连接试验中缺乏实用性。因此迫切需要设计合成新型1,2,4-三氮嗪，用于生物正交连接化学。
本发明提供5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及其制备方法。这类1,2,4-三氮嗪化合物在3,6-位含有强拉电子的甲酸酯和三氟甲基，这些取代基团空间体积也小于芳香基，因此5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与反式-环辛烯醇类化合物在室温即可快速反应，因此这些化合物可用于生物正交链接化学。
发明内容
本发明目的是提供一种新型的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物，其中Ar是芳香基团、R是脂肪烷基和芳香基团：
Figure BDA0001486985440000021
所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧羰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4，5-三氟苯基、1－萘基、2－萘基、9-蒽、9-菲或1-芘等。
所述的脂肪烷基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苄基等。
另一方面，本发明提出的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物的制备方法，包括步骤如下：
Figure BDA0001486985440000022
将5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物。
所述的氧化剂为氧气、双氧水、二氯二氰基苯醌、过硫酸氢钾复合盐Oxone、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰或过氧叔丁醇。
所述5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与氧化剂的摩尔配比为1:1～5。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、1-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺DMF或二甲亚砜DMSO。
本发明提供一种新型的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及其制备方法，所得目标化合物是含有三氟甲基的1,2,4-三氮嗪类杂环结构，作为缺电子芳香杂环，可与富电子烯烃进行反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应，用于生物正交链接化学；5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
具体实施方式
通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。
实例1：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000031
在一干燥15mLSchlenk反应瓶中加入5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯(115mg,0.4mmol)和DDQ(363mg,1.6mmol)，向体系中加入4mL四氢呋喃，加热至50℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除；然后向体系加入10mL乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液5mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并有机相并用水(10mL)洗涤两次，无水MgSO4干燥，柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1to 10/1)即可得到目标产物5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯94mg，收率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.62(t,1H),7.55(t,2H),4.13(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.30(s,3F)。
实例2：5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000032
与实验1类似的方法，以氧气为氧化剂，1-甲基四氢呋喃为溶剂，5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:5，密闭70℃反应24小时，合成5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,2H),7.34(d,2H),4.10(s,3H),2.43(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.45(s,3F)。
实例3：5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000033
与实验1类似的方法，以双氧水为氧化剂，1,4-二氧六环为溶剂，5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:4，加热60℃反应12小时，合成5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率71％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,2H),7.02(d,2H),4.09(s,3H),3.86(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.71(s,3F)。
实例4：5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000041
与实验1类似的方法，以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，乙腈为溶剂，5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:3，加热80℃反应8小时，合成5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率87％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.10–7.04(m,2H),3.89(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.85(s,3F),-113.03–-113.35(m,1F)。
实例5：5-对氯苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000042
与实验1类似的方法，以过氧叔丁醇为氧化剂，DMF为溶剂，5-对氯苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:2，加热60℃反应8小时，合成5-对氯苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率80％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,2H),7.49(d,2H),4.07(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.44(s,3F)。
实例6：5-对溴苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000043
与实验1类似的方法，以二氧化锰为氧化剂，DMSO为溶剂，5-对溴苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:4，加热60℃反应24小时，合成5-对溴苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,2H),7.54(d,2H),4.05(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.38(s,3F)。
实例7：5-对碘苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000051
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，1-甲基四氢呋喃为溶剂，5-对碘苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:3，加热50℃反应24小时，合成5-对碘苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率82％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,2H),7.46(d,2H),4.06(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-66.49(s,3F)。
实例8：5-对三氟甲苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000052
与实验1类似的方法，以过硫酸氢钾复合盐Oxone为氧化剂，乙腈为溶剂，5-对三氟甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:3，加热70℃反应20小时，合成5-对三氟甲苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(d,2H),7.57(d,2H),4.04(s,3H)；19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-62.84(s,3F),-61.79(s,3F)。
实例9：5-对氰基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000053
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-对氰基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:2，加热50℃反应12小时，合成5-对氰基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(q,4H),4.15(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.14(s,3F)。
实例10：5-(4-甲氧羰基)苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000061
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(4-甲氧羰基)苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:3，加热50℃反应16小时，合成5-(4-甲氧羰基)苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,2H),7.82(d,2H),4.12(s,3H),3.94(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.25(s,3F)。
实例11：5-对硝基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001486985440000062
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，5-对硝基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:5，加热50℃反应20小时，合成5-对硝基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(q,4H),4.17(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.22(s,3F)。
实例12：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丙酯的制备
Figure BDA0001486985440000063
与实验1类似的方法，以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，DMF为溶剂，5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丙酯与间氯过氧苯甲酸的摩尔配比为1:5，加热50℃反应20小时，合成5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丙酯，收率55％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.41-7.50(m,3H),3.76(t,2H),1.77(m,2H),0.95(t,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.72(s,3F)。
实例13：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丁酯的制备
Figure BDA0001486985440000071
与实验1类似的方法，以双氧水为氧化剂，DMSO为溶剂，5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丁酯与双氧水的摩尔配比为1:5，加热60℃反应24小时，合成5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸丁酯，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68-7.73(m,2H),7.40-7.48(m,3H),3.75(t,2H),1.63-1.66(m,2H),1.40-1.44(m,2H),0.92(t,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.32(s,3F)。
实例14：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001486985440000072
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸叔丁酯与DDQ的摩尔配比为1:3，加热50℃反应18小时，合成5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸叔丁酯，收率59％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66-7.71(m,2H),7.39-7.42(m,3H),1.38(s,9H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.72(s,3F)。
实例15：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001486985440000073
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯与DDQ的摩尔配比为1:5，加热50℃反应10小时，合成5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40-7.49(m,7H),7.31-7.38(d,3H),5.27(s,2H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.30(s,3F)。
实例16：5-(1-萘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000081
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(1-萘基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与DDQ的摩尔配比为1:5，加热50℃反应10小时，合成5-(1-萘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,1H),7.95(d,1H),7.57(dd,2H),7.49(dd,2H),7.37(d,1H),4.13(s,3H)；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-62.33(s,3F)。
实例17：5-(2-萘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000082
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(2-萘基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与DDQ的摩尔配比为1:4，加热50℃反应20小时，合成5-(2-萘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.98(dd,2H),7.88(dd,2H),7.66–7.54(m,2H),4.15(s,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.20(s,3F)。
实例18：5-(9-蒽基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000083
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，甲基四氢呋喃为溶剂，5-(9-蒽基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与DDQ的摩尔配比为1:4，加热50℃反应20小时，合成5-(9-蒽基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.86–7.97(m,4H),7.36-7.41(m,4H),3.94(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.00(s,3F)。
实例19：5-(9-菲基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000091
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(9-菲基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与DDQ的摩尔配比为1:3，加热50℃反应24小时，合成5-(9-菲基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率55％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(d,2H),8.17(d,2H),7.82–7.89(m,4H),7.64(s,1H),3.94(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.06(s,3F)。
实例20：5-(1-芘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001486985440000092
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，5-(1-芘基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与DDQ的摩尔配比为1:4，加热50℃反应24小时，合成5-(1-芘基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10-8.19(m,2H),7.85-7.89(m,2H),7.66-7.70(m,5H),3.93(s,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-61.87(s,3F)。
实例21：5-(3,5-双三氟甲基)苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001486985440000101
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(3,5-双三氟甲基)苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯与DDQ的摩尔配比为1:4，加热50℃反应24小时，合成5-(3,5-双三氟甲基)苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸苄酯，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.58(s,2H),7.47–7.52(m,2H),7.35–7.39(m,3H),5.21(s,2H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.89(s,6F),-61.77(s,3F)。
实例22：5-(3,4,5-三氟苯基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001486985440000102
与实验1类似的方法，以DDQ为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，5-(3,4,5-三氟苯基)-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸乙酯与DDQ的摩尔配比为1:3，加热50℃反应24小时，合成5-(3,4,5-三氟苯基)-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸乙酯，收率60％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.75(s,2H),4.34(q,2H),1.35(t,3H)；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.02(s,3F),-113.03–-113.38(m,3F)。
生物正交连接化学试验
5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与反式-环辛烯类化合物的加成-氧化反应二级动力学速率常数均用19F-NMR测定，4-溴三氟甲苯作为内标，每组实验测定3次取平均值。具体操作如下：向核磁管中加入0.2mL 50mM的三氮嗪乙腈/氘代水(1/1)溶液，其中4-溴三氟甲苯的浓度为25mM，之后加入0.2mL 50mM的反式环辛烯乙腈/氘代水(1/1)溶液，最后定容至0.5mL。反应物的最终浓度为20mM，其中内标浓度为10mM，测定二级动力学速率常数k2(×10-2M-1s-1)如下：
Figure BDA0001486985440000103
Figure BDA0001486985440000111
以上表中数据说明，5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与反式-环辛烯类化合物可快速发生反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(Inverse Electron-DemandDiels-Alder Cycloaddition，IED-DA)，证明这类化合物可用于生物正交连接化学试验，在化学生物学和生物成像方面有非常大的潜在应用价值。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物；具有如下化学结构的化合物：
Figure FDA0002844463670000011
其中Ar为芳香基团，R为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苄基；
所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧羰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4，5-三氟苯基、1－萘基、2－萘基、9-蒽、9-菲或1-芘。
2.权利要求1的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物的制备方法；其特征是：将5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物；
所述的氧化剂为氧气、双氧水、二氯二氰基苯醌DDQ、过硫酸氢钾复合盐Oxone、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰或过氧叔丁醇；所述5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与氧化剂的摩尔配比为1:1～5；所述的有机溶剂为四氢呋喃、1-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
CN201711224389.8A 2017-11-29 2017-11-29 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法 Active CN107827834B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711224389.8A CN107827834B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711224389.8A CN107827834B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107827834A CN107827834A (zh) 2018-03-23
CN107827834B true CN107827834B (zh) 2021-04-06

Family

ID=61646476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711224389.8A Active CN107827834B (zh) 2017-11-29 2017-11-29 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107827834B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100016545A1 (en) * 2006-06-16 2010-01-21 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Process for the covalent coupling of two molecules by means of a diels-alder reaction with inverse electron requirement
WO2010147430A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Green Cross Corporation Novel c-aryl glucoside sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100016545A1 (en) * 2006-06-16 2010-01-21 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Process for the covalent coupling of two molecules by means of a diels-alder reaction with inverse electron requirement
WO2010147430A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Green Cross Corporation Novel c-aryl glucoside sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1,2,4-Triazines Are Versatile Bioorthogonal Reagents;David N. Kamber et al.;《J.Am.Chem.Soc.》;20150618;第137卷;8388-8391 *
Silver-Catalyzed [3 + 3] Dipolar Cycloaddition of Trifluorodiazoethane and Glycine Imines: Access to Highly Functionalized Trifluoromethyl-Substituted Triazines and Pyridines;Zhen Chen et al.;《ACS Catalysis》;20190412;第9卷;4600-4608 *
Strain-Promoted Reaction of 1,2,4-Triazines with Bicyclononynes;Katherine A. Horner et al.;《Chem. Eur. J.》;20150813;第21卷;14376-14381 *
The discovery of pyridinium 1,2,4-triazines with enhanced performance in bioconjugation reactions;Sebastian J. Siegl et al.;《Chemical Science》;20170301;第8卷;3593-3598 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107827834A (zh) 2018-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109972165B (zh) 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法
Wang et al. The triple role of rongalite in aminosulfonylation of aryldiazonium tetrafluoroborates: synthesis of N-aminosulfonamides via a radical coupling reaction
Janjetovic et al. Solvent dependent reductive defluorination of aliphatic C–F bonds employing Sm (HMDS) 2
CN104447599A (zh) 一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法
CN113698325B (zh) 一种制备烷基磺酰氟的方法
CN109081807B (zh) 一种制备三取代4-氨基咔唑类和二取代1-氨基二苯并[b,d]噻吩类化合物的方法
CN111303020B (zh) 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法
Ni et al. A convenient access to allylic triflones with allenes and triflyl chloride in the presence of (EtO) 2P (O) H
US8937204B1 (en) Processes for isolating fluorinated products
CN107827834B (zh) 5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法
JP2005526049A (ja) ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法
CN109134320B (zh) 一种含β-羟基取代的磺酰类化合物的合成方法
CN101985451B (zh) 普拉格雷中间体的制备方法
CN115093372A (zh) 一种咪唑衍生物的合成方法
Naulet et al. In Situ Generated DBU⋅ HF Acts as a Fluorinating Agent in a Hexafluoroisobutylation Tandem Reaction: An Effective Route to 5, 5, 5, 5’, 5’, 5’‐Hexafluoroleucine
CN113121401B (zh) 一种n-取代羰基氟磺酰胺化合物、制备方法及其应用
CN107417548A (zh) 可比司他中间体及其制备方法
CN108440466B (zh) 5-芳基-3-(2-氨基磺酸酯基-5-取代亚苄基)丁烯内酯化合物及制备方法、应用
CN105130886A (zh) 一种4-氟-3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
JP5598533B2 (ja) ヨウ素化芳香族化合物の製造方法
JPS6121455B2 (zh)
CN105294387B (zh) 制备氯氟环戊烯同分异构体的方法
CN108727323A (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
RU2804686C2 (ru) СИНТЕЗ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОГИДРАЗИДА ИЛИ ЕГО МЕТИЛ-d3 ДЕЙТЕРИРОВАННОЙ ФОРМЫ
JP4995633B2 (ja) ２−アダマンタノンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant