CN107735084A - 包含至少一种多元醇和至少一种麻醉剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可注射经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸、至少一种多元醇和选自以下的至少一种局部麻醉剂：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因和普莫卡因，及其盐以及其分离的异构体。本发明还涉及用于调节经热灭菌可注射水性组合物的流变特性的方法。本发明还涉及用于生产根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的方法，并且还涉及根据本发明的所述可注射经灭菌水性组合物的用途。

Description

包含至少一种多元醇和至少一种麻醉剂的组合物
本发明涉及用作生物材料的生物可降解凝胶和水凝胶的领域，更特别地涉及医学和美容领域。
透明质酸已经在美容领域中使用了超过十五年，已经被证明是无害的和有效的。目前，在美容填充凝胶或填充剂市场上，基于来自生物发酵的交联透明质酸的凝胶应用最为广泛。
在医学应用中，将提到例如用于替换不足之生物流体的注射(例如在关节中以代替滑液)，用于防止腹膜黏连的手术之后的注射，用于治疗失禁的尿道周注射，以及用于远视手术之后的注射。
在美容应用中，将提到例如用于填充皱纹、细纹或皮肤缺陷或增大体积例如唇、颧骨等的注射。
由于其天然存在于人体中，更特别地存在于真皮、滑液和玻璃体中，副作用引起的风险被最小化，所以在例如填充皱纹、黏弹性补充(viscosupplementation)、眼治疗或尿失禁治疗的领域中使用来自生物发酵的透明质酸是公认并且更加被认可的。
已经提交或公开了许多关于基于明质酸的组合物的专利申请或出版物，根据具体应用，除了透明质酸以外，组合物还包含用于修饰或改善组合物的性质的活性剂或赋形剂。
例如，申请WO 2013/186493公开了包含蔗糖八硫酸酯(sucrose octasulfate)的透明质酸组合物，申请WO 2014/032804公开了包含维生素C衍生物的透明质酸组合物。
同样，现有技术中描述了包含多元醇的基于透明质酸的组合物。
在Anteis的申请WO 2007/077399中，给出了基于透明质酸或其盐和多元醇的用于皮肤病用途的组合物。多元醇的添加具有限制在用湿热灭菌期间组合物的流变特性降低的作用。
Pierre Fabre Dermo Cosmetique的申请WO 2008/068297描述了向透明质酸组合物中添加甘露糖醇的保护作用，特别是在体内。
Anteis的申请WO 2007/128923描述了包含甘油的生物相容性凝胶的制备。
Anteis的申请WO 2010/136694公开了包含甘油的基于交联透明质酸的可注射组合物，所述组合物通过湿热灭菌。
最后，题为“Hyaluronic acid combined with mannitol to improveprotection against free-radical endothelial damage:Experimental Model”的Belda出版物(Belda等,2005,Journal of cataract and refractive surgery(2005)-31,1213-1218)提供了向基于透明质酸的组合物中添加甘露糖醇的效果，特别是体内效果的细节。
此外，向填充产品中添加局部麻醉剂以限制注射疼痛是已知做法。
因此，某些专利申请和出版物涉及包含利多卡因的基于透明质酸的组合物。
Reinmuller的申请WO 93/12801描述了通过皮下注射治疗伤口和癜痕瘤疤痕的凝胶。所述申请的实施例1涉及基于“hylagel”型(Biomatrix)透明质酸并包含利多卡因的组合物。
题为“European evaluation of a new hyaluronic acid fillerincorporating lidocaine”的Wahl出版物(G.Wahl,J.Cosme.Dermatol.,7:298-303(2008))涉及将利多卡因引入到基于透明质酸的填充组合物中。给出的结果涉及使用Juvederm 进行的测试，Juvederm 是基于交联透明质酸的填充产品。根据这篇文章，超过87％的患者表示，在注射含有利多卡因的组合物时，他们经历的疼痛更少。
Teoxane的申请FR 2 979 539也公开了包含利多卡因的基于透明质酸的组合物。
最后，在售许多包含利多卡因的基于透明质酸的产品，例如Emervel Teosyal 等。
还使用除利多卡因以外的麻醉剂，例如Biopolymer的专利申请EP 2 581 079描述了基于透明质酸和丙胺卡因的组合物，其具有快速的丙胺卡因释放特性。
在Teoxane的申请WO 2015/015407中，公开了包含甲哌卡因和利多卡因的基于非交联和部分交联的透明质酸的组合物。
在Q-Med的申请EP 2 484 387中，给出了基于透明质酸并且包含维生素C衍生物以及局部麻醉剂的组合物。在该申请中，局部麻醉剂具有限制高压灭菌期间某些流变特性降低的作用，而维生素C衍生物具有相反的作用。
局部麻醉剂有时与多元醇组合使用。
包含甘露糖醇和利多卡因二者的基于透明质酸的组合物是在售的；例如，Vivacy销售的产品就是这种情况。
Anika Therapeutics的申请WO 2005/067994描述了特别包含利多卡因的基于透明质酸的凝胶。实施例21公开了，在所测试的组合物中，利多卡因可以具有限制湿热灭菌期间某些流变特性降低的作用(与不包含利多卡因的相同的经灭菌组合物相比)。
在Allergan的申请WO 2010/015901中，特别是在实施例4中，将利多卡因添加到一定数量的基于交联透明质酸的组合物中。无论透明质酸组合物如何，利多卡因的添加不具有改善热灭菌期间的流变特性的作用，但是然而也不具有降低所述流变特性的效果。
Anteis的申请WO 2010/052430描述了包含甘油/山梨糖醇混合物以及利多卡因的基于透明质酸的组合物。根据该申请，将利多卡因添加到已经包含甘油/山梨糖醇混合物的组合物中具有限制组合物在高压灭菌期间的流变特性降低的作用。
总之，现有技术公开了添加所示例的多元醇具有限制基于透明质酸的组合物在热灭菌期间流变特性降低的作用。此外，多元醇的抗氧化剂性质使得具有更好的体内持久性，并且这些性质赋予组合物一定数量的优点。
另一方面，就利多卡因而言，现有技术公开了以下矛盾的作用：在热灭菌期间，添加利多卡因的结果或限制流变特性降低，或导致流变特性降低，或几乎不具有作用。
如现有技术中所解释的，添加多元醇在体内是有益的。特别是，其抗氧化剂和自由基清除效果特别有益，特别是对于细胞和DNA序列而言。另外，其体内改善凝胶的持久性，因此需要包含多元醇的组合物。
通常，通过添加多元醇来限制一些流变特性的降低是现有技术中已知的，但是对于旨在注射的基于透明质酸的组合物可能具有缺点，因为其黏度和/或其黏弹特性可能不再适合于可注射产品的规格。特别是可能会出现注射困难，并且流变特性可能与周围组织的流变特性相差太大。
关于相对于周围组织的流变特性来调节流变特性，这使得可以限制炎症现象以及不适和存在异物的感觉。
因此需要获得基于透明质酸的组合物，其具有与添加至少一种多元醇相关的所有性质，同时在热灭菌期间，特别是湿热灭菌期间，可以将其流变特性调节至可注射产品的规格。
出人意料地，本申请人已经表明，向已经包含至少一种多元醇的基于透明质酸的经灭菌水性组合物中引入选自以下的至少一种局部麻醉剂具有能够调节灭菌期间组合物的流变特性之作用，即降低弹性模量G’、黏性模量G”和/或黏度η：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，局部麻醉剂可选自由依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酰胺家族。
在一个实施方案中，局部麻醉剂可选自由苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酯家族。
在一个实施方案中，局部麻醉剂可选自由二胺卡因、呱非卡诺、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基醚家族。
在一个实施方案中，局部麻醉剂可选自由氯丁醇、达克罗宁、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体组成的家族。
在基于透明质酸的可注射组合物领域中，这是特别有利的。事实上，这使得可获得流变特性接近周围组织之流变特性的组合物。
在基于透明质酸的可注射组合物领域中，这是特别有利的。事实上，这使得可获得这样的组合物：其中可以将低应力或静止下的流变调节至周围组织的流变，其在体内耐久(特别是通过多元醇)，并且其在注射期间不会引起任何显著疼痛(存在至少一种局部麻醉剂)，这是特别被认可和期望的额外效果。
最后，当根据本发明的组合物面对例如以下中可见的高剪切速率时，
-注射期间；
-一旦组合物已经被注射，摩擦皮肤(洗涤、面部表情等)期间；
它们与不包含所述至少一种局部麻醉剂的同样组合物表现类似，这也是出人意料的。因此，可注射性是类似的，并且例如面部表情与不包含所述至少一种局部麻醉剂的组合物保持相同。
术语“透明质酸”是指单独或作为混合物的交联或非交联透明质酸，其任选地通过单独或作为混合物的取代而被化学改性，任选地为单独的或作为混合物的其盐的形式。
术语“局部麻醉剂”是指单独或作为混合物的局部麻醉剂或其盐。
局部麻醉剂可选自由依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酰胺家族；由苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酯家族；由二胺卡因、呱非卡诺、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基醚家族。
在替选实施方案中，局部麻醉剂选自氯丁醇、达克罗宁、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体。
在本发明中，来自氨基酰胺家族的局部麻醉剂是特别优选的。
通常在本申请的文本中，值的范围的界限包括在该范围内，特别是以“…至…”表示。
术语“Mw”或“分子量”是指以道尔顿测量的聚合物的重均分子量。
在本发明中，交联度X被定义为等于以下比率：
术语“等量”是指在重量或摩尔数方面相等的量或相等的生物利用度。
术语“流变特性”是指弹性模量(G’)、黏性模量(G”)和/或动态黏度(η)。
表述“热灭菌期间流变特性的降低”是指与不包含至少一种多元醇和/或至少一种局部麻醉剂的组合物相比，所测量的特征值的降低。测量的主要特征是弹性模量(G’)、黏性模量(G”)和/或动态黏度(η)。当讨论弹性模量(G’)时，减小的值是用Pa.s表示的值。当讨论动态黏度(η)时，减小的值是用Pa.s表示的值。当讨论黏性模量(G”)时，减小的值是用Pa.s表示的值。
术语“可注射性”是指可注射组合物被注射的能力。最常见的是，可注射性表示为用27G1/2针以13mm/分钟的塞速注射时的牛顿(N)。良好的可注射性导致较低的力(N)，相反地，力(N)越大，可注射性越困难。可注射性也可以被称为“挤压力”。
本发明涉及可注射经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸、至少一种多元醇和选自以下的至少一种局部麻醉剂：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自氨基酰胺家族的局部麻醉剂。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于来自氨基酰胺家族的所述至少一种局部麻醉剂选自依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体。
在本发明中，氨基酰胺家族的局部麻醉剂是优选的。阿替卡因是尤其优选的。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、二胺卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酰胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酯家族。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由二胺卡因、呱非卡诺、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体的氨基醚家族。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由氯丁醇、达克罗宁、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体组成的家族。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因及其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普鲁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.001至0.5。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.01至0.4。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.1至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.06。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.07。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.12。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为0.01MDa至5MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为0.1MDa至3.5MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa至3MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa至2MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为2MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为3MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的通过取代化学改性的至少一种交联或非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含至少一种双交联透明质酸，如在Fermentech Medical Limited的专利申请WO 2000/046253中描述的。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含交联或非交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是单相混合物，如本申请人的专利申请WO 2009/071697中描述的。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是通过在交联之前将多种不同分子量的透明质酸或其盐混合而获得的混合物，如在Cornéal Industrie的专利申请WO2004/092222中描述的。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含被提供亲脂或水合性质之基团取代的至少一种透明质酸或其盐，例如在本申请人的专利申请FR 2 983 483中描述的经取代的透明质酸。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸是钠盐或钾盐的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种共交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量2mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量4mg至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量5mg至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量10mg至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量20mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种透明质酸的浓度为0.2重量％至5重量％。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种透明质酸的浓度大于或等于1重量％。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量20mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘油。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含至少甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含至少甘露糖醇和麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量20至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.05mg至45mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.1mg至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.2mg至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.5mg至20mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至5mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量2mg至5mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量6mg至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量4mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量5mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量10mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的注射用经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的注射用无菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.0002至5000；0.0002≤[Po]/[AL]≤5000。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.002至500；0.002≤[Po]/[AL]≤500。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.02和50；0.02≤[Po]/[AL]≤50。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为1至20；1≤[Po]/[AL]≤20。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为3至15；3≤[Po]/[AL]≤15。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为4至8；4≤[Po]/[AL]≤8。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为10到13；10≤[Po]/[AL]≤13。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为0.1至50；0.1≤[HA]/[AL]≤50。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为0.5至40；0.5≤[HA]/[AL]≤40。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为1至30；1≤[HA]/[AL]≤30。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至20；2≤[HA]/[AL]≤20。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为7/3至26/3；7/3≤[HA]/[AL]≤26/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至20/3；2≤[HA]/[AL]≤20/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至10/3；2≤[HA]/[AL]≤10/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为20。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]是26/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为20/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为10/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为7/3。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于通过热、湿热、伽马(γ)辐射或加速电子束进行灭菌。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于通过热进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于通过蒸汽高压灭菌进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于通过蒸汽高压灭菌的灭菌在121至134℃的温度下进行适合于所述温度的时间。
例如，通过蒸汽高压灭菌的灭菌在127至130℃的温度下进行1至20分钟的时间。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于通过用伽马(γ)辐射照射进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物还包含至少一种另外的化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为每克所述组合物总重量0.1至100mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为每克所述组合物总重量1至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是二甲基砜，下文中称为DMS。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是蔗糖八硫酸酯的水溶性盐，下文中称为SOS。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是维生素C衍生物。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是抗坏血酸磷酸酯镁的盐，下文中称为MAP。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物属于儿茶酚胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于属于儿茶酚胺家族的所述至少一种另外的化合物是肾上腺素。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为0.01重量％至10重量％。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为0.1重量％至5重量％。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是二甲基砜，并且其浓度为每克所述组合物总重量1至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是蔗糖八硫酸盐的水溶性盐，并且其浓度为每克所述组合物总重量1至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种另外的化合物是抗坏血酸磷酸酯镁的盐，并且其浓度为每克所述组合物总重量0.3至20mg。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的特征在于所述至少一种局部麻醉剂在体内自由释放。
本发明还涉及一种用于调节包含至少一种透明质酸和至少一种多元醇的经灭菌可注射水性组合物的流变特性的方法，其包括在所述灭菌步骤之前向所述组合物中添加选自以下的至少一种局部麻醉剂：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自氨基酰胺家族的局部麻醉剂。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于来自氨基酰胺家族的所述至少一种局部麻醉剂选自依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体。在本发明中，来自氨基酰胺家族的局部麻醉剂是优选的。阿替卡因是特别优选的。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、二胺卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因及其盐。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酰胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酯家族。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由二胺卡因、呱非卡诺、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基醚家族。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由氯丁醇、达克罗宁、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体组成的家族。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普鲁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇以及其盐和分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿扎卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸是单独的或作为混合物的非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸是单独的或作为混合物的交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.001至0.5。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.01至0.4。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.1至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.06。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.07。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种交联透明质酸的交联度X为0.12。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为0.01MDa至5MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为0.1MDa至3.5MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa至3MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa至2MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为2MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的分子量Mw为3MDa。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述组合物包含单独的或作为混合物的通过取代化学修饰的至少一种交联或非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含至少一种双交联透明质酸，如在Fermentech Medical Limited的专利申请WO 2000/046253中描述的。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含交联或非交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是单相混合物，如本申请人的专利申请WO 2009/071697中描述的。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是通过在交联之前将多种不同分子量的透明质酸或其盐混合而获得的混合物，如在Cornéal Industrie的专利申请WO2004/092222中描述的。
在一个实施方案中，根据本发明的可注射经灭菌水性组合物包含被提供亲脂或水合性质的基团取代的至少一种透明质酸或其盐，例如在本申请人的专利申请FR 2 983 483中描述的经取代的透明质酸。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸是钠盐或钾盐的形式。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸是单独的或作为混合物的共交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量2mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量4mg至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量5mg至30mg。
在一个实施方式中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量10mg至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸[HA]为每克所述组合物总重量20mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种透明质酸的浓度为0.2重量％至5重量％。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种透明质酸的浓度大于或等于1重量％。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量20mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘油。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述组合物包含至少甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述组合物包含至少甘露糖醇和麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为0.01mg/g至50mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量20至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，用于调整根据本发明的流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘露糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是山梨糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是麦芽糖醇，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量10至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量15至25mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量20至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量25至35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇是甘油，并且其浓度为每克所述组合物总重量35mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.05mg至45mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.1mg至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.2mg至30mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量0.5mg至20mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg至5mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量2mg至5mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量6mg至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量1mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量4mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量5mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为每克所述组合物总重量10mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是苯佐卡因[BENZ]，并且其中苯佐卡因[BENZ]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯普鲁卡因[CHPR]，并且其中氯普鲁卡因[CHPR]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂为普鲁卡因[PROC]，并且其中普鲁卡因[PROC]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是依替卡因[ETID]，并且其中依替卡因[ETID]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿托卡因[APTO]，并且其中所述阿托卡因[APTO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是氯丁醇[CHLO]，并且其中氯丁醇[CHLO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是二胺卡因[DIAM]，并且其中二胺卡因[DIAM]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是达克罗宁[DYCL]，并且其中达克罗宁[DYCL]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是呱非卡诺[GUAF]，并且其中呱非卡诺[GUAF]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是聚多卡醇[POLI]，并且其中聚多卡醇[POLI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是阿替卡因[ARTI]，并且其中阿替卡因[ARTI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是布比卡因[BUPI]，并且其中布比卡因[BUPI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是罗哌卡因[ROPI]，并且其中罗哌卡因[ROPI]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是丁卡因[TETRA]，并且其中丁卡因[TETRA]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量0.01mg至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至15mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量1mg至6mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂是普莫卡因[PRAMO]，并且其中普莫卡因[PRAMO]的浓度为每克所述组合物总重量约3mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.0002至5000；0.0002≤[Po]/[AL]≤5000。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.002至500；0.002≤[Po]/[AL]≤500。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.02和50；0.02≤[Po]/[AL]≤50。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为1至20；1≤[Po]/[AL]≤20。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为3至15；3≤[Po]/[AL]≤15。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为4至8；4≤[Po]/[AL]≤8。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为10到13；10≤[Po]/[AL]≤13。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为0.1至50；0.1≤[HA]/[AL]≤50。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为0.5至40；0.5≤[HA]/[AL]≤40。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为1至30；1≤[HA]/[AL]≤30。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至20；2≤[HA]/[AL]≤20。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为7/3至26/3；7/3≤[HA]/[AL]≤26/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至20/3；2≤[HA]/[AL]≤20/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2至10/3；2≤[HA]/[AL]≤10/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为20。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]是26/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为20/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为10/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为7/3。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为2。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于通过热、湿热、伽马(γ)辐射或加速电子束进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于通过蒸汽高压灭菌进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于通过蒸汽高压灭菌的灭菌在121至134℃的温度下进行适合于所述温度的时间。
例如，通过蒸汽高压灭菌的灭菌在127至130℃的温度下进行1至20分钟的时间。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于通过用伽马(γ)辐射照射进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述组合物还包含至少一种另外的化合物。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为每克所述组合物总重量0.1至100mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为每克所述组合物总重量1至50mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是二甲基砜，下文中称为DMS。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是蔗糖八硫酸酯的水溶性盐，下文中称为SOS。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是维生素C衍生物。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是抗坏血酸磷酸酯镁的盐，下文中称为MAP。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物属于儿茶酚胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于属于儿茶酚胺家族的所述至少一种另外的化合物是肾上腺素。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为0.01重量％至10重量％。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种另外的化合物的浓度[CA]为0.1重量％至5重量％。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是二甲基砜，并且其浓度为每克所述组合物总重量1至10mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是蔗糖八硫酸酯的水溶性盐，并且其浓度为每克所述组合物总重量1至40mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种另外的化合物是抗坏血酸磷酸酯镁的盐，并且其浓度为每克所述组合物总重量0.3至20mg。
在一个实施方案中，根据本发明用于调节流变特性的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂在体内自由释放。
本发明还涉及用于生产根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的方法，其包括至少以下步骤：
1)在pH接近生理pH的缓冲溶液中使单独的或作为混合物的至少一种透明质酸或其盐的纤维水合以获得水凝胶的步骤；
2)将水溶液中的至少一种多元醇引入在前述步骤中获得之水凝胶中的步骤；
3)将选自以下的至少一种局部麻醉剂引入在前述步骤中获得之水凝胶中的步骤：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因及其盐以及其分离的异构体；
4)均化步骤；以及
5)灭菌步骤；
所述步骤2)和3)可以以任何顺序或同时进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自氨基酰胺家族的局部麻醉剂。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于来自氨基酰胺家族的所述至少一种局部麻醉剂选自依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体。在本发明中，来自氨基酰胺家族的局部麻醉剂是优选的。阿替卡因是特别优选的。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由依替卡因、阿托卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酰胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体组成的氨基酯家族。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由二胺卡因、呱非卡诺、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体的氨基醚家族。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂选自由氯丁醇、达克罗宁、聚多卡醇及其盐以及其分离的异构体组成的家族。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂以固体形式引入。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂以粉末形式引入。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种局部麻醉剂以溶液形式引入。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述透明质酸是纤维的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述透明质酸是珠片(paillette)的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述缓冲溶液是磷酸盐缓冲液的水溶液。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在将至少一种局部麻醉剂的溶液引入凝胶和/或水凝胶之前将其pH调节至6.5至7的值。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在引入pH值未被调节的至少一种局部麻醉剂之前，将凝胶和/或水凝胶的pH调节至7.7至8的值。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于根据Allergan的专利申请WO2010/015901中描述的方法将至少一种局部麻醉剂的溶液引入凝胶中。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在环境温度下进行所述水合步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在环境温度下进行所述均化步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括将均化混合物包装到注射器中的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括将均化混合物包装到单剂量瓶中的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法包括至少一个灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在所述包装步骤之后进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于通过热、湿热、伽马(γ)辐射或加速电子束进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于通过热进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法是其中通过蒸汽高压灭菌进行所述灭菌步骤的方法。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在包装之后通过蒸汽高压灭菌进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在包装之后通过伽马(γ)辐射或加速电子束进行所述灭菌步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在包装之后在121至134℃的温度下进行通过蒸汽高压灭菌的灭菌持续适合于所述温度的时间。
例如，通过蒸汽高压灭菌的灭菌在127至130℃的温度下进行1至20分钟的时间。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括与步骤1同时或在步骤1之后的至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括与步骤1同时的至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括在步骤1之后的至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于至少一个交联步骤在水合步骤与引入至少一种局部麻醉剂的步骤之间。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于通过至少一种交联剂进行至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种交联剂是双官能或多官能的。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种双官能或多官能交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、聚甘油聚缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、双或多环氧化物如1,2,3,4-二环氧丁烷或1,2,7,8-二环氧辛烷、二烷基砜、二乙烯基砜、甲醛、表氯醇或戊二醛，以及碳二亚胺如1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述至少一种双官能交联剂是丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)或1,2,7,8-二环氧辛烷。
在一个实施方案中，根据本发明的生产方法的特征在于根据本领域技术人员已知的技术进行所述交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法包括在所述交联步骤之后，根据本领域技术人员已知的技术进行至少一个纯化和洗涤步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括引入至少一种多元醇的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于所述多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的方法还包括将至少一种另外的化合物的溶液与在水合步骤中获得的水凝胶混合的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在均化步骤之前进行将至少一种另外的化合物的溶液与在水合步骤中获得的水凝胶混合的步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于在适于生产过程的温度下进行将至少一种另外的化合物的溶液与在水合步骤中获得的水凝胶混合的步骤。在一个实施方案中，其在环境温度下进行。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹或用于矫正皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、颌、唇)之组合物的用途。
考虑到该用途涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物，适用于根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的所有实施方案均适用于根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹或用于矫正皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、颌、唇)的组合物的用途。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制可注射到关节中以代替或补充不足之滑液的组合物的用途。
考虑到该用途涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物，适用于根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的所有实施方案均适用于根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制可注射到关节中以代替或补充不足之滑液的组合物的用途。
本发明还涉及用于代替或补充不足之滑液的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物。
本发明还涉及包含包装在注射器中并且在包装后灭菌的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的药盒(kit)。
本发明还涉及包含包装在单剂量瓶中并且在包装后灭菌的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的药盒。
考虑到药盒包含根据本发明的可注射经灭菌水性组合物，适用于根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的所有实施方案均适用于包含包装在注射器中或单剂量瓶中并且在包装后灭菌的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物的药盒。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹或用于矫正皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、颌、唇)之组合物的用途。
本发明还涉及用于填充皱纹和/或矫正皮肤缺陷的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制可注射到关节中以代替或补充不足之滑液的组合物的用途。
本发明还涉及用于代替或补充不足之滑液的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹的组合物的用途。
本发明还涉及根据本发明的可注射经灭菌水性组合物用于配制黏弹性补充组合物的用途。
本发明还涉及用作药物的根据本发明的可注射经灭菌水性组合物。
所针对的应用更特别地是在用于或潜在地可用于以下病理病症或治疗的可注射黏弹性产品和多糖的情况下通常观察到的应用：
-面部美容注射：用于填充皱纹、皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、颌、唇)；
-体内盈容注射(volumizing injection)：胸部和臀部增大、G点增大、***成形(vaginoplastie)，******重建、***增大；
-治疗关节炎，注射到关节中以代替或补充不足之滑液；
-用于治疗由***功能不全导致之尿失禁的尿道周注射；
-用于特别防止腹膜黏连的手术后注射；
-在通过巩膜激光切开的远视手术之后的注射；
-注入玻璃体腔中；
-在白内障手术期间的注射；
-注射到生殖器部位。
更特别地，在美容手术中，根据其黏弹性特性和持久性特性，根据本发明方法获得的可注射经灭菌水性组合物可用于：
-用于填充细小、中等或深的皱纹，并且可以使用窄直径针(例如27号)进行注射；
-作为盈容产品，使用更大直径(例如22至26号)和更长(例如，30至40mm)的针注射；在这种情况下，其黏着力将确保其保持在注射位置。
根据本发明的可注射经灭菌水性组合物还可用于关节手术和牙科手术中，例如用于填充牙周袋。
这些用途实例不以任何方式进行限制，并且根据本发明的可注射经灭菌水性组合物更广泛地被设想用于：
-体积填充；
-在某些组织内产生空间，从而促进其最佳运作；
-代替不足之生理液体。
实施例
a)使用的缩写
在实施例中使用了以下缩写：
-AL：局部麻醉剂；
-Po：多元醇；
-CA：另外的化合物；
-ARTI：阿替卡因；
-BUPI：布比卡因；
-PROC：普鲁卡因；
-ROPI：罗哌卡因；
-HA：透明质酸；
-％G’：与参照组合物相比弹性分量G’的变化％。
弹性分量G’的变化百分比定义为：
变化％G’＝100×(Y-Y’)/Y
其中Y＝参照组合物灭菌时弹性分量G’的损失百分比，
并且Y’＝测试组合物灭菌时弹性成分G’的损失百分比；
-％η：与参考组合物相比黏度η的变化％。
黏度η的变化百分比定义为：
％增加η＝100×(Z-Z’)/Z
其中Z＝参照组合物灭菌时黏度η的损失百分比，
并且Z’＝测试组合物灭菌时黏度η的损失百分比；
-MAL：麦芽糖醇；
-MAN:甘露糖醇。
b)凝胶的产生
-交联透明质酸凝胶
根据本申请人的专利申请WO 2009/071697中描述的程序由透明质酸钠(NaHA)和丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)的纤维获得包含交联透明质酸的凝胶。
-局部麻醉剂
将局部麻醉剂溶解在稳定化的磷酸盐缓冲液的溶液中，然后引入透明质酸凝胶中。
-多元醇
将多元醇溶解在磷酸盐缓冲液的溶液中，然后引入透明质酸凝胶中。
-灭菌
将所得组合物包装在注射器中，将所述注射器通过蒸汽高压灭菌(T＝121℃，10分钟)进行灭菌。
c)流变特性测量
在通过蒸汽高压灭菌进行灭菌之前和之后，在25℃下在TA Instrument AR2000Ex流变仪上以振荡模式测量包含交联透明质酸的组合物的弹性分量G’，弹性分量G’的值以1Hz的频率记录。
在25℃下施加应力的情况下在TA Instruments AR 2000Ex流变仪上测量组合物的黏度η。除了在实施例中指出外，记录在0.02s-1的应力下的黏度值。
实施例1：
实施例1说明了甘露糖醇对透明质酸凝胶热灭菌期间流变特性的影响，所述透明质酸的重均分子量为3×106Da，浓度为20mg/g，交联度为X＝0.12。
对于所有测量，配制用等量的磷酸盐缓冲液水溶液代替多元醇水溶液的参照组合物。
表1
总之，添加甘露糖醇导致通过高压灭菌进行灭菌期间G’的增加。这与现有技术获得的效果一致。
实施例2：
实施例2说明了多种局部麻醉剂对含有多元醇的透明质酸凝胶热灭菌期间的流变特性的影响。
实施例2-a：
实施例2-a说明了多种局部麻醉剂对含有甘露糖醇的透明质酸凝胶热灭菌期间的流变特性的影响，所述透明质酸的重均分子量为3×106Da，浓度为20mg/g，交联度为X＝0.06。
[HA]/[AL]比率为6.67。
[Po]/[AL]比率为11.66。
对于所有测量，配制用等量的磷酸盐缓冲液水溶液代替局部麻醉剂的水溶液的参照组合物。
表2
总之，添加阿替卡因、布比卡因或罗哌卡因导致已经包含甘露糖醇的组合物在通过高压灭菌进行灭菌期间G’的降低。如果特别考虑Anteis在申请WO 2010/052430中关于利多卡因获得的结果，这是特别出人意料的。
实施例2-b：
实施例2-b说明了多种局部麻醉剂对含有麦芽糖醇的透明质酸凝胶热灭菌期间的流变特性的影响，所述透明质酸的重均分子量为3×106Da，浓度为20mg/g，交联度为X＝0.06。
[HA]/[AL]比率为6.67。
[Po]/[AL]比率为11.66。
对于所有测量，配制用等量的磷酸盐缓冲液水溶液代替局部麻醉剂的水溶液的参照组合物。
表3
总之，添加阿替卡因、布比卡因或罗哌卡因导致已经包含麦芽糖醇的组合物在通过高压灭菌进行灭菌期间G’的降低。如果特别考虑Anteis在申请WO 2010/052430中关于利多卡因获得的结果，这是特别出人意料的。
实施例2-c：
实施例2-c说明了普鲁卡因对含有甘露糖醇的透明质酸凝胶热灭菌期间的流变特性的影响，所述透明质酸的重均分子量为3×106Da，浓度为20mg/g，交联度为X＝0.06。
[HA]/[AL]比率为6.67。
[Po]/[AL]比率为11.66。
对于所有测量，配制用等量的磷酸盐缓冲液水溶液代替局部麻醉剂的水溶液的参照组合物。
表4
总之，添加普鲁卡因导致已经包含甘露糖醇的组合物在通过高压灭菌进行灭菌期间G’的降低。如果特别考虑Anteis在申请WO 2010/052430中关于利多卡因获得的结果，这是特别出人意料的。
实施例2-a、2-b和2-c说明了添加选自以下的至少一种局部麻醉剂导致已经包含至少一种多元醇的组合物在通过高压灭菌进行灭菌期间G’的降低：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因及其盐以及其分离的异构体。

Claims (19)

1.可注射经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸、至少一种多元醇和选自以下的至少一种局部麻醉剂：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体。
2.如权利要求1所述的可注射经灭菌水性组合物，其包含单独的或作为混合物的至少一种非交联透明质酸或其盐。
3.如权利要求1所述的可注射经灭菌水性组合物，其包含单独的或作为混合物的至少一种交联透明质酸或其盐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量2mg至50mg。
6.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种透明质酸的浓度[HA]为每克所述组合物总重量20mg。
7.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种多元醇的浓度[Po]为0.01mg/g至50mg/g。
8.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]为0.01mg/g至50mg/g。
9.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种多元醇的浓度[Po]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[Po]/[AL]为0.0002至5000；0.0002≤[Po]/[AL]≤5000。
10.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中所述至少一种透明质酸的浓度[HA]与所述至少一种局部麻醉剂的浓度[AL]的重量比[HA]/[AL]为0.1至50；0.1≤[HA]/[AL]≤50。
11.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其中通过热、湿热、伽马(γ)辐射或加速电子束进行所述灭菌。
12.根据前述权利要求中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其还包含至少一种另外的化合物。
13.用于调节包含至少一种多元醇的经灭菌可注射水性组合物的流变特性的方法，其包括在灭菌步骤之前向所述组合物中添加选自以下的至少一种局部麻醉剂：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体。
14.用于生产如权利要求1至12中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物的方法，其包括至少以下步骤：
1)在pH接近生理pH的缓冲溶液中使单独的或作为混合物的至少一种透明质酸或其盐的纤维水合以获得水凝胶的步骤；
2)将水溶液中的至少一种多元醇引入在前述步骤中获得之水凝胶中的步骤；
3)将选自以下的至少一种局部麻醉剂引入在前述步骤中获得之水凝胶中的步骤：苯佐卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、依替卡因、阿托卡因、氯丁醇、二胺卡因、达克罗宁、呱非卡诺、聚多卡醇、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、普莫卡因及其盐以及其分离的异构体；
4)均化步骤；以及
5)灭菌步骤；
所述步骤2)和3)可以以任何顺序或同时进行。
15.如权利要求14所述的生产方法，其还包括与步骤1同时或在步骤1之后的至少一个交联步骤。
16.如权利要求1至12中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹或用于矫正皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、颌、唇)的组合物的用途。
17.如权利要求1至12中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物用于配制可注射到关节中以代替或补充不足之滑液的组合物的用途。
18.如权利要求1至12中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物，其用于代替或补充不足的滑液。
19.药盒，其包含包装在注射器中并且在包装后灭菌的如权利要求1至12中任一项所述的可注射经灭菌水性组合物。
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