CN107709290B - 选择性雄激素受体降解剂(sard)配体和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新吲哚、吲唑、苯并咪唑、吲哚啉、喹诺酮、异喹啉和咔唑选择性雄激素受体降解(SARD)化合物、其药物组合物和在治疗***癌、晚期***癌、去势难治性***癌、雄激素性秃发或其它高雄激素皮肤病、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和子宫类纤维瘤中的用途，和降低个体中的包括致病突变和/或抗性突变的雄激素受体‑全长(AR‑FL)、AR‑剪接变异体(AR‑SV)和AR的致病多聚谷氨酰胺(polyQ)多形性的水准的方法。

Description

选择性雄激素受体降解剂(SARD)配体和其使用方法
技术领域
本发明涉及新吲哚、吲唑、苯并咪唑、吲哚啉、喹诺酮、异喹啉和咔唑选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物、其药物组合物和在治疗***癌、晚期***癌、去势难治性***癌、雄激素性秃发或其它高雄激素皮肤病、肯尼迪病(Kennedy's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和子宫类纤维瘤中的用途，和降低个体中的包括致病突变和/或抗性突变的雄激素受体-全长(AR-FL)、AR-剪接变异体(AR-SV)和AR的致病多聚谷氨酰胺(polyQ)多形性的水准的方法。
背景技术
***癌(PCa)为美国男性中最频繁诊断的非皮肤癌症中的一种且为在美国每年具有超过200,000个新病例和超过30,000例死亡的癌症死亡的第二最常见的病因。PCa治疗剂市场在全球范围内以15-20％的年速率增长。
雄激素剥夺疗法(ADT)为用于晚期PCa的治疗标准。患有晚期***癌的患者通过促黄体激素释放激素(LHRH)促效剂、LHRH拮抗剂或通过两侧睾丸切除术而经历ADT。不管对于ADT的初始反应，疾病进展为不可避免的且癌症显现为去势难治性***癌(CRPC)。高达30％经历通过辐射或手术的初步治疗的患有***癌的患者将在初步治疗的10年内患上转移性疾病。每年大致50,000名患者将患上转移性疾病，其被称为转移性CRPC(mCRPC)。
患有CRPC的患者具有12-18个月的中值存活期。尽管为去势难治性的，CRPC仍依赖于雄激素受体(AR)信号传导轴以继续生长。CRPC复发的主要原因为AR通过如以下的替代机制的再活化：1)胞内分泌雄激素合成，2)不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变异体(AR-SV)，3)具有抵抗AR拮抗剂的潜能的AR-LBD突变体(即，对通过AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体，且在一些情况下，AR拮抗剂充当带有这些LBD突变体的AR的促效剂)；和4)肿瘤内的AR基因扩增。
治疗CRPC的进展的重要障碍为通过LBD起作用的AR信号传导抑制剂(如恩杂鲁胺、氟他胺、比卡鲁胺和阿比特龙)无法抑制通过N端域(NTD)依赖性组成活性AR-SV驱动的生长。近来的CRPC患者中通过恩杂鲁胺和阿比特龙的高影响临床试验展示0％的表达AR-V7(主要的AR-SV)的患者对任一治疗有反应，指示对于靶向AR-SV的下一代AR拮抗剂的需要。另外，大量的CRPC患者变为阿比特龙或恩杂鲁胺难治的，强调了对于下一代AR拮抗剂的需要。
当前证据展示CRPC生长依赖于组成活性AR，包括不具有LBD的AR-SV，如AR-V7，并且因此无法通过常规拮抗剂进行抑制。通过结合至不同于AR LBD的域的AR抑制和降解提供用于管理CRPC的替代策略。
降解AR的分子通过生长因子或信号通路预防任何无意的AR活化，或混杂的配体依赖性AR活化。另外，抑制AR-SV的组成活化的分子对于向CRPC患者提供扩展的益处极其重要。
当前，仅已知很少降解AR的化学型，其包括SARD AZD-3514、ARN-509和ASC-J9。但是，这些分子在比其结合系数高得多的浓度下间接地降解AR且其无法降解近年来已变为难治性CRPC的复发的主要原因的AR-SV。
本发明描述具有强有力(高效能和功效)且选择性地结合AR(比已知拮抗剂更高)、拮抗AR且降解AR全长(AR-FL)和AR-SV的独特药理学的新AR拮抗剂。选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物具有双重降解和AR-SV抑制功能且因此不同于任何可用的CRPC治疗剂。这些新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物抑制依赖于AR-FL和AR-SV进行增殖的PCa细胞和肿瘤的生长。
SARD具有成为治疗不可通过任何其它拮抗剂治疗的CRPC的新治疗剂的潜能。降解AR-SV的此独特特性对于***癌具有极其重要的健康后果。到目前为止，仅一种分子(EPI-001)报道为结合至AR-NTD且抑制AR功能和PCa细胞生长，尽管在较低亲和力下，且其不能够降解受体。本发明的SARD也结合AR-NTD且抑制NTD驱动(即，配体非依赖)的AR活性。
AR与PCa之间的正相关和缺乏故障保护AR拮抗剂强调了对于通过新颖或替代机制和/或结合位点抑制AR功能，且可在改变的细胞环境内引发拮抗活性的分子的需要。
如比卡鲁胺和氟他胺的传统抗雄激素经批准用于***癌。后续研究已展示抗雄激素(例如氟他胺、螺内酯、乙酸环丙孕酮、非那雄安和乙酸氯地孕酮)在雄激素依赖性皮肤病学病况，如雄激素性秃发(男性型脱发)、寻常痤疮和多毛症中的效用。***前去势预防皮脂产生和雄激素性秃发，但这可通过使用睾固酮逆转，表明其雄激素依赖性。
AR基因在外显子1内具有谷氨酰胺重复序列的多形性(polyQ)，所述多形性在缩短时可加强AR转录活化(即雄激素过多症)。已发现缩短的polyQ多形性在患有秃发、多毛症和痤疮的人中更常见。传统抗雄激素不合乎这些目的的需要，因为其通过经皮投配无效且其长期全身性使用升高不良的性影响，如男性***发育症和阳萎的风险。另外，与上文所述的CRPC类似，单独抑制配体依赖性AR活性可能不够，因为AR可通过除内源性雄激素睾固酮(T)和二氢睾酮(DHT)以外的各种细胞因子活化，如生长因子、激酶、共活化剂过表达和/或通过其它激素(例如***或糖皮质激素)的混杂活化。因此，通过传统抗雄激素阻断T和DHT与AR的结合可能不足以具有所需功效。
新兴的概念为局部施用SARD以破坏局限于皮肤或其它组织的受影响区域的AR而不施加任何全身性抗雄激素性。对于这种用途，不穿透皮肤或快速代谢的SARD将为优选的。
支持此方法的为已展示皮肤创伤治愈通过雄激素抑制的观测结果。小鼠的去势加速皮肤创伤愈合，同时减弱创伤的发炎。雄激素水准与皮肤治愈和发炎之间的负相关部分地解释高水准的内源性雄激素加剧雄激素过多性皮肤学病况(如本文所述的那些)的另一机制。另外，其提供用于通过局部SARD治疗如糖尿病性溃疡或甚至外伤的创伤，或具有炎性成分的皮肤病，如痤疮或牛皮癣的基本原理。
雄激素性秃发出现于约50％的中年白人男性且到80岁高达90％。敏乐定(Minoxidil，一种局部血管舒张剂)和非那雄安(finasteride，一种全身性5-α还原酶II型抑制剂)经FDA批准用于秃发，但需要4-12个月的治疗以产生治疗效果且大多仅抑制脱发，具有30-60％的轻度至中等毛发再生。由于当前可用的治疗具有在个体之间大幅变化的缓慢且有限的功效，且产生不合需要的性副作用，发现治疗雄激素性秃发和其它雄激素过多性皮肤学疾病的新颖方法为重要的。
肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)为严重神经退化性疾病。患有ALS的患者通过延长的AR多聚谷氨酰胺重复序列表征。利鲁唑(Riluzole)为用于ALS治疗的可用药物，但仅提供短期作用。迫切需要延长ALS患者的存活期的药物。显示相比于去势+诺龙(nandrolone，促效剂)补充，ALS的转基因动物在去势和AR水准的降低之后活得更久。去势降低AR水准，其可为延长的存活期的原因。
雄激素促进子宫增殖。较高睾固酮水准增加子宫类纤维瘤的风险。通过SARD治疗子宫类纤维瘤将帮助预防或治疗子宫类纤维瘤。
此处我们描述结合至LBD和替代结合和降解域(BDD；位于LBD外部，可能在NTD中)、拮抗AR且降解AR，进而阻断配体依赖性和配体非依赖性AR活性的吲哚、吲唑、苯并咪唑、吲哚啉、喹诺酮、异喹啉和咔唑SARD。此新颖机制在全身性(例如对于***癌)或局部(例如皮肤学疾病)给药时产生改进的功效。
X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA-也称为肯尼迪病)为由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起的肌肉萎缩。近端肢体和延髓肌无力在一些情况下导致物理限制，包括对轮椅的依赖性。突变导致添加至雄激素受体(polyQ AR)的N端域的延长的多聚谷氨酰胺道。此延长polyQ AR通过内源性雄激素(睾固酮和DHT)的结合和活化导致突变雄激素受体的去折叠和核转位。这些步骤为发病机制所需的且导致转录活化功能(即，雄激素不敏感性)的部分损失和了解很少的神经肌肉变性。当前，不存在改善病情的治疗，而是仅存在症状导向的治疗。通过利用细胞机制，即通过使用SARD将肯尼迪病的polyQ AR作为近端毒性介体的目标以促进其降解的努力为治疗性干预带来希望。选择性雄激素受体下调剂(如本文中报导的那些)结合至且降解多种雄激素受体(全长、剪接变异体、抗雄激素抗性突变体，且也可能降解polyQ AR多形性)，指示其为治疗SBMA的有前景的榜样。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供由式I的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000041
其中
W1和W2各自独立地选自N或CH；
W3、W4、W5和W6各自独立地选自CH或N；
其中如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个为CH，那么H任选地在对应的位置经R4、Q或R3置换，且如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个不为CH，那么对应的位置未经取代；
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000051
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在另一实施例中，W1、W2、W3、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W2为N且W1、W3、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W3为N且W1、W2、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W1为N且W2、W3、W4、W5和W6为CH。
在另一实施例中，选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物由式III的结构表示：
Figure GDA0003955434170000061
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000062
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在另一实施例中，选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物由式V的结构表示：
Figure GDA0003955434170000071
其中Z、Y、R、Q、R1、R2、R3、R4、T、m和n如式III的结构中所述；且l为0或1；且k为0、1或2。
在另一实施例中，选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物由式VI的结构表示：
Figure GDA0003955434170000072
其中Z、Y、R、Q、R1、R2、R3、R4、T、m和n如式III的结构中所述。
在另一实施例中，选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物由式VII的结构表示：
Figure GDA0003955434170000081
其中Z、Y、R、Q、R1、R2、R3、R4、T、m和n如式III的结构中所述。
在另一实施例中，选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物由式IV的结构表示：
Figure GDA0003955434170000082
其中Z、Y、R、Q、R1、R2、R3、R4、T、m和n如式III的结构中所述。
在另一实施例中，本发明的SARD化合物由以下化合物中的任一种的结构表示：吲哚：
Figure GDA0003955434170000083
Figure GDA0003955434170000091
Figure GDA0003955434170000101
苯并咪唑：
Figure GDA0003955434170000102
Figure GDA0003955434170000111
吡咯并吡啶：
Figure GDA0003955434170000112
吲唑：
Figure GDA0003955434170000113
吲哚啉：
Figure GDA0003955434170000114
Figure GDA0003955434170000121
异喹啉和喹啉：
Figure GDA0003955434170000131
在另一实施例中，本发明化合物通过替代结合和降解域(BDD)结合到AR。在另一实施例中，本发明化合物中的一些另外结合AR配体结合域(LBD)。在另一实施例中，化合物展现AR-剪接变异体(AR-SV)降解活性。在另一实施例中，化合物另外展现AR-全长(AR-FL)降解活性。在另一实施例中，化合物展现AR-SV抑制活性(即为AR-SV拮抗剂)。在另一实施例中，化合物另外展现AR-FL抑制活性(即为AR-FL拮抗剂)。在另一实施例中，化合物具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能。在另一实施例中，化合物另外具有双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的SARD化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，和药学上可接受的载剂。在另一实施例中，药物组合物调配用于局部使用。在另一实施例中，药物组合物呈溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾、凝胶、泡沫、辊棒、洁面皂或条、乳液、慕斯(mousse)、气溶胶、洗发剂或其任何组合的形式。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制***癌(PCa)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的根据本发明的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，***癌为晚期***癌、去势难治性***癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、抑制晚期***癌和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患晚期***癌的男性个体的存活期的方法，其包含向所述个体投予治疗有效量的本发明化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、抑制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌的男性个体的存活期的方法，其包含向所述个体投予治疗有效量的本发明化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，***癌依赖于AR-SV以进行增殖。在另一实施例中，***癌另外依赖于AR-FL以进行增殖。在另一实施例中，AR-SV为AR-V7或ARv567es。在另一实施例中，***癌依赖于含有W741L突变或T877A突变或其它赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变，或其任何组合的AR。在另一实施例中，***癌依赖于肿瘤内的AR基因的扩增。在另一实施例中，可存在AR的异源表达，使得***癌可依赖于单一患者内的多种AR变型和/或扩增。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在另一实施例中，癌症对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。在另一实施例中，雄激素受体拮抗剂为恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、ARN-509、AZD-3514、加特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯或其任何组合。在另一实施例中，投予化合物降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)、基因扩增AR或其任何组合的水准。
在一个实施例中，本发明涉及一种降低个体中的AR-剪接变异体的水准的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的本发明化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，所述方法另外降低所述个体中的AR-全长的水准。在另一实施例中，所述降低通过AR-剪接变异体(AR-SV)或AR-FL变型，包括抗雄激素抗性突变体，如W741L和T877A的降解、抑制或双重降解和抑制功能而实现。在另一实施例中，所述降低另外通过AR-FL的降解、抑制或双重降解和抑制功能而实现。在另一实施例中，所述降低另外通过来自肿瘤内的经扩增AR基因的AR的降解或抑制而实现。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肯尼迪病、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含向所述个体投予本发明化合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种降低个体的多聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物的水准的方法，所述方法包含投予根据本发明的化合物。在另一实施例中，所述降低通过所述多聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物(polyQ-AR)的降解、抑制或双重降解和抑制功能而实现。在另一实施例中，polyQ-AR为短polyQ多晶型物或长polyQ多晶型物。在另一实施例中，polyQ-AR为短polyQ多晶型物，且所述方法另外治疗皮肤病。在另一实施例中，polyQ-AR为长polyQ多晶型物，且所述方法另外治疗肯尼迪病。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制个体的肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的本发明化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合；或其药物组合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制个体的类纤维瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的本发明化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合；或其药物组合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种如下的方法：(a)治疗、遏制个体的痤疮、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(b)减少个体的皮脂产生；(c)治疗、遏制个体的多毛症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(d)治疗、遏制个体的秃发、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(e)治疗、遏制女性的激素病况、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(f)治疗、遏制个体的性***、***亢进或***倒错、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(g)治疗、遏制个体的雄激素精神病、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(h)治疗、遏制个体的男性化、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(i)治疗、遏制个体的雄激素不敏感综合症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(j)增加、调节或促进动物的***；(k)治疗、遏制个体的癌症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(l)治疗、遏制肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展；(m)治疗、遏制子宫类纤维瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展，或其任何组合，所述方法包含投予本发明的化合物或其药物组合物。
附图说明
视为本发明的主题被特别地指出并且在本说明书的结论部分中被清楚地要求。但是，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参照以下详细描述最佳地理解本发明，在所述附图中：
图1A-1C呈现本发明的SARD化合物的AR转录活化的的抑制：(图1A)14、18和20；(图1B)11和12；和(图1C)1123和27。
图2A展示使用本发明的SARD化合物(11和20)的LNCaP细胞中的降解：LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获，提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。图2B呈现AR拮抗剂和SARD 11对LNCaP细胞生长的效应：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以每孔10,000个细胞平铺于96孔板中。细胞如结合0.1nM R1881在图中所指示地处理6天，在第3天更换培养基。在6天结束时，细胞经固定且用磺酰罗丹明蓝色染剂染色。
图3呈现使用本发明的SARD化合物(11、12和20)的AR-V7降解(PC3-AR-V7细胞)。PC-3***癌细胞经用于AR-V7的慢病毒构筑体进行血清稳定经转染。一旦选择稳定细胞，细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞如图(μM)中指示地处理且对于AR和肌动蛋白进行蛋白质印迹。结果显示SARD具有降解AR的截短型式，如AR-V7的潜能，而恩杂鲁胺或ARN-509不具有AR-V7表达的效应，表明不同于恩杂鲁胺和ARN-509，本发明的SARD可治疗AR-V7依赖性CRPC。
图4通过蛋白质印迹表明20降解22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV，进一步支持其在治疗AR-SV驱动的CRPC中的用途。
图5呈现使用11的LNCaP细胞中的AR的SARD降解。
图6A-6C呈现使用(图6A)ASC-J9、(图6B)ARN-509和(图6C)11的22RV-1细胞中的AR-FL和AR-V7的SARD降解。
图7呈现11抑制不具有LBD的AR-NTD-DBD-铰链(A/BCD)AR构筑体的转录活化。(A)AR A/BCD增加GRE-LUC报告子活性。不具有配体结合域或空白载体的AR A/BCD构筑体连同GRE-LUC和CMV-海肾LUC一起转染至HEK-293细胞中。在转染之后四十八小时，收获细胞且进行荧光素酶分析。(B)通过11抑制AR A/BCD活性。不具有配体结合域(LBD)的A/BCD AR构筑体连同GRE-LUC和CMV-LUC一起经转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。11(SARD)抑制不具有LBD的构筑体的活性，确认与除LBD以外的替代位点的结合。(C)和(D)非SARD拮抗剂ARN-509和恩杂鲁胺不抑制此不具有LBD的AR构筑体的活性，表明在测试的化合物中，仅本发明的SARD具有抑制配体非依赖性AR活性的能力。
图8A-8B呈现在AR转录活化研究中比较化合物11、12和14与加特龙、EPI-001和恩杂鲁胺的数据。(图8A)11、12和14、加特龙、EPI-001和恩杂鲁胺；和(图8B)11、加特龙和恩杂鲁胺。本发明的SARD更强力地抑制(AR-FL)交易。
图9A-9D表明11抑制表达AR剪接变异体的侵袭性***癌(22RV-1)的肿瘤生长(通过AR-V7驱动的生长)。(图9A)11显著减小肿瘤体积和(图9B)22RV-1异种移植肿瘤研究中的肿瘤重量，而AR拮抗剂恩杂鲁胺相比于媒剂不具有任何效应。(图9C)显示AR-FL和AR-V7的肿瘤表达水准通过11但不通过恩杂鲁胺降低，表明肿瘤中与AR降解相关的体内活性；且(图9D)表明基因表达中的体内抗雄激素格调，因为在此22RV-1异种移植研究中，这些动物中的血清PSA通过11但不通过恩杂鲁胺降低。
图10A-10C表明11通过以下各者抑制LNCaP肿瘤异种移植物生长：当相比于媒剂时，用11处理的动物中的(图10A)减小的肿瘤体积和(图10B)重量，以及(图10C)血清PSA水准。
图11呈现使用27、20、12、23和32的LNCaP细胞中的降解。LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获，提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。SARD展示在nM范围内，即在与其拮抗剂IC50值相当的浓度下的AR的选择性降解(即SARD活性)。已知LNCaP细胞表达AR突变体T877A，表明降解赋予抗性的突变雄激素受体的能力。
图12呈现22RV-1蛋白质印迹：22RV-1在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以每孔1-1.5百万个细胞平铺于6孔板中。第二天，更换培养基且用媒剂或剂量反应的化合物20、24和30处理。在过夜处理(12-16h)之后，细胞在冰冷的PBS中洗涤且通过在1mL PBS中刮擦而收获。细胞经球粒化，提取蛋白质，使用BCA分析定量，且在SDS-PAGE上分级分离相同量的蛋白质。将蛋白质转移至尼龙膜且用AR抗体(来自SCBT的N20)和肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹。化合物20、24和30能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-SV)，表明本发明的SARD可能能够战胜AR-V7依赖性***癌。
图13呈现使用31相对于加特龙的LNCaP细胞(顶部)和22RV-1细胞(底部)中的降解。使用图11(LNCaP)和图12(22RV-1)的图例中所描述的方法，将31相比于加特龙(临床榜样SARD)。尽管31在LNCaP(含有T877A突变的突变体AR)和22RV-1(依赖于不具有LBD的AR-SV的生长)细胞中均展示SARD活性，加特龙在这些模型中展示极少到无AR降解。
图14呈现使用剂量反应的12或ARN-509的LNCaP细胞中的降解。使用图11(LNCaP)的图例中所描述的方法，将12的SARD活性相比于已知SARD ARN-509。12在nM范围(100-1000nM)内展示活性，而ARN-509仅在10,000nM处具有活性。
图15呈现使用31的22RV-1细胞中的降解。使用图12(22RV-1)的图例中所描述的方法，31的SARD活性展示为降解全长(AR)和截短剪接变异体(AR-V7)雄激素受体。
图16呈现使用70和73的LNCaP细胞中的降解。使用图11(LNCaP)的图例中所描述的方法，在低至100nM的浓度下展示70和73的SARD活性。这表明本发明的苯并咪唑也展示强力SARD活性。
图17A-17C呈现表明SARD结合至AR的N端域(除C端中的LBD以外)的生物物理学数据。(图17A)和(图17B)当与AR AF-1一起培育时，在11的情况下观测到荧光强度的剂量依赖性平移，即荧光淬灭。观测于307nm处的荧光峰肩(其对应于AF-1中的酪氨酸残基)通过11平移。总荧光也通过11显著地改变。(图17C)显示的数据标绘为对照与经11处理的样品(在不存在化合物的情况下的荧光-在存在化合物的情况下的荧光)之间的荧光差异，在11存在下观测到剂量依赖性增加。累积地，这些数据表明11与AR AF-1之间的直接相互作用。
图18表明使用本发明的SARD化合物(100)的LNCaP细胞中的降解。LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获，提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。
图19通过如关于图12在上文所述的蛋白质印迹表明100、102和130降解22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV。100、102和130能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-SV)，表明本发明的吲哚啉和异喹啉SARD可能能够战胜AR-V7依赖性***癌。
图20呈现使用130相对于加特龙，如关于图12在上文所述的22RV-1细胞中的降解。将130相比于加特龙(临床榜样SARD)。114在22RV-1(依赖于AR-SV，一种不具有LBD的AR变异体的生长)细胞中展示与加特龙相当的SARD活性。
图21呈现使用135和102的LNCaP细胞中的降解。使用图11的图例中所描述的方法，展示135和102的SARD活性。这些化合物部分至完全地降解突变体AR(T877A)，表明本发明的喹啉和吲哚啉SARD(如这些)可适用于晚期***癌和/或CRPC。
图22呈现使用103和104的LNCaP细胞和22RV-1细胞中的降解。使用图11(LNCaP)和图12(22RV-1)的图例中所描述的方法，103和104在LNCaP(含有T877A突变的突变体AR)和22RV-1(依赖于不具有LBD的AR-SV的生长)细胞中均展示SARD活性。
图23呈现使用130的22RV-1细胞中的降解。使用图12的图例中所描述的方法，化合物130至少在10μM浓度处展示SARD活性。
图24呈现使用134和130的22RV-1细胞中的降解。使用图12的图例中所描述的方法，化合物134和130各自至少在10μM浓度处展示SARD活性。
图25呈现使用101、105、106、107和108的LNCaP细胞中的降解。使用上图11的方法，101、105、106、107和108各自展示降解nM范围内的AR的能力。
图26描绘使用200和ARN-509的LNCaP细胞中的降解。用200处理的LNCaP细胞经溶解且经受蛋白质印迹分析，如上文所述。
图27描绘使用200和202的22RV-1细胞中的降解。用200或202处理的22RV-1细胞经溶解且经受蛋白质印迹分析，如上文所述。
图28描绘使用202的22RV-1细胞中的降解。用202处理的22RV-1细胞经溶解且经受蛋白质印迹分析，如上文所述。
图29A-29O描绘本发明的SARD化合物的转录活化数据、结合以及AR-FL和AR-SV降解。(图29A)呈现42(IC50＝1015nM)的转录活化数据和结合(Ki＝86.1nM)。(图29B)呈现41(IC50＝>10,000nM)的转录活化数据和结合(Ki＝84.3nM)。(图29C)呈现(1)132(IC50＝978.1nM)的转录活化数据和结合(Ki＝353.2nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体降解。(图29D)呈现(1)40(IC50＝1032.1nM)的转录活化数据和结合(Ki＝134.9nM)。(图29E)呈现(1)92(IC50＝946.8nM)的转录活化数据和结合(Ki＝nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体D567es降解。(图29F)呈现(1)39(IC50＝233.8nM)的转录活化数据和结合(Ki＝719.9nM)；(2)AR全长降解。(图29G)呈现(1)38(IC50＝318.4nM)的转录活化数据和结合(Ki＝331.8nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体AR-V7降解。(图29H)呈现(1)11(IC50＝96.4nM)和37(IC50＝94.0nM)的转录活化数据和结合(Ki＝252.6nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体降解。(图29I)呈现(1)36(IC50＝1142.0nM)的转录活化数据和结合(Ki＝315.3nM)；(2)AR全长降解。(图29J)呈现(1)115(IC50＝244.4nM)的转录活化数据和结合(Ki＝71.5nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体AR-V7降解。(图29K)呈现(1)35(IC50＝98.47nM(数据未示出))的转录活化数据和结合(Ki＝155.7nM)；(2)AR全长降解。(图29L)呈现(1)205(IC50＝1079.1nM)的转录活化数据和结合(Ki＝90.7nM)，(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体AR-V7降解。(图29M)呈现(1)114(IC50＝834.7nM)的转录活化数据和结合(Ki＝204.4nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体AR-V7降解。(图29N)呈现(1)204(IC50＝1025.4nM)的转录活化数据和结合(Ki＝809.6nM)。(图29O)呈现(1)34(IC50＝nM)的转录活化数据和结合(Ki＝nM)；(2)AR全长降解；和(3)AR剪接变异体降解。
图30A-30D呈现Hershberger分析：小鼠(6-7周龄)用媒剂或指定SARD(100毫克/千克/天，每天两次)口服治疗14天。杀死动物且记录和表示精囊重量。结果：(图30A)和(图30D)SARD展示各种程度的精囊重量减小，(图30B)体重的增加和(图30C)***重量的减小。此行为与通过本发明的SARD发挥的体内抗雄激素效应一致。
图31表明103不管血浆中的低水准而减缓***癌肿瘤生长。SARD 103选择性地积聚于肿瘤中。向NSG小鼠植入源于患者的***癌异种移植物。动物经治疗14天且每周测量肿瘤体积两次。杀死动物，从血清和肿瘤提取103且使用LC-MS/MS方法测量。103选择性地以比血浆中多几乎10倍的肿瘤积聚在肿瘤中积聚，可能为不管血浆中的SARD的低水准而具抗肿瘤活性提供解释。
图32呈现用103和36治疗的小鼠异种移植模型中的数据。肿瘤体积的变化％使用103和36呈现。在NSG小鼠中LNCaP细胞(每只小鼠5百万个细胞)。一旦肿瘤达到70-200mm3，动物经随机分组且用SARD治疗(100毫克/千克/每天两次)。每隔一定时间测量肿瘤体积且表示为相对于基线的变化％。36显著抑制肿瘤生长。
应了解，为了简单和清楚说明起见，图式中所示的元件不一定按比例绘制。举例来说，为了清楚起见，一些元件的尺寸可相对于其它元件放大。另外，在认为适当时，元件符号可在各图之间重复以指示对应或类似元件。
具体实施方式
在以下详细说明中，阐述许多具体细节以便透彻理解本发明。然而，所属领域的技术人员应理解，可在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，未详细描述众所周知的方法、程序和组分以免混淆本发明。
雄激素通过结合至AR，一个转录因子的类固醇受体超家族的成员而在细胞中起作用。由于***癌(PCa)的生长和维持在很大程度上通过循环雄激素来控制，PCa的治疗重度依赖于靶向AR的疗法。经如恩杂鲁胺、氟他胺、比卡鲁胺或羟基氟他胺的AR拮抗剂治疗以破坏受体活化已在过去成功地用于减少PCa生长。所有当前可用的AR拮抗剂竞争性地结合AR且募集如NCoR和SMRT的辅抑制物以抑制靶基因的转录。但是，改变的细胞内信号传导、AR突变和增加的共活化剂表达导致拮抗剂的功能障碍或甚至使拮抗剂转化为促效剂。研究已展示AR内的W741和T877的突变分别将比卡鲁胺和羟基氟他胺转化为促效剂。类似地，增加的细胞内细胞因子将共活化剂而非辅抑制物募集至回应于AR的启动子，随后将比卡鲁胺转化为促效剂。
不管对雄激素剥夺疗法(ADT)的初始反应，PCa疾病进展为不可避免的且癌症显现为去势难治性***癌(CRPC)。去势难治性***癌(CRPC)复发的主要原因为雄激素受体(AR)通过如以下的替代机制再活化：
(a)胞内分泌雄激素合成；
(b)不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变异体(AR-SV)的表达；
(c)具有抵抗拮抗剂的潜能的AR-LBD突变；
(d)AR对低雄激素水准的超敏化，例如由AR基因扩增或AR突变所致；
(e)肿瘤内的AR基因的扩增；和
(f)共活化剂的过表达。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其抑制***癌(PCa)细胞和肿瘤的生长，所述细胞和肿瘤依赖于AR全长(AR-FL)，包括致病突变和赋予抗性的突变和/或野生型，和/或AR剪接变异体(AR-SV)以进行增殖。
根据本发明，“选择性雄激素受体降解剂”(SARD)化合物为雄激素受体拮抗剂，其能够抑制依赖于AR-全长(AR-FL)和/或AR剪接变异体(AR-SV)以进行增殖的PCa细胞和肿瘤的生长。在另一实施例中，SARD化合物不结合至配体结合域(LBD)。在另一实施例中，SARD化合物结合至AR的N端域(NTD)。在另一实施例中，SARD化合物结合至AR的替代结合和降解域(BDD)。在另一实施例中，SARD化合物结合至AR配体结合域(LBD)以及替代结合和降解域(BDD)。在另一实施例中，SARD化合物结合至AR的N端域(NTD)和配体结合域(LBD)。在另一实施例中，SARD化合物能够抑制通过N端域(NTD)依赖性组成活性AR-SV驱动的生长。在另一实施例中，SARD化合物通过结合至不同于AR LBD的域而抑制AR。在另一实施例中，SARD化合物为强(即，高度强力且高度有效)选择性雄激素受体拮抗剂，其比其它已知AR拮抗剂(例如恩杂鲁胺、氟他胺、比卡鲁胺和阿比特龙)更强地拮抗AR。在另一实施例中，SARD化合物为选择性雄激素受体拮抗剂，其靶向无法通过常规拮抗剂抑制的AR-SV。在另一实施例中，SARD化合物展现AR-剪接变异体(AR-SV)降解活性。在另一实施例中，SARD化合物另外展现AR-全长(AR-FL)降解活性。在另一实施例中，SARD化合物展现AR-剪接变异体(AR-SV)抑制活性(即，为AR-SV拮抗剂)。在另一实施例中，SARD化合物另外展现AR-全长(AR-FL)抑制活性(即，为AR-FL拮抗剂)。在另一实施例中，SARD化合物具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能。在另一实施例中，SARD化合物另外具有双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能。在另一实施例中，SARD化合物为选择性雄激素受体拮抗剂，其靶向AR-SV。在另一实施例中，SARD化合物另外靶向AR-FL。在另一实施例中，SARD化合物抑制AR-SV的组成性活化。在另一实施例中，SARD化合物另外抑制AR-FL的组成性活化。在另一实施例中，SARD化合物为选择性雄激素受体拮抗剂，其降解AR-全长(AR-FL)和AR剪接变异体(AR-SV)。在另一实施例中，SARD化合物通过结合至不同于AR LBD的域而降解AR。在另一实施例中，SARD化合物具有不同于任何可用的CRPC治疗剂的双重降解和AR-SV抑制功能。在另一实施例中，SARD化合物通过如以下的替代机制抑制AR的再活化：胞内分泌雄激素合成、不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变异体(AR-SV)的表达和具有抵抗拮抗剂的潜能的AR-LBD突变。在另一实施例中，SARD化合物抑制存在于病原上改变的细胞环境中的再活化雄激素受体。
AR-剪接变异体(AR-SV)的非限制性实例为：AR-V7和ARv567es(也称为AR-V12)。赋予抗雄激素抗性的AR突变的非限制性实例为：W741L突变和T877A突变。AR-V7为不具有LBD的AR的剪接变异体。其为组成活性的且已展示造成侵袭性PCa和对内分泌疗法的抗性。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其通过替代结合和降解域(BDD)结合至AR。在另一实施例中，SARD另外结合AR配体结合域(LBD)。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其展现AR-剪接变异体(AR-SV)抑制活性(即，为AR-SV拮抗剂)。在另一实施例中，新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物另外展现AR-全长(AR-FL)抑制活性(即，为AR-FL拮抗剂)。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其展现AR-剪接变异体(AR-SV)降解活性。在另一实施例中，新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物另外展现AR-全长(AR-FL)降解活性。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能。在另一实施例中，SARD另外具有双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能。在另一实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其具有双重AR-SV和AR-FL降解，以及AR-SV和AR-FL抑制功能。
在一个实施例中，本发明涉及新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其用于治疗无法用任何其它拮抗剂治疗的CRPC。
在一个实施例中，本发明涉及选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其通过降解AR-SV而用于治疗CRPC。
在一个实施例中，根据本发明的新的SARD化合物在通常将AR拮抗剂转化为促效剂的AR突变体中维持其拮抗活性。在另一实施例中，SARD化合物维持其对于AR突变体W741和T877的拮抗活性。在另一实施例中，SARD化合物在目标LBD的药剂无效的改变的细胞环境内引发拮抗活性。在另一实施例中，SARD化合物在NTD依赖性AR活性具组成活性的改变的细胞环境内引发拮抗活性。
选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物
在一个实施例中，本发明涉及由式I的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000231
其中
W1和W2各自独立地选自N或CH；
W3、W4、W5和W6各自独立地选自CH或N；
其中如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个为CH，那么H任选地在对应的位置经R4、Q或R3置换，且如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个不为CH，那么对应的位置未经取代；
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000241
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3和R4独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在另一实施例中，式I的W1、W2、W3、W4、W5和W6各独立地为CH。在另一实施例中，W1为N。在另一实施例中，W2为N。在另一实施例中，W1为CH。在另一实施例中，W2为CH。在另一实施例中，W3为N。在另一实施例中，W4为N。在另一实施例中，W5为N。在另一实施例中，W6为N。
在另一实施例中，W1为N且W1、W3、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W2为N且W1、W3、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W3为N且W1、W2、W4、W5和W6为CH。在另一实施例中，W4为N且W1、W2、W3、W5和W6为CH。在另一实施例中，W5为N且W1、W2、W3、W4和W6为CH。在另一实施例中，W6为N且W1、W2、W3、W4和W5为CH。
在一个实施例中，本发明涉及由式II的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000251
其中
Figure GDA0003955434170000252
为单键或双键；
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000253
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式III的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000261
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000262
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式IV的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000281
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000282
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式V的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000291
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000292
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、酮基(＝O)、
烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；
m为1-3之间的整数；
l为0或1；且
k为0、1或2。
在一个实施例中，本发明涉及由式VI的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000301
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000311
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、酮基(＝O)、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式VII的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000321
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3、NHCOR或
Figure GDA0003955434170000322
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、酮基(＝O)、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式VIII的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000331
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
m为1-3之间的整数；
l为0或1；且
k为0、1或2。
在一个实施例中，本发明涉及一种由式IXa、IXb、IXc或IXd的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000341
Figure GDA0003955434170000351
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式X的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000352
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
m为1-3之间的整数；
l为0或1；且
k为0、1或2。
在一个实施例中，本发明涉及一种由式XIa、XIb、XIc或XId的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000361
Figure GDA0003955434170000371
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式XII的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000381
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
l is 0 or 1；and
k为0、1或2。
在一个实施例中，本发明涉及一种由式XIIIa、XIIIb、XIIIc或IIIId的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000382
Figure GDA0003955434170000391
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；且
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN。
在一个实施例中，本发明涉及由式XIV的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000401
其中
T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，本发明涉及由式XV的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure GDA0003955434170000411
其中
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
R为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；
R2为氢、卤素、CN、NO2、COOH、COOR、COR、NHCOR、CONHR、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、O-C1-C12烷基、O-C1-C12卤烷基、-SO2-芳基、-SO2-苯基、-CO-芳基、芳烷基、苯甲基、芳基或C3-C7环烷基；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R3为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
R4为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、SH、COOH、COOR、烷氧基、卤烷基、任选经取代的直链或分支链烷基、任选经取代的直链或分支链杂烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳烷基、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO或OCN；
n为1-3之间的整数；且
m为1-3之间的整数。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为氢。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为卤素。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为F。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为Br。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为Cl。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为I。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为CN。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为NO2。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为任选经取代的直链或分支链烷基。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为CH3。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为烷氧基。在一个实施例中，式I-VI的化合物的Q为OCH3。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为CF3。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为任选经取代的苯基。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Q为未经取代的苯基。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为氢。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为卤素。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为F。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为Cl。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为Br。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为I。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为CN。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为COOH。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为NO2。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的R3为CF3。
在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为氢。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为卤素。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为F。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为Cl。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为Br。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为I。在一个实施例中，式I-III的化合物的R4为CN。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为COOH。在一个实施例中，式I-III的化合物的R4为NO2。在一个实施例中，式I-III的化合物的R4为CF3。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为甲基。在一个实施例中，式I-VII、XIV、XV的化合物的R4为COOR。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为CN。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为NO2。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为COOH。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为COR。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为NHCOR。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为CONHR。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的Z处于对位。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为CF3。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为F。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为I。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为Br。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为Cl。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为CN。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y为C(R)3。在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Y处于间位。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z为CN且Y为CF3。在另一实施例中，Z为NO2且Y为CF3。在另一实施例中，Z为NO2且Y为卤素。在另一实施例中，Z为CN且Y为卤素。在另一实施例中，式VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的Z处于对位且Y处于间位。
在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为氢。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为卤素。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为CN。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为NO2。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为C1-C12烷基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为芳基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为苯基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为COOH。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为COOR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为COR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为NHCOR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为CONHR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为OH。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为OR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为SH。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为SR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为NH2。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为NHR。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为N(R)2。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为C1-C12卤烷基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为O-C1-C12烷基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为O-C1-C12卤烷基。在一个实施例中，式I-III的化合物的R2为-SO2-芳基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为-SO2-苯基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为-CO-芳基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为芳烷基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为苯甲基。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的R2为C3-C7环烷基。
在一个实施例中，式I-VII和XIV的化合物的R1为CH3。在另一实施例中，式I-VII和XIV的化合物的R1为CF3。
在一个实施例中，式I-VII和XIV的化合物的T为OH。在另一实施例中，式I-VII和XIV的化合物的T为OCH3。在另一实施例中，式I-VII和XIV的化合物的T为
Figure GDA0003955434170000451
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的R为烷基。在另一实施例中，R为卤烷基。在另一实施例中，R为二卤烷基。在另一实施例中，R为三卤烷基。在另一实施例中，R为CH2F。在另一实施例中，R为CHF2。在另一实施例中，R为CF3。在另一实施例中，R为CF2CF3。在另一实施例中，R为芳基。在另一实施例中，R为苯基。在另一实施例中，R为F。在另一实施例中，R为Cl。在另一实施例中，R为Br。在另一实施例中，R为I。在另一实施例中，R为烯基。在另一实施例中，R为羟基(OH)。
在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的m为1。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的m为2。在一个实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XIV和XV的化合物的m为3。
在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的n为1。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的n为2。在一个实施例中，式I-VII、XIV和XV的化合物的n为3。
在一个实施例中，本发明涉及一种选自以下结构的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
吲哚：
Figure GDA0003955434170000461
Figure GDA0003955434170000471
Figure GDA0003955434170000481
苯并咪唑：
Figure GDA0003955434170000482
吡咯并吡啶：
Figure GDA0003955434170000491
吲唑：
Figure GDA0003955434170000492
吲哚啉：
Figure GDA0003955434170000493
Figure GDA0003955434170000501
异喹啉和喹啉：
Figure GDA0003955434170000502
Figure GDA0003955434170000511
咔唑：
Figure GDA0003955434170000512
在一个实施例中，术语“杂环烷基”是指除碳原子以外，包含硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环烷基结构。在另一实施例中，杂环烷基为3-12元环。在另一实施例中，杂环烷基为6元环。在另一实施例中，杂环烷基为5-7元环。在另一实施例中，杂环烷基为4-8元环。在另一实施例中，杂环烷基可未经取代或经卤素、卤烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫烷基取代。在另一实施例中，杂环烷基环可稠合至另一饱和或不饱和环烷基或杂环3-8元环。在另一实施例中，杂环为饱和环。在另一实施例中，杂环为不饱和环。在另一实施例中，杂环烷基为哌啶、四氢呋喃、吗啉、吡咯烷或哌嗪。
术语“环烷基”是指包含碳和氢原子的非芳族单环或多环。环烷基可在环中具有一个或多个碳-碳双键，只要环并通过其存在呈现为芳族。环烷基的实例包括(但不限于)(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，和饱和环状和双环萜烯类和(C3-C7)环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，以及不饱和环状和双环萜烯类。环烷基可未经取代或经一个或两个取代基取代。优选地，环烷基为单环或双环。
在一个实施例中，术语“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链、分支链和环烷基。在一个实施例中，烷基具有1-12个碳。在另一实施例中，烷基具有1-7个碳。在另一实施例中，烷基具有1-6个碳。在另一实施例中，烷基具有1-4个碳。在另一实施例中，环状烷基具有3-8个碳。在另一实施例中，环状烷基具有3-12个碳。在另一实施例中，分支链烷基为经1至5个碳的烷基侧链取代的烷基。在另一实施例中，分支链烷基为经1至5个碳的卤烷基侧链取代的烷基。烷基可未经取代或经卤素、卤烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫烷基取代。
术语“杂烷基”是指任何如上文所定义的烷基，其中一个或多个碳经氧、氮、硫、磷或其组合置换。
“芳烷基”是指结合于芳基的烷基，其中烷基和芳基是如上所定义。芳烷基的实例是苯甲基。
在另一实施例中，“烯基”是指不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链、分支链和环状基团。烯基可具有一个双键、两个双键、三个双键等。在另一实施例中，烯基具有2-12个碳。在另一实施例中，烯基具有2-6个碳。在另一实施例中，烯基具有2-4个碳。烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可未经取代或经卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和/或硫烷基取代。
“芳基”是指具有至少一个碳环芳族基或杂环芳族基的芳族基，其可未经取代或经一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫基或硫烷基。芳基环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施例中，芳基为4-8元环。在另一实施例中，芳基为4-12元环。在另一实施例中，芳基为6元环。在另一实施例中，芳基为5元环。在另一实施例中，芳基为2-4稠合环***。在另一实施例中，芳基为苯基。
在另一实施例中，“卤烷基”是指如上文所定义的烷基，其经一个或多个卤素原子，例如经F、Cl、Br或I取代。
在另一实施例中，“羟基”是指OH基团。所属领域的技术人员应理解，当本发明的化合物中的T、Q、R2 R3或R4为OR时，那么对应R不为OH。
在一个实施例中，术语“卤素”或“卤基”是指卤素，如F、Cl、Br或I。
在一个实施例中，本发明提供如本文描述的化合物和/或其衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其组合的用途。
在一个实施例中，本发明的方法利用化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过本发明化合物与酸或碱的反应产生。
本发明方法的化合物的胺的适合的药学上可接受的盐可由无机酸或有机酸制备。在一个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐以及硫氰酸盐。
在一个实施例中，胺的有机盐的实例可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸以及磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、8-氯茶碱盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一烷酸盐以及戊酸盐。
在一个实施例中，羧酸或酚的无机盐的实例可选自铵；碱金属，包括锂、钠、钾、铯；碱土金属，包括钙、镁、铝；锌；钡；胆碱；四级铵。
在另一实施例中，羧酸或酚的有机盐的实例可选自精胺酸、有机胺，包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺、苄星(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苯甲基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟胺酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
在一个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中或者在可在真空中或通过冷冻干燥去除的溶剂(如水)中反应来进行，或通过使现有盐的离子与另一种离子或合适的离子交换树脂交换来进行。
在一个实施例中，本发明的方法利用本发明化合物的药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明的方法利用本发明的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的胺盐。在一个实施例中，本发明的方法利用本发明的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的酚盐。
在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的游离碱、游离酸、非带电或非复合化合物和/或其异构体、药物产品、水合物、多晶型物或其组合。
在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的异构体。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的药物产品。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的水合物。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的多晶型物。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的代谢物。在另一实施例中，本发明的方法利用包含如本文所述的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物，或在另一实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV和XV的化合物的异构体、代谢物、药物产品、水合物、多晶型物的组合的组合物。
在一个实施例中，术语“异构体”包括(但不限于)光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。
在一个实施例中，术语“异构体”意图涵盖SARD化合物的光学异构体。所属领域的技术人员应了解，本发明的SARD含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法的SARD可以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。一些化合物还可以展现多形性。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其任何组合，所述形式具有适用于治疗本文描述的雄激素相关病况的特性。在一个实施例中，SARD为纯(R)-异构体。在另一实施例中，SARD为纯(S)-异构体。在另一实施例中，SARD为(R)和(S)异构体的混合物。在另一实施例中，SARD为包含相同量的(R)和(S)异构体的外消旋混合物。所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如通过利用再结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
在另一实施例中，本发明进一步包括化合物的水合物。本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。
在一个实施例中，术语“水合物”是指半水合物、单水合物、二水合物、三水合物或其它水合物，如所属领域中已知。
在其它实施例中，本发明提供如本文中所述的化合物的代谢物的用途。在一个实施例中，“代谢物”意指任何由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的物质。
在一个实施例中，本发明化合物是根据实例1-4制备。
选择性雄激素受体下调剂的生物活性
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制***癌(PCa)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的由如上文所述的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。药学上可接受的盐药学上可接受的盐药学上可接受的盐药学上可接受的盐药学上可接受的盐
在另一实施例中，***癌为晚期***癌、去势难治性***癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。在另一实施例中，***癌依赖于AR-FL和/或AR-SV以进行增殖。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在另一实施例中，癌症对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。在另一实施例中，癌症对通过恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、ARN-509、AZD-3514、加特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯或其任何组合的治疗具抗性。在另一实施例中，向个体投予化合物降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)、基因扩增AR或其任何组合的水准。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制***癌(PCa)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的方法，其包含向所述个体投予治疗有效量的选自以下结构的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合：
吲哚：
Figure GDA0003955434170000571
Figure GDA0003955434170000581
Figure GDA0003955434170000591
苯并咪唑：
Figure GDA0003955434170000592
吡咯并吡啶：
Figure GDA0003955434170000593
吲唑：
Figure GDA0003955434170000601
吲哚啉：
Figure GDA0003955434170000602
Figure GDA0003955434170000611
异喹啉和喹啉：
Figure GDA0003955434170000612
咔唑：
Figure GDA0003955434170000621
在另一实施例中，***癌为晚期***癌、去势难治性***癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。在另一实施例中，***癌依赖于AR-FL和/或AR-SV以进行增殖。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在另一实施例中，癌症对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。在另一实施例中，癌症对通过恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、ARN-509、AZD-3514、加特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯或其任何组合的治疗具抗性。在另一实施例中，向个体投予化合物降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)、基因扩增AR或其任何组合的水准。
在一个实施例中，本发明的方法涉及治疗、遏制***癌、降低其发生率、减轻其严重度、抑制***癌、提供姑息治疗或增加罹患***癌的个体的存活期。在一个实施例中，本发明的方法涉及治疗、遏制个体的晚期***癌、降低其发生率、减轻其严重度、抑制晚期***癌、提供姑息治疗或增加所述个体的存活期。在一个实施例中，本发明的方法涉及治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)、降低其发生率、减轻其严重度、抑制CRPC、提供姑息治疗或增加罹患CRPC的个体的存活期。在一个实施例中，本发明的方法涉及治疗、遏制转移性去势难治性***癌(mCRPC)、降低其发生率、减轻其严重度、抑制mCRPC、提供姑息治疗或增加罹患mCRPC的个体的存活期。在一个实施例中，本发明的方法涉及治疗、遏制非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)、降低其发生率、减轻其严重度、抑制nmCRPC、提供姑息治疗或增加罹患nmCRPC的个体的存活期。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体具有高或增加的***特异性抗原(PSA)水准。
在一个实施例中，本发明提供治疗、遏制***癌(PCa)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的SARD化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，所述化合物由式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种表示。
在一个实施例中，本发明提供治疗、遏制晚期***癌和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患晚期***癌的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的SARD化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，所述化合物由式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种表示。
在一个实施例中，本发明提供治疗、遏制转移性***癌和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患转移性***癌的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的SARD化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，所述化合物由式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种表示。
在一个实施例中，本发明提供治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌(CRPC)的男性个体的存活期的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的SARD化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，所述化合物由式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种表示。
在一个实施例中，如本文所述的SARD化合物和/或包含其的组合物可用于治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加患有去势难治性***癌的男性的存活期。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法。
如本文所用，术语“增加”和“延长”可互换使用，具有完全相同的含义和质量，其中这些术语可在一个实施例中指代时间的延长。在另一实施例中，如本文所用，术语“增加(increase/increasing/increased)”可互换使用且指实体变得越来越大(如在尺寸、量、数目或强度中)，其中举例来说，实体为性激素结合球蛋白(SHBG)或***特异性抗原(PSA)。
在一个实施例中，如本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于增加罹患非转移性***癌的个体的无转移存活期(MFS)。在一个实施例中，非转移性***癌为非转移性晚期***癌。在另一实施例中，非转移性***癌为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。
在一个实施例中，如本文所述的SARD化合物和/或包含其的组合物可用于提供双重作用，例如治疗***癌和预防癌转移。在一个实施例中，治疗的***癌为晚期***癌。在一个实施例中，治疗的***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在一个实施例中，治疗的***癌为转移性CRPC(mCRPC)。在一个实施例中，治疗的***癌为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。
患有进展为去势难治性***癌(CRPC)的高风险的患有晚期***癌的男性在一个实施例中为具有大于20ng/dL的血清总睾固酮浓度的接受ADT的男性，或在另一实施例中为在起始ADT时具有以下中的任一个的患有晚期***癌的男性：(1)确诊的格里森模式(Gleason pattern)4或5***癌，(2)转移性***癌，(3)PSA倍增时间<3个月，(4)PSA≥20ng/mL，或(5)在确定性局部疗法(根除性***切除术或放射疗法)之后<3年的PSA复发。
患有高风险非转移性去势难治性***癌(高风险nmCRPC)的男性可包括具有快速PSA倍增时间、具有大致18个月或更少的预期无进展存活期的男性(Miller K,Moul JW,Gleave M等人2013.患有非转移性去势抵抗性***癌的患者中的每天一次的口服齐泊腾坦(ZD4054)的III期、随机化、安慰剂控制研究(Phase III,randomized,placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan(ZD4054)in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer.)《***癌及***疾病(Prostate Canc Prost Dis.)》2月；16:187-192)。其疾病的此相对快速进展强调了用于这些个体的新疗法的重要性。在一个实施例中，罹患高风险nmCRPC的个体的PSA水准大于8ng/mL。在一个实施例中，罹患高风险nmCRPC的个体的PSA倍增时间小于8个月。在另一实施例中，罹患高风险nmCRPC的个体的PSA倍增时间小于10个月。在一个实施例中，罹患高风险nmCRPC的个体的总血清睾固酮水准大于20ng/mL。在一个实施例中，无血清睾固酮水准大于罹患高风险nmCRPC的睾丸切除的男性个体中观测的无血清睾固酮水准。
在一个实施例中，如本文所述的化合物和/或包含其的组合物可与LHRH促效剂或拮抗剂组合使用以增加罹患***癌的个体的无进展存活期或总存活期。在另一实施例中，***癌为晚期***癌。在另一实施例中，***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体以手术方式去势。在另一实施例中，个体以化学方式去势。
在一个实施例中，如本文所述的化合物和/或包含其的组合物可与抗程序性死亡受体1(anti-PD-1)药物(例如AMP-224、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)、AMP-554等)组合使用以增加罹患***癌的个体的无进展存活期或总存活期。在另一实施例中，***癌为晚期***癌。在另一实施例中，***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体以手术方式去势。在另一实施例中，个体以化学方式去势。
在一个实施例中，如本文所述的化合物和/或包含其的组合物可与抗PD-L1药物(例如BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C等)组合使用以增加罹患***癌的个体的无进展存活期或总存活期。在另一实施例中，***癌为晚期***癌。在另一实施例中，***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体以手术方式去势。在另一实施例中，个体以化学方式去势。
在某些实施例中，治疗***癌、晚期***癌、CRPC、mCRPC和/或nmCRPC可导致***癌相关症状、功能和/或存活期的临床上有意义的改进。临床上有意义的改进包括(但不限于)增加射线照相无进展存活期(rPFS)(如果癌症为转移性的)，和增加无转移存活期(MFS)(如果癌症为非转移性的)。
在一个实施例中，如本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于增加患有去势难治性***癌(CRPC)的男性的存活期。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法。
在一个实施例中，视为正常的***特异性抗原(PSA)的水准为年龄依赖性的。在一个实施例中，视为正常的***特异性抗原(PSA)的水准依赖于男性个体的***的尺寸。在一个实施例中，在2.5-10ng/mL之间的范围内的PSA水准视为「边缘性高」。在另一实施例中，高于10ng/mL的PSA水准视为“高”。
在一个实施例中，变化率或“PSA速度”较高。在一个实施例中，大于0.75/年的变化率或“PSA速度”视为较高。
在一个实施例中，本发明提供一种降低罹患***癌、晚期***癌、转移性***癌或去势难治性***癌(CRPC)的男性个体中的血清***特异性抗原(PSA)水准的方法，所述方法包含投予治疗有效量的SARD化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，所述化合物由式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种表示。在一个实施例中，本发明涉及治疗具有高或增加的PSA水准的个体，其包含投予本发明的SARD化合物。在一个实施例中，本发明涉及治疗具有高或增加的PSA水准的个体而不管进行中的ADT或ADT史、手术去势或不管经抗雄激素和/或LHRH促效剂的治疗。在另一实施例中，治疗利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌的男性的存活期的方法，其包含投予治疗有效量的式I-III、IXa、XIa、XIIIa的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11。在另一实施例中，化合物为化合物11R。在另一实施例中，化合物为化合物12。在另一实施例中，化合物为化合物13。在另一实施例中，化合物为化合物14。在另一实施例中，化合物为化合物15。在另一实施例中，化合物为化合物16。在另一实施例中，化合物为化合物17。在另一实施例中，化合物为化合物18。在另一实施例中，化合物为化合物19。在另一实施例中，化合物为化合物20。在另一实施例中，化合物为化合物21。在另一实施例中，化合物为化合物22。在另一实施例中，化合物为化合物23。在另一实施例中，化合物为化合物24。在另一实施例中，化合物为化合物25。在另一实施例中，化合物为化合物26。在另一实施例中，化合物为化合物27。在另一实施例中，化合物为化合物30。在另一实施例中，化合物为化合物31。在另一实施例中，化合物为化合物32。在另一实施例中，化合物为化合物33。在另一实施例中，化合物为化合物34。在另一实施例中，化合物为化合物35。在另一实施例中，化合物为化合物36。在另一实施例中，化合物为化合物37。在另一实施例中，化合物为化合物38。在另一实施例中，化合物为化合物39。在另一实施例中，化合物为化合物40。在另一实施例中，化合物为化合物41。在另一实施例中，化合物为化合物42。在另一实施例中，化合物为化合物70。在另一实施例中，化合物为化合物71。在另一实施例中，化合物为化合物72。在另一实施例中，化合物为化合物73。在另一实施例中，化合物为化合物74。在另一实施例中，化合物为化合物75。在另一实施例中，化合物为化合物80。在另一实施例中，化合物为化合物90。在另一实施例中，化合物为化合物91。在另一实施例中，化合物为化合物92。在另一实施例中，化合物为化合物93。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌的男性个体的存活期的方法，其包含投予治疗有效量的式II、IV-VIII、IXb-IXd、X、XIb-XId、XII、XIIIb-XIIId的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物100。在另一实施例中，化合物为化合物101。在另一实施例中，化合物为化合物102。在另一实施例中，化合物为化合物103。在另一实施例中，化合物为化合物104。在另一实施例中，化合物为化合物105。在另一实施例中，化合物为化合物106。在另一实施例中，化合物为化合物107。在另一实施例中，化合物为化合物108。在另一实施例中，化合物为化合物109。在另一实施例中，化合物为化合物110。在另一实施例中，化合物为化合物111。在另一实施例中，化合物为化合物112。在另一实施例中，化合物为化合物113。在另一实施例中，化合物为化合物114。在另一实施例中，化合物为化合物115。在另一实施例中，化合物为化合物130。在另一实施例中，化合物为化合物131。在另一实施例中，化合物为化合物132。在另一实施例中，化合物为化合物133。在另一实施例中，化合物为化合物134。在另一实施例中，化合物为化合物135。在另一实施例中，化合物为化合物136。在另一实施例中，化合物为化合物137。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌的男性个体的存活期的方法，其包含投予治疗有效量的式XIV或XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物200。在另一实施例中，化合物为化合物201。在另一实施例中，化合物为化合物202。在另一实施例中，化合物为化合物203。在另一实施例中，化合物为化合物204。在另一实施例中，化合物为化合物205。
在一个实施例中，本发明提供一种减少罹患去势难治性***癌(CRPC)的男性个体的血清PSA的辅助激素疗法的方法，其包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，去势为手术去势。
在另一实施例中，关于上文所描述的方法，***癌依赖于AR-FL和/或AR-SV以进行增殖。在另一实施例中，癌症对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。在另一实施例中，癌症对通过恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、ARN-509、AZD-3514、加特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯或其任何组合的治疗具抗性。在另一实施例中，投予式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)、基因扩增AR或其任何组合的水准。在另一实施例中，去势为手术去势。在另一实施例中，去势为化学去势。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，方法另外增加罹患转移性癌症的个体的射线照相无进展存活期(rPFS)。在另一实施例中，方法另外增加罹患非转移性癌症的个体的无转移存活期(MFS)。在一个实施例中，方法可用于提供双重作用，例如治疗***癌和预防癌转移。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。在另一实施例中，个体另外接受LHRH促效剂或拮抗剂。在另一实施例中，LHRH促效剂为乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)。在另一实施例中，个体已经历睾丸切除术。在另一实施例中，个体具有高或增加的***特异性抗原(PSA)水准。在另一实施例中，个体为***癌患者。在另一实施例中，个体为接受ADT的***癌患者。在另一实施例中，个体为具有总T的去势水准的接受ADT的***癌患者。在另一实施例中，个体为晚期***癌患者。在另一实施例中，个体为接受ADT的晚期***癌患者。在另一实施例中，个体为具有总T的去势水准的接受ADT的晚期***癌患者。在另一实施例中，个体为CRPC患者。在另一实施例中，个体为接受ADT的CRPC患者。在另一实施例中，个体为具有总T的去势水准的接受ADT的CRPC患者。在另一实施例中，个体为转移性去势难治性***癌(mCRPC)患者。在另一实施例中，个体为维持ADT的mCRPC患者。在另一实施例中，个体为具有总T的去势水准的维持ADT的mCRPC患者。在另一实施例中，个体为非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)患者。在另一实施例中，个体为维持ADT的nmCRPC患者。在另一实施例中，个体为具有总T的去势水准的维持ADT的nmCRPC患者。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，方法另外治疗、遏制晚期***癌、降低其发生率、减轻其严重度或抑制晚期***癌。在另一实施例中，方法进一步提供晚期***癌的姑息治疗。
在一个实施例中，本发明涉及一种降低个体中的AR、AR-全长、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL和/或AR-剪接变异体的水准的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的根据本发明的SARD化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，所述降低是通过所述AR、AR-全长(AR-FL)和/或AR-剪接变异体(AR-SV)的降解实现。在另一实施例中，所述降低是通过所述AR、AR-全长(AR-FL)和/或AR-剪接变异体(AR-SV)的抑制实现。在另一实施例中，所述降低是通过双重AR-SV/AR-FL降解和AR-SV/AR-FL抑制性功能实现。
在一个实施例中，本发明涉及一种降低个体中的AR-剪接变异体的水准的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的根据本发明的SARD化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，所述方法另外降低个体中的AR-全长(AR-FL)的水准。在另一实施例中，所述还原是通过AR-剪接变异体(AR-SV)的降解实现。在另一实施例中，所述还原另外通过所述AR-FL的降解实现。在另一实施例中，所述还原是通过所述AR-剪接变异体(AR-SV)的抑制实现。在另一实施例中，所述还原另外通过所述AR-FL的抑制实现。在另一实施例中，所述降低是通过双重AR-SV降解和AR-SV抑制性功能实现。在另一实施例中，所述降低是通过双重AR-FL降解和AR-FL抑制性功能实现。
在一个实施例中，“罹患去势难治性***癌的个体”是指如下个体：先前已用雄激素剥夺疗法(ADT)治疗、对ADT有反应且当前具有>2ng/mL的血清PSA或>2ng/mL且表示ADT所达到的最低点以上的25％增加。在另一实施例中，所述术语是指尽管维持雄激素剥夺疗法，但仍具有血清PSA进展的个体。在另一实施例中，个体具有血清总睾固酮的去势水准(<50ng/dL)。在另一实施例中，个体具有血清总睾固酮的去势水准(<20ng/dL)。在另一实施例中，个体在至少相隔2周的两个连续评估具有上升的血清PSA。在另一实施例中，个体已用ADT有效地治疗。在另一实施例中，个体在起始ADT之后具有血清PSA反应史。在另一实施例中，个体已用ADT治疗且具有初始血清PSA反应，但现在具有>2ng/mL的血清PSA和ADT所观测的最低点以上的25％增加。在一个实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在另一实施例中，CRPC为非转移性CRPC(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。
术语“血清PSA反应”在一个实施例中是指起始ADT之前的血清PSA值的至少90％减小、任何时间处的<10ng/mL或不可检测水准的血清PSA(<0.2ng/mL)，或在另一实施例是指血清PSA自基线的至少50％下降，或在另一实施例中是指血清PSA自基线的至少90％下降，或在另一实施例中是指血清PSA自基线的至少30％下降，或在另一实施例中是指血清PSA自基线的至少10％下降。
术语“血清PSA进展”在一个实施例中是指血清PSA的25％或更大的增加和自最低点的2ng/ml或更大的绝对增加；或在另一实施例中是指血清PSA>2ng/mL，或>2ng/mL和起始雄激素剥夺疗法(ADT)之后的最低点以上的25％增加。
在另一实施例中，术语“最低点”是指患者经历ADT时的最低PSA水准。
睾固酮可测量为“游离”(也就是说，生物可用且非结合)或“总”(包括蛋白质结合和不可用的百分比)血清含量。在一个实施例中，总血清睾固酮包含游离睾固酮和结合睾固酮。
本发明的方法包括投予ADT形式与本发明化合物的组合。在一个实施例中，ADT形式包括LHRH促效剂。在另一实施例中，LHRH促效剂包括乙酸亮丙瑞林
Figure GDA0003955434170000711
(US 5,480,656；US 5,575,987；5,631,020；5,643,607；5,716,640；5,814,342；6,036,976，其全部以引用的方式并入本文中)或乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)
Figure GDA0003955434170000712
(US7,118,552；7,220,247；7,500,964，其全部以引用的方式并入本文中)。在一个实施例中，ADT形式包括LHRH拮抗剂。在另一实施例中，LHRH拮抗剂包括地加瑞克(degarelix)。在另一实施例中，LHRH拮抗剂包括阿倍瑞克(abarelix)。在一个实施例中，ADT形式包括可逆抗雄激素。在另一实施例中，抗雄激素包括比卡鲁胺、氟他胺、非那雄安、度他雄胺、恩杂鲁胺、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙或其任何组合。在一个实施例中，ADT形式包括两侧睾丸切除术。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制去势难治性***癌(CRPC)和其症状、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展，或增加罹患去势难治性***癌的男性的存活期的方法，所述方法包含投予治疗有效量的一种或多种ADT形式与式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合的组合。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。
在一个实施例中，本发明提供一种降低罹患去势难治性***癌(CRPC)的男性个体的血清PSA水准的方法，其包含投予治疗有效量的一种或多种ADT形式与式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合的组合。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。
在一个实施例中，本发明的方法包括投予治疗有效量的抗雄激素和本发明化合物。在一个实施例中，本发明的方法包括投予治疗有效量的LHRH促效剂和本发明化合物。在一个实施例中，本发明的方法包括投予治疗有效量的抗雄激素、LHRH促效剂和本发明化合物。在另一实施例中，化合物为式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明的方法包括投予治疗有效量的裂解酶抑制剂(例如阿比特龙)和本发明化合物。在另一实施例中，化合物为式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在另一实施例中，本发明提供一种用于个体的雄激素剥夺疗法(ADT)的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，所述个体患有***癌。在另一实施例中，***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在一个实施例中，CRPC为非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在另一实施例中，个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗***癌或延迟***癌进展的方法，所述方法包含投予本发明的SARD化合物。在一个实施例中，本发明提供一种预防和/或治疗***癌的复发的方法，所述方法包含投予本发明的SARD化合物。在另一实施例中，***癌为去势难治性***癌(CRPC)。在另一实施例中，CRPC为转移性CRPC(mCRPC)。在一个实施例中，CRPC为非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)。在一个实施例中，nmCRPC为高风险nmCRPC。
在一个实施例中，本发明提供一种增加患有***癌、晚期***癌、去势难治性***癌或转移性去势难治性***癌或非转移性去势难治性***癌或高风险非转移性去势难治性***癌的个体的存活期的方法，所述方法包含投予本发明化合物。在另一实施例中，投予本发明化合物以及LHRH类似物、可逆抗雄激素(如比卡鲁胺、氟他胺或恩杂鲁胺)、抗***、***(如***、乙炔基***或capesaris)、抗癌药物、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、选择性雄激素受体调节剂(SARM)或通过其它核激素受体起作用的药剂。在另一实施例中，个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。在一个实施例中，化合物为式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
术语“晚期***癌”是指起源于***，且已广泛转移至超出***，如周围组织，包括精囊骨盆***或骨骼，或身体的其它部分的转移性癌症。***癌病变以增加的恶性通过1到5的格里森分级来分级。在另一实施例中，具有来自***癌的进行性疾病和/或死亡的重大风险的患者应包含于定义中且任何具有低至IIB的疾病阶段的患有***包膜外部的癌症的患者明显地患有“晚期”疾病。在另一实施例中，“晚期***癌”可指局部晚期***癌。
患有晚期***癌的男性通常接受治疗以阻断雄激素的生产，雄激素为可帮助***肿瘤生长的雄性激素。但是，起初回应于抗雄激素疗法的***癌最终产生在无雄激素的情况下生长的能力。此类癌症通常称为激素抵抗性、雄激素非依赖性或去势难治性的。
在一个实施例中，晚期***癌为去势难治性***癌。
术语“去势难治性***癌”(CRPC)是指在患者保持ADT或其它疗法以减少睾固酮时正恶化或进展的晚期***癌，或视为激素抵抗性、激素静息性、雄激素非依赖性或化学或手术去势难治性的***癌。在另一实施例中，CRPC为通过胞内分泌雄激素合成的AR活化的结果。在另一实施例中，CRPC为不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变异体(AR-SV)的表达的结果。在另一实施例中，CRPC为具有抵抗拮抗剂的潜能的AR-LBD突变的表达的结果。在另一实施例中，去势难治性***癌(CRPC)为不管进行中的ADT和/或手术去势而发展的晚期***癌。在一个实施例中，去势难治性***癌被定义为不管先前的手术去势，经释放***的激素促效剂(例如亮丙瑞林)或拮抗剂(例如地加瑞克)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、酮康唑、胺鲁米特)、化疗剂(例如多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、卡巴他赛(cabazitaxel)、阿德力霉素、米托蒽醌、雌莫司汀(estramustine)、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替尼(imatinib)
Figure GDA0003955434170000731
或吉非替尼(gefitinib)
Figure GDA0003955434170000732
卡博替尼(cabozantinib)(CometriqTM，也称为XL184))或其它***癌治疗剂(例如疫苗(西普亮塞-T(sipuleucel-T)
Figure GDA0003955434170000733
GVAX等)、草药(PC-SPES)和裂解酶抑制剂(阿比特龙))的持续治疗而继续进展或恶化或不利地影响患者的健康的***癌，如通过***特异性抗原(PSA)的增加或更高的血清含量、癌转移、癌症骨转移、疼痛、***转移、肿瘤生长的增加尺寸或血清标记物、恶化的预后诊断标记物或患者病况证明。
在一个实施例中，去势难治性***癌被定义为激素静息性***癌。
许多早期***癌需要雄激素以进行生长，但晚期***癌在一些实施例中为雄激素非依赖性或激素静息性的。在一个实施例中，在患有去势难治性***癌的男性中，肿瘤细胞可具有在不存在雄激素(促进雄性特征的发育和维持的激素)的情况下生长的能力。
在一个实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”(ADT)或“传统雄激素剥夺疗法”涉及睾丸切除术(手术去势)，其中外科医生移除睾丸。在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予促黄体激素释放激素(LHRH)类似物：这些药物降低通过睾丸制造的睾固酮的量。在美国可用的LHRH类似物的实例包括亮丙瑞林
Figure GDA0003955434170000741
戈舍瑞林
Figure GDA0003955434170000742
曲普瑞林(triptorelin)
Figure GDA0003955434170000743
和组氨瑞林(histrelin)
Figure GDA0003955434170000744
在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予抗雄激素：抗雄激素阻断身体使用任何雄激素的能力。甚至在睾丸切除术之后或在用LHRH类似物治疗期间，仍通过肾上腺制造少量雄激素。抗雄激素药物的实例包括恩杂鲁胺
Figure GDA0003955434170000745
氟他胺
Figure GDA0003955434170000746
比卡鲁胺
Figure GDA0003955434170000747
和尼鲁米特
Figure GDA0003955434170000748
在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予促黄体激素释放激素(LHRH)拮抗剂，如阿倍瑞克
Figure GDA0003955434170000749
或地加瑞克
Figure GDA00039554341700007410
(在2008年由FDA批准用于治疗晚期***癌)。在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予5α-还原酶抑制剂，如非那雄安
Figure GDA00039554341700007411
和度他雄胺
Figure GDA00039554341700007412
5α-还原酶抑制剂阻断身体将睾固酮转化为更具活性的雄激素5α-二氢睾酮(DHT)的能力。在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予睾固酮生物合成抑制剂，如酮康唑
Figure GDA00039554341700007413
在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予***，如己烯雌酚、乙炔基***、capesaris或17β-***。在另一实施例中，术语“雄激素剥夺疗法”或“传统雄激素剥夺疗法”涉及投予17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂，如阿比特龙
Figure GDA00039554341700007414
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制抗雄激素耐受性***癌、降低其发生率、减轻其严重度、增加存活期或抑制抗雄激素耐受性***癌的方法。在另一实施例中，抗雄激素为比卡鲁胺、羟基氟他胺、氟他胺或恩杂鲁胺。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、遏制阿比特龙耐受性***癌、降低其发生率、减轻其严重度、增加存活期或抑制阿比特龙耐受性***癌的方法。
在一个实施例中，术语“治疗(treating/treatment)”包括预防性以及病症缓和性治疗。术语“降低”、“遏制”和“抑制”具有其通常理解的减轻，或在另一实施例中减少，或在另一实施例中延迟，或在另一实施例中降低疾病、病症或病况的发生率、严重度或发病机制的含义。在实施例中，术语治疗是指与疾病、病症或病况相关的症状的延迟的进展、延长的缓解、降低的发生率或改善。在一个实施例中，术语“治疗”、“降低”、“遏制”或“抑制”是指与指定疾病、病症或病况相关的发病率、死亡率或其组合的降低。在一个实施例中，术语“进展”是指范围或严重度的增加、前进、生长或变得更糟。在另一实施例中，术语“复发”意指疾病在缓解之后的恢复。在一个实施例中，本发明的治疗方法减轻疾病的严重度，或在另一实施例中减轻与疾病相关的症状，或在另一实施例中降低在疾病期间表达的生物标记物的水准。
肌肉萎缩(MA)的特征在于肌肉的消瘦或减弱和肌肉质量的减小。举例来说，骨髓灰质炎后MA为以骨髓灰质炎后综合症(PPS)的一部分的形式出现的肌肉萎缩。萎缩包括无力、肌疲劳和疼痛。
另一类型的MA为X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA--也称为肯尼迪病(Kennedy'sDisease))。此疾病由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起，仅影响男性，且其起始于青春晚期至成人期。近端肢体和延髓肌无力在一些情况下导致物理限制，包括对轮椅的依赖性。突变导致雄激素受体(polyQ AR)的N端域处的延伸的多聚谷氨酰胺道。polyQ AR通过内源性雄激素(睾固酮和DHT)的结合和活化导致突变雄激素受体的去折叠和核转位。这些步骤为发病机制所需的且导致转录活化功能(即，雄激素不敏感性)的部分损失和了解很少的神经肌肉变性。当前，不存在改善病情的治疗，而是仅存在症状导向的治疗。通过利用细胞机制将polyQ AR作为近端毒性介体的目标以促进其降解的努力为治疗发明带来希望。选择性雄激素受体下调剂(如本文中报导的那些)结合至多种雄激素受体(全长、剪接变异体、抗雄激素抗性突变体等)且降解所述雄激素受体，指示其为治疗SBMA的有前景的榜样。通过周围polyQ AR反义疗法救援SBMA的小鼠模型的疾病的观测结果支持此观点(《细胞报告(CellReports)》7,774-784,2014年5月8日)。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肯尼迪病、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
如本文所用，“雄激素受体相关病况”或“雄激素敏感性疾病或病症”为通过雄激素受体的活性调节或发病机制取决于雄激素受体的活性的病况、疾病或病症。雄激素受体表达于身体的大部分组织中，然而，其尤其过度表达于***和皮肤中。ADT已成为***癌治疗的支柱多年，且SARD也可适用于治疗各种***癌、良性***肥大、***肥大和其它***疾病。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制良性***肥大、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制***肥大、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制过度增生性***病症和疾病、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
AR对皮肤的影响在性别二形性以及青少年和成年早期常见的***相关的皮肤学问题中显而易见。***的雄激素过多症刺激终毛生长、皮脂产生且使青少年男性易患痤疮、寻常痤疮、皮脂溢、皮脂过量、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多(hypertrichosis/hyperpilosity)、雄激素性秃发、男性型脱发和其它皮肤学疾病。尽管抗雄激素理论上应预防论述的雄激素过多性皮肤学疾病，但其受毒性、性副作用和局部施用时缺乏功效限制。本发明的SARD有力地抑制配位体依赖性和配位体非依赖性AR活化，且在血清中具有短生物半衰期，表明局部调配的本发明的SARD可在无全身性副作用的风险的情况下施用于受痤疮、脂溢性皮炎和/或多毛症影响的区域。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制痤疮、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制寻常痤疮、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制皮脂溢、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制脂溢性皮炎、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制化脓性汗腺炎、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制多毛症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制毛发过多(hypertrichosis)、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制毛发过多(hyperpilosity)、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制秃发、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一些实施例中，如本文所述的化合物和/或组合物可用以施用于或治疗脱发、秃发、雄激素性秃发、斑秃、化学疗法继发性秃发、放射疗法继发性秃发、瘢痕诱发性秃发或应激诱发性秃发。在一个实施例中，“脱发”或“秃发”是指如在男性型脱发的极常见类型中的脱发。脱发通常开始于头皮上的小块脱发且有时进展为完全脱发和甚至体毛脱落。脱发影响男性以及女性。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制雄激素性秃发、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
本发明的SARD也可适用于治疗女性的激素病况，如性早熟、***提前、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发***、纤维囊性乳腺病、子宫类纤维瘤、***、多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠惊厥、早产、经前综合症和***干燥。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制任何雄激素过多性疾病(例如多囊卵巢综合症(PCOS))、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制性早熟或***提前、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制痛经或闭经、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤或异常子宫出血、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制纤维囊性乳腺病、子宫类纤维瘤、***或多囊卵巢综合症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制先兆子痫、妊娠惊厥、早产、经前综合症或***干燥、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
本发明的SARDS也可适用于治疗性***、***亢进、***倒错、雄激素精神病、男性化、雄激素不敏感综合症(AIS)，如完全AIS(CAIS)和部分AIS(PAIS)，和促进动物***。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制性***、***亢进或***倒错、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制雄激素精神病、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制男性化、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制雄激素不敏感综合症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。在一个实施例中，雄激素不敏感综合症为完全雄激素不敏感综合症。在另一实施例中，雄激素不敏感综合症为部分雄激素不敏感综合症。
在一个实施例中，本发明涉及一种增加、调节或促进动物的***的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
本发明的SARD也可适用于治疗激素依赖性癌症，如***癌、乳癌、睾丸癌、卵巢癌和泌尿生殖***癌症等。另外，局部或全身性SARD投药可适用于治疗激素依赖性癌症的前体，如***上皮内瘤形成(PIN)和非典型小腺泡增殖(ASAP)。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制AR相关实体肿瘤、降低其发生率、减轻其严重度或抑制其进展的方法。在另一实施例中，肿瘤为肝细胞癌。在另一实施例中，肿瘤为膀胱癌。血清睾固酮可与HCC的产生正相关。基于流行病学、实验观测，且特别是男性具有大体上高于女性的膀胱癌风险的事实，雄激素和/或AR也在膀胱癌起始中起一定作用。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制乳癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制睾丸癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制子宫癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制卵巢癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制泌尿生殖***癌症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制***癌的前体、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含局部或全身性投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。在一个实施例中，***癌的前体为***上皮内瘤形成(PIN)。在另一实施例中，***癌的前体为非典型小腺泡增殖(ASAP)。
本发明的SARD也可适用于治疗其它含有AR的癌症，如乳癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、胰脏癌、子宫内膜癌、肺癌(例如NSCLC)结肠癌、肛周腺瘤、骨肉瘤、CNS、黑色素瘤等。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制脑癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制皮肤癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制卵巢癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制膀胱癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制淋巴瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肝癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肾癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制骨肉瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制胰脏癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制子宫内膜癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制肺癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制中枢神经***癌症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制结肠癌、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制黑色素瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制个体的肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制个体的类纤维瘤、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的方法，所述方法包含投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗罹患创伤的个体，或降低个体的创伤的发生率，或减轻其严重度，或增强或促进其治愈的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗罹患烧伤的个体，或降低个体的烧伤的发生率，或减轻其严重度，或增强或促进其治愈的方法，所述方法包含向所述个体投予治疗有效量的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。通常发现创伤和/或溃疡从皮肤或在粘膜表面上或由于器官的梗塞而突出。创伤可能是软组织缺陷或病变或潜在条件的结果。在一个实施例中，术语“创伤”表示破坏组织结构的正常完整性的人身伤害。术语也意图涵盖术语“疮”、“病变”、“坏死”和“溃疡”。在一个实施例中，术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何病变且术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或陷凹，其通过坏死组织的脱落产生。病变大体上涉及任何组织缺陷。坏死涉及产生于感染、损伤、发炎或梗塞的死亡组织。所有这些由术语“创伤”涵盖，其表示治愈过程的任何特定阶段，包括起始任何治愈之前或甚至进行特定创伤，如手术切口(防治性治疗)之前的阶段处的任何创伤。
可根据本发明预防和/或治疗的创伤的实例为例如无菌创伤、挫伤、切伤、裂伤、非贯通伤(即不存在皮肤的破坏但存在底层结构的损伤的创伤)、开放性创伤、贯通伤、穿孔伤、刺伤、脓毒性创伤、皮下创伤等。疮的实例为褥疮、口腔溃疡、铬毒性溃疡、冻疮、压疮等。溃疡的实例为例如消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、郁积溃疡、小腿溃疡(静脉性溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养性溃疡、热带性溃疡、性病性溃疡，例如由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)引起。可根据本发明成功治疗的与创伤或疮相关的病况为烧伤、炭疽病、破伤风、气性坏疽、猩红热、丹毒、须疮、毛囊炎、触染性脓疱病或大疱性脓疱病等。通常在术语“创伤”与“溃疡”以及“创伤”与“疮”的使用之间存在一定重叠，且此外，术语通常随意地使用。因此，如上所述，在本上下文中，术语“创伤”涵盖术语“溃疡”、“病变”、“疮”和“梗塞”，且除非另外指明，否则无差别地使用所述术语。
待根据本发明治疗的创伤的种类也包括：i)一般创伤，如外科创伤、外伤性创伤、感染性创伤、缺血性创伤、热创伤、化学创伤和大疱性创伤；ii)对口腔具有特异性的创伤，如拔牙后创伤、尤其与囊肿和脓肿治疗相关的牙髓创伤、细菌、病毒或自身免疫来源的溃疡和病变、机械创伤、化学创伤、热创伤、感染性创伤和苔藓样创伤；疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性龈炎和灼口综合症为特定实例；和ⅲ)皮肤上的创伤，如赘瘤、烧伤(例如化学烧伤、热烧伤)、病变(细菌、病毒、自身免疫)、咬伤和手术切口。另一种分类创伤的方式为：i)由手术切口、轻微擦伤和轻微咬伤所致的小组织损失，或ii)显著组织损失。后一组包括缺血性溃疡、压疮、瘘、撕裂、严重咬伤、热灼伤和供皮处创伤(在软组织和硬组织中)以及梗塞。
在本发明的其它方面中，待预防和/或治疗的创伤选自由以下组成的群组：无菌创伤、梗塞、挫伤、切伤、裂伤、非贯通伤、开放性创伤、贯通伤、穿孔伤、刺伤、脓毒性创伤和皮下创伤。
与本发明有关的其它重要创伤为如缺血性溃疡、压疮、瘘、严重咬伤、热灼伤和供皮处创伤的创伤。
缺血性溃疡和压疮为如下的创伤：通常仅极缓慢地治愈且尤其在此类状况下，经改善且更快速的治愈当然对于患者极重要。此外，治疗罹患此类创伤的患者所涉及的成本在治愈经改善且更快速地进行时显著地降低。
供皮处创伤为与将来自身体的一部分的硬组织移出至身体的另一部分相关，例如与移植相关的创伤。由此类手术造成的创伤极疼痛且改善的治愈因此极有价值。
极广义地使用术语“皮肤”，包括皮肤的表皮层，且在皮肤表面或多或少地损伤的情况下，也包括皮肤的真皮层。除角质层之外，皮肤的表皮层为外(上皮)层且皮肤的更深***层称作真皮。
由于皮肤为身体的最暴露部分，其尤其易受各种损伤，如破裂、割伤、擦伤、烧伤和冻伤或由各种疾病产生的损伤。此外，许多皮肤通常在事故中被破坏。但是，由于皮肤的重要屏障和生理功能，皮肤的完整性对于个体的健康重要，且任何裂口或破裂表示主体为了保护其永久续存而必须面对的威胁。
除皮肤上的损伤之外，损伤也可存在于所有种类的组织(即软组织和硬组织)中。包括粘膜和/或皮肤的软组织上的损伤尤其与本发明相关。
治愈皮肤或粘膜上的创伤经历一系列阶段，导致皮肤或粘膜的修复或再生。近年来，再生和修复已区分为可能出现的两种治愈类型。再生可定义为借以完全更新所失去的组织的架构和功能的生物过程。另一方面，修复为借以通过不复制所失去的组织的结构和功能的新组织来恢复破坏组织的连续性的生物过程。
大部分的创伤通过修复来治愈，意味着形成的新组织在结构和化学上不同于原始组织(疤痕组织)。在组织修复的早期阶段，几乎始终涉及的一个过程为在组织损伤区域中形成暂时性***。这个过程开始于通过成纤维细胞形成新细胞外胶原蛋白基质。此新细胞外胶原蛋白基质接着在最终治愈过程期间为***的支持物。最终治愈在大部分组织中为含有***的瘢痕形成。在具有再生特性的组织，如皮肤和骨骼中，最终治愈包括原始组织的再生。此再生组织也经常具有一些瘢痕特征，例如愈合骨折的加厚。
在正常环境下，身体提供用于治愈损伤皮肤或粘膜的机制以恢复皮肤障壁或粘膜的完整性。即使轻微破裂或创伤的修复过程也可能需要从几小时和几天延伸至几周的一段时间。但是，在溃疡中，治愈可能极缓慢且创伤可持续延长的时段，即几个月或甚至几年。
烧伤与降低的睾固酮水准相关，且性腺功能低下症与延迟的创伤治愈相关。在一个实施例中，本发明的方法实现通过投予根据本发明的SARD而治疗罹患创伤或烧伤的个体。在一个实施例中，SARD促进烧伤或创伤的消退，或在另一实施例中参与烧伤或创伤的治愈过程，或在另一实施例中治疗烧伤或创伤的继发性并发症。
在一个实施例中，烧伤或创伤治疗另外并有使用作为创伤治愈的促进剂的额外生长因子，如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、包括酸性纤维母细胞生长因子(α-FGF)和碱性纤维母细胞生长因子(β-FGF)的纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-β(TGF-β)和***(IGF-1和IGF-2)，或其任何组合。
创伤治愈可通过许多所属领域中已知的程序测量，包括创伤拉伸强度、羟基脯氨酸或胶原蛋白含量、原胶原表达和上皮再形成。举例来说，如本文所述的SARD以每天约0.1-1mg的剂量经口或局部投予。治疗有效性测量为增强创伤治愈的有效性。增强的创伤治愈可通过已知技术测量，如治愈时间的减少、胶原蛋白密度的增加、羟基脯氨酸的增加、并发症的减少、拉伸强度的增加和瘢痕组织的细胞性的增加。
在一个实施例中，术语“治疗”和其包括的方面是指向患有指定疾病、病症或病况的个体投药，或在一些实施例中是指向易患指定疾病、病症或病况的个体投药。术语“易患”考虑为尤其是指与指定疾病的发生率、严重度等的趋势或统计增加相关的遗传概况或家族关系。在一些实施例中，术语“易患”考虑为尤其是指与增加的指定疾病的风险相关的生活方式。在一些实施例中，术语“易患”考虑为尤其是指与指定疾病相关的生物标记物的存在，例如在癌症中，术语“易患”癌症可包含指定癌症的癌前前体的存在。
在一些实施例中，术语“减少发病机制”理解为涵盖减少与特定疾病、病症或病况相关的组织损伤或器官损害。在另一实施例中，术语“减少发病机制”理解为涵盖降低相关疾病、病症或病况的发生率或减轻其严重度，那是所讨论的。在另一实施例中，术语“减少发病机制”理解为涵盖减少与所指定相关的疾病、病症或病况，或与其相关的症状的数目。
药物组合物
在一些实施例中，本发明提供包含投予包含所述化合物的组合物的使用方法。如本文所用，“药物组合物”意指“治疗有效量”的活性成分，即本发明化合物连同药学上可接受的载剂或稀释剂。如本文所用的“治疗有效量”是指为既定病状和投药方案提供治疗作用的量。
如本文所用，术语“投予”是指使个体与本发明化合物接触。如本文所用，投予可在体外，即试管中，或在体内，即在活生物体，例如人类的细胞或组织中实现。在一个实施例中，本发明涵盖向男性个体投予本发明化合物。在一个实施例中，本发明涵盖向女性个体投予本发明化合物。
在其它实施例中，本发明提供本文所述的化合物的药物产品。在其它实施例中，术语“药物产品”是指适合于药物用途的组合物(药物组合物)，例如如本文所述。
本发明化合物可单独或作为调配物的活性成分投予。因此，本发明还包括含有例如一种或多种药学上可接受的载剂的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV、XV的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合的药物组合物。
许多标准参考文献为可用的，所述参考文献描述用于制备适合于投予根据本发明的化合物的各种调配物的程序。潜在调配物和制剂的实例包含于例如《医药赋形剂手册，美国医药协会(Handbook of Pharmaceutical Excipients,American PharmaceuticalAssociation)》(现行版)；《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》(Lieberman,Lachman和施瓦兹编)现行版，Marcel Dekker,Inc.出版，以及《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(Arthur Osol编),1553-1593(现行版)中。
投药模式和剂型与对于既定治疗应用所需和有效的化合物或组合物的治疗量紧密相关。
含有本发明化合物的药物组合物可通过所属领域的技术人员已知的任何方法向个体投予，如经口、非经肠、血管内、癌旁、经粘膜、经皮、肌肉内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、脑室内、颅内、***内、通过吸入、经直肠、瘤内或以任何可向组织递送组合物的方法(例如针或导管)。或者，局部投药可为向真皮、眼部或粘膜表面施用所需的。另一种投药方法为通过抽吸或气溶胶调配物。另外，在另一实施例中，药物组合物可局部投予到身体表面，并且因此以适用于局部投予的形式调配。适合的局部调配物包括凝胶、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部投药，本发明化合物或其生理学上容许的衍生物，如盐、酯、N-氧化物等以具有或不具有药物载剂的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液的形式制备和施用。
适合的剂型包括(但不限于)经口、经直肠、舌下、经粘膜、经鼻、经眼、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内投药，和其它用于全身递送活性成分的剂型。在一些应用中，适合于经口投药的调配物为优选的。在一些应用中，适合于局部投药的调配物为优选的。
局部投药：在典型实施例中，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物经局部投药。局部投药尤其适合于多毛症、秃发、痤疮和皮脂过量。剂量将变化，但作为普通准则，化合物将以约0.01至50w/w％，且更通常约0.1至10w/w％的量存在于皮肤病学可接受的载剂中。通常，皮肤病学制剂将每天施用于感染区域1到4次。“皮肤病学可接受”是指可施用于皮肤或毛发，且将允许药物扩散至作用部位的载剂。更确切地说，其指代需要雄激素受体的抑制或雄激素受体的降解的部位。
在另一实施例中，局部使用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物以减轻秃发，尤其是雄激素性秃发。雄激素对毛发生长和脱发均具有深远影响。在大部分身体部位，如胡须和***皮肤，雄激素通过延长毛发循环的生长期(growthphase/anagen)和增加毛囊大小而刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但自相矛盾地，雄激素为基因易感个体的头皮上的脱发(雄激素性秃发)所需的，其中存在生长期的持续时间和毛囊大小的进行性下降。雄激素性秃发也在女性中常见，在女性中其通常呈现为弥漫性脱发而非显示见于男性中的模式。
尽管式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物将最通常地用于缓解雄激素性秃发，但本发明不限于此特定病况。式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物可用于缓解任何类型的秃发。非雄激素性秃发的实例包括斑秃、由放射线疗法或化学疗法所致的秃发、瘢痕性秃发、应激相关秃发等。如本申请中所使用，“秃发”是指头皮上的部分或完全脱发。
因此，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物可局部施用至头皮和头发以预防或缓解脱发。另外，可局部施用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物以诱发或促进头皮上的毛发的生长或再生长。
在本发明的另一实施例中，局部施用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物以预防不需要毛发生长的区域中的此类毛发生长。一种此类用途将为缓解多毛症。多毛症为通常不具有毛发的区域(即女性脸部)中的过度毛发生长。此类不当毛发生长最常出现于妇女中且频繁见于绝经期。局部投予式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物将缓解此病况，导致此不当或非所需的毛发生长的减少或消除。
也可局部使用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物以减少皮脂产生。皮脂由三酸甘油酯、蜡酯、脂肪酸、固醇酯和角鲨烯组成。皮脂产生于皮脂腺的腺泡细胞中且随着这些细胞老化而积聚。在成熟期，腺泡细胞溶解，将皮脂释放至腔管中以使其可沉积于皮肤表面上。
在一些个体中，过量的皮脂分泌到皮肤上。这可具有多种不良后果。其可加重痤疮，因为皮脂为疮疱丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)，痤疮的病原体的主要食物来源。其可使得皮肤具有油腻外观，通常视为美观上无吸引力的。
通过生长因子和包括雄激素的多种激素调节皮脂形成。尚未完全阐明雄激素对皮脂腺发挥其影响的细胞和分子机制。但是，临床经验用文献证实雄激素对皮脂产生所具有的影响。皮脂产生在***期间，当雄激素水准最高时显著增加。因此，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物抑制皮脂分泌且因此减少皮肤表面上的皮脂的量。式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物可用于治疗多种皮肤病，如痤疮或脂溢性皮炎。
除治疗与过量皮脂产生相关的疾病以外，式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物也可用于实现美容效果。一些消费者相信其受过度活化的皮脂腺折磨。他们感觉他们的皮肤为油性的且因此不吸引人。这些个体可利用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物来减少其皮肤上的皮脂的量。减少皮脂分泌将缓解受此类病况折磨的个体的油性皮肤。
本发明的式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物通常将局部投予。如本文所用，局部是指直接向皮肤和/或毛发施用式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物(和任选的载剂)。根据本发明的局部组合物可呈溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫、辊棒和任何其它常规地用于皮肤病学的调配物的形式。
因此，另一实施例涉及化妆或药物组合物，确切地说皮肤病学组合物，其包含对应于以上式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物中的至少一种。此类皮肤病学组合物将含有0.001％至10％w/w％与皮肤病学可接受的载剂掺合的化合物，且更通常地，0.1至5w/w％的所述化合物。此类组合物将通常每天施用1到4次。关于如何制备此类调配物的论述，读者的关注被引导至《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Science)》,第17版,Mark Publishing Co.,Easton,PA。
根据本发明的组合物也可由构成洁面皂或条的固体制剂组成。这些组合物室根据常用方法制备。
式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物也可以水溶液、醇溶液或水-醇溶液形式，或以乳膏、凝胶、乳液或慕斯形式，或替代地以另外包含压力下的推进剂的气溶胶组合物形式用于毛发。根据本发明的组合物也可为护发组合物，且确切地说洗发剂、卷发药水、治疗洗剂、造型乳膏或凝胶、染料组合物、用于预防脱发的洗剂或凝胶等。根据本发明的皮肤病学组合物中的各种成分的量为常规地用于所考虑领域的那些。
含有式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物的药物和化妆品将通常包装用于分销(即，制品)。此类制品将以指示患者如何使用产品的方式标记和包装。此类指示将包括待治疗的病况、治疗的持续时间、给药时程等。
已显示抗雄激素，如非那雄安或氟他胺在一定程度上在皮肤中降低雄激素活性或阻断雄激素作用，但受非所需的全身作用困扰。替代方法为向受影响区域局部施用选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。在一个实施例中，此类SARD化合物将展现强力但局部抑制的AR活性。在另一实施例中，SARD化合物将展现强力但局部降解的AR活性。在另一实施例中，SARD化合物将不穿透到个体的体循环。在另一实施例中，SARD化合物将在进入血液后快速代谢，限制全身暴露。
为了制备此类药物剂型，活性成分可根据常规药物混配技术与药物载剂混合。视投药所需的制剂形式而定，载剂可采用多种形式。
如本文所用，“药学上可接受的载剂或稀释剂”为所属领域的技术人员众所周知。载剂或稀释剂可以是用于固体调配物的固体载剂或稀释剂、用于液体调配物的液体载剂或稀释剂，或其混合物。
固体载剂/稀释剂包括(但不限于)胶状物、淀粉(例如玉米淀粉、预胶凝化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石，或其混合物。
经口或非经肠投药：在制备呈口服剂型的组合物中，可采用常用药物介质中的任一种。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，适合的载剂和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊和片剂，适合的载剂和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊的投药简易性，其表示最有利的口服单位剂型。必要时，片剂可通过标准技术包覆糖包衣或肠溶包衣。
对于非经肠调配物，载剂将通常包含无菌水，但可包括其它成分，例如有助于溶解度或用于保藏的成分。也可制备可注射溶液，在此情况下，可采用适当稳定剂。
在一些应用中，可能有利的是利用“向量化”形式的活性剂，如通过在脂质体或其它密封剂介质中密封活性剂，或通过固定活性剂，例如通过在适合的生物分子，如选自蛋白质、脂蛋白、醣蛋白和多糖的生物分子上的共价结合、螯合或缔合配位。
使用适合于经口投予的调配物的本发明的治疗方法可呈现为离散单元，如胶囊、扁胶剂、片剂或***锭，其各自含有预定量的活性成分，如粉末或颗粒。任选地，可采用水性液体或非水性液体中的悬浮液，如糖浆、酏剂、乳液或顿服剂。
片剂可通过压缩或模制，或湿式粒化制得，任选地具有一种或多种副成分。压缩片剂可通过在适合机器中的压缩制备，其中活性化合物呈自由流动形式，如粉末或颗粒，其任选地与例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂混合。模制片剂由粉末状活性化合物的混合物组成，其中适合的载剂可通过适合机器中的模制而制得。
糖浆可通过将活性化合物添加至糖，例如蔗糖的浓缩水溶液而制得，也可向所述浓缩水溶液中添加任何副成分。此类副成分可包括调味剂、适合的防腐剂、延缓糖的结晶的药剂和增加任何其它成分，如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇的溶解度的药剂。
适合于非经肠投药的调配物可包含活性化合物的无菌水性制剂，其优选地与受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。此类调配物可包括悬浮剂和增稠剂和脂质体或其它微粒***，其经设计以将化合物定向至一个或多个器官的血液组分。调配物可以单位剂量或多剂量形式呈现。
非经肠投药可包含任何适合的全身传递形式。投药可例如为静脉内、动脉内、鞘内、肌肉内、皮下、肌肉内、腹内(例如腹膜内)等，且可由输液泵(外部或可植入)或任何其它适于所需投药模式的适合的装置实现。
鼻粘膜和其它粘膜喷雾调配物(例如可吸入形成)可包含活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。此类调配物优选地调节为与鼻粘膜或其它粘膜相容的pH和等渗状态。或者，其可呈悬浮于气体载剂中的细粉状固体粉末形式。此类调配物可通过任何适合的手段或方法传递，例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等。
用于经直肠投药的调配物可呈现为具有适合载剂，如可可脂、氢化脂或氢化脂肪羧酸的栓剂。
经皮调配物可通过在摇变或凝胶状载剂，如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素中并入活性剂而制备，其中所得调配物接着装入经调适以确保与穿戴者的皮肤接触的经皮装置中。
除上述成分以外，本发明的调配物可进一步包括一种或多种副成分，其选自例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
本发明的调配物可具有立即释放、持续释放、延迟起释型释放或任何其它所属领域的技术人员已知的释放曲线。
应理解，本发明涵盖如本文中所述的化合物的任何实施例，所述化合物在一些实施例中称为“本发明化合物”。
对于向哺乳动物，且确切地说人类投药，预期医师将确定治疗的实际剂量和持续时间，其将最适合于个体且可随着特定个体的年龄、体重和反应而变化。
在一个实施例中，本发明的方法可包含以各种剂量投予本发明化合物。在一个实施例中，本发明化合物以每天1-3000mg的剂量投予。在其它实施例中，本发明化合物以每天1-10mg、每天3-26mg、每天3-60mg、每天3-16mg、每天3-30mg、每天10-26mg、15-60mg、每天50-100mg、每天50-200mg、每天100-250mg、每天125-300mg、每天20-50mg、每天5-50mg、每天200-500mg、每天125-500mg、每天500-1000mg、每天200-1000mg、每天1000-2000mg、每天1000-3000mg、每天125-3000mg、每天2000-3000mg、每天300-1500mg或每天100-1000mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天25mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天40mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天50mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天67.5mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天75mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天80mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天100mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天125mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天250mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天300mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天500mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天600mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天1000mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天1500mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天2000mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天2500mg的剂量投予。在一个实施例中，本发明化合物以每天3000mg的剂量投予。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明的方法可包含以各种剂量投予本发明化合物。在一个实施例中，本发明化合物以每天3mg的剂量投予。在其它实施例中，本发明化合物以10mg、30mg、40mg、50mg、80mg、100mg、120mg、125mg、200mg、250mg、300mg、450mg、500mg、600mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的剂量投予。在另一实施例中，化合物为化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在一个实施例中，本发明的方法可包含以各种剂量投予本发明化合物。在一个实施例中，本发明化合物以0.1毫克/千克/天的剂量投予。在其它实施例中，本发明化合物以0.2至30毫克/千克/天之间，或0.2毫克/千克/天、0.3毫克/千克/天、1毫克/千克/天、3毫克/千克/天、5毫克/千克/天、10毫克/千克/天、20毫克/千克/天、30毫克/千克/天、50毫克/千克/天或100毫克/千克/天的剂量投予。
在一个实施例中，本发明的方法提供药物组合物的用途，所述药物组合物包含式I-VIII、IXa-IXd、X、XIa-XId、XII、XIIIa-XIIId、XIV或XV的化合物或化合物11-27、30-42、11R、70-75、80、90-93、100-115、130-137或200-205中的任一种。
在某一实施例中，药物组合物为固体剂型。在另一实施例中，药物组合物为片剂。在另一实施例中，药物组合物为胶囊。在另一实施例中，药物组合物为溶液。在另一实施例中，药物组合物为经皮贴片。
在一个实施例中，本发明化合物或包含其的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激个体的所需反应中具有效用，如所属领域的技术人员将理解。在另一实施例中，组合物可另外包含其它活性成分，其活性适用于投予本发明化合物的特定应用。
对于向哺乳动物，且确切地说人类投药，预期医师将确定治疗的实际剂量和持续时间，其将最适合于个体且可随着特定个体的年龄、体重遗传学和/或反应而变化。
在一些实施例中，本发明组合物中的任一种将包含呈如本文所述的任何形式或在任何实施例中的本发明化合物。在一些实施例中，本发明组合物中的任一种将由呈如本文所述的任何形式或在任何实施例中的本发明化合物组成。在一些实施例中，本发明组合物将主要由呈如本文所述的任何形式或在任何实施例中的本发明化合物组成。在一些实施例中，术语“包含”是指包括指定活性剂，如本发明化合物，以及包括其它活性剂，和药学上可接受的载剂、赋形剂、润肤剂、稳定剂等，如制药工业中所已知。在一些实施例中，术语“主要由……组成”是指唯一的活性成分是指定的活性成分的组合物，然而，可包括用于对调配物进行稳定、保存等但不直接涉及指定的活性成分的治疗作用的其它化合物。在一些实施例中，术语“主要由……组成”可指促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。
应理解，如本文中所述的化合物中的任一种的任何用途可用于治疗如本文所述的任何疾病、病症或病况，且表示本发明的实施例。在一个实施例中，化合物为游离碱、游离酸、非带电或非复合化合物。
以下实例是为了更全面说明本发明的优选实施例而提供。然而，其决不应理解为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
合成本发明的吲哚/吡咯并吡啶SARD化合物
Figure GDA0003955434170000961
流程1.
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸(2)。
将D-脯氨酸(14.93g，0.13mol)溶解于71mL的2N NaOH中且在冰浴中冷却。所得碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)经40min同时添加到D-脯氨酸于冰浴中的水溶液中。混合物的温度在甲基丙烯酰氯添加期间保持于10-11℃。在搅拌(3h，室温(RT))之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用***洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由
Figure GDA0003955434170000971
过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。油从***和己烷的再结晶获得16.2g(68％)呈无色晶体状的所需化合物：mp 102.1-103.4℃(Marhefka,C.A.；Moore,B.M.,2nd；Bishop,T.C.；Kirkovsky,L.；Mukherjee,A.；Dalton,J.T.；Miller,D.D.使用结合至睾固酮和非类固醇配体的人类雄激素受体配体结合域的多个分子动力学模拟和对接研究的同源性建模(Homology modeling using multiple molecular dynamics simulations and dockingstudies of the human androgen receptor ligand binding domain bound totestosterone and nonsteroidal ligands).《药物化学杂志(J Med Chem)》2001,44,1729-40:mp 102.5-103.5℃)；此化合物的NMR光谱展示存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ对于第一旋转异构体是5.28(s)和5.15(s)，对于第二旋转异构体是5.15(s)和5.03(s)(对于两种旋转异构体总计2H，乙烯基CH2)，对于第一旋转异构体是4.48-4.44，对于第二旋转异构体是4.24-4.20(m)(对于两种旋转异构体总计1H，在手性中心的CH),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ对于主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:对于次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D 26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3的分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮(3)。
将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液在氩气下在室温下逐滴添加到(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸(2)(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且将所得混合物搅拌3天。在真空中去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤，并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥约34％时的较小重量)呈黄色固体状的标题溴内酯(3)：mp 158.1-160.3℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心处),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3的分析计算值:C 41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(4)。
溴内酯(3)(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，其转而用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由
Figure GDA0003955434170000981
过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所需化合物：mp 110.3-113.8℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3的分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)。
在氩气氛围下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(4)(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL H2O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。此固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)。M.p.134.0-136.5℃；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。
以不同取代基合成的化合物的结构：(R)-或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基)-3-(经取代-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(11-27、11R、30-32和80)。
化合物11-27、11R、30-32和80是通过如流程1或流程2，或实例2中所示的一般程序制备。11R是通过与其它化合物相同的程序合成，但使用L-脯氨酸而不是D-脯氨酸作为起始物质。另外，19以副产物形式从11的合成产物分离。
Figure GDA0003955434170000991
化合物11-27、11R、30-32和80的一般合成程序。
步骤1.制备含(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(10)的THF：将羟基溴8(1.0g，2.84mmol)和碳酸钾(790mg，5.70mmol)于60mL丙酮中的混合物加热到回流后维持30min。在起始溴化物8完全转化为所需环氧化物10(如通过TLC监测)之后，在减压下蒸发溶剂，得到淡黄色残余物，将其倒入20mL无水EtOAc中。溶液过滤通过
Figure GDA0003955434170000992
垫以去除K2CO3残余物且在减压下冷凝，得到环氧化物10的淡黄色固体，将其溶解于5mL无水THF中以制备环氧化物10于THF中的溶液。所得溶液不经分析而直接用作下一反应物。
步骤2.NaH于矿物油中的60％分散液(228mg，5.7mmol)在30mL无水THF溶剂中添加至装备有滴液漏斗的100mL干燥两颈圆底烧瓶中且将经取代的吲哚/吡咯并吡啶(2.84mmol)在氩气氛围下在冰-水浴中添加至溶液，且所得溶液在冰-水浴中搅拌30min。在氩气氛围下在冰-水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加环氧化物10的制备溶液(2.84mmol于THF中)且在室温下搅拌过夜。在添加1mL H2O(在化合物15的情况下，1N HCl)之后，反应混合物在减压下冷凝，且接着分散至50mL EtOAc中，用50mL(×2)水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，且蒸发到干燥。混合物通过急骤柱色谱以洗脱剂EtOAc/己烷形式纯化，且接着将冷凝化合物接着在EtOAc/己烷中再结晶，得到目标产物11-27、11R、30-32和80中的任一种。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(11)：产率68％；白色固体。MS(ESI):404.0[M-H]-；428.2[M+Na]+；mp 147.5-148.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.77(bs,1H,NH),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.78-7.76(m,2H),7.38(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.23(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(dt,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝3.2Hz,1H),4.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.38(d,J＝14.8Hz,1H),2.49(bs,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(4-硝基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(12)：产率41％；淡黄色固体；mp 152.9-154.8℃；MS(ESI):430.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(bs,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.79-7.75(m,3H),7.31(m,1H),7.26(m,2H),4.69(d,J＝14.8Hz,1H),4.42(d,J＝14.8Hz,1H),2.43(bs,1H,OH),1.63(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(13)：产率59％；淡黄色固体：mp 148.6-150.2℃；MS(ESI):400.0[M-H]-；424.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(bs,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝21.2,3.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝14.8Hz,1H),4.31(d,J＝14.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.51(s,1H,OH),1.60(s,3H)。
(S)-3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(14)：产率54％；白色固体：MS(ESI):411.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(bs,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(m,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(d,J＝14.8Hz,1H),4.40(d,J＝14.8Hz,1H),2.94(bs,1H,OH),1.64(s,3H)。
(S)-1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-侧氧基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸(15)：产率31％；淡黄色固体：MS(ESI):429.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.10(bs,1H),8.11(m,1H),8.01(s,1H),7.91(m,2H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.22-7.20(m,1H),4.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.43(d,J＝14.8Hz,1H),2.94(s,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(16)：产率53％；褐色固体：MS(ESI):416.0[M-H]-；418.2[M+H]+；440.2[M+Na]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(bs,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),4.63(d,J＝14.8Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.60(bs,1H,OH),1.62(s,3H)。
(S)-3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(17)：产率62％；白色固体：MS(ESI):420.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(bs,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(m,2H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(m,2H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(d,J＝14.8Hz,1H),4.31(d,J＝14.8Hz,1H),2.52(bs,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(18)：产率57％；白色固体：MS(ESI):453.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80(bs,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(m,2H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(m,1H),7.21(m,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(d,J＝14.8Hz,1H),4.38(d,J＝14.8Hz,1H),2.49(s,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙氧基)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(19)：白色固体：MS(ESI):673.9[M-H]-；698.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.14(bs,1H),8.62(bs,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),6.98(d,J＝3.2Hz,1H),6.24(d,J＝3.2Hz,1H),4.54(d,J＝14.8Hz,1H),4.36(d,J＝14.8Hz,1H),3.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(d,J＝8.8Hz,1H),2.76(s,1H,OH),1.69(s,3H),1.38(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(20)：产率47％；淡黄色固体：MS(ESI):431.0[M-H]-；1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ9.68(bs,1H,NH),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝3.4Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),5.49(s,1H,OH),4.66(d,J＝14.8Hz,1H),4.38(d,J＝14.8Hz,1H),1.50(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(5-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(21)：产率48％；MS(ESI)511.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.71(bs,1H,NH),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(m,2H),7.43(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),4.62(d,J＝15.0Hz,1H),4.32(d,J＝15.0Hz,1H),2.44(bs,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(22)：产率48％；MS(ESI)511.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.71(bs,1H,NH),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(m,2H),7.43(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),4.62(d,J＝15.0Hz,1H),4.32(d,J＝15.0Hz,1H),2.44(bs,1H,OH),1.61(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(23)：产率48％；白色固体；MS(ESI)404.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(bs,1H,NH),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.14(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H),6.87(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝3.2Hz,1H),4.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.32(d,J＝14.8Hz,1H),2.56(bs,1H,OH),1.65(s,3H)。
(S)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(24)：产率：71％；MS(ESI)465.1[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)d 8.73(bs,1H,NH),7.88(s,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝3.2Hz,1H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(d,J＝14.8Hz,1H),2.60(bs,1H,OH),1.65(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(27)：
Figure GDA0003955434170001021
产率55％；浅褐色固体；MS(ESI)358.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(bs,1H,NH),7.96(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(m,1H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),4.58(d,J＝14.8Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),2.50(bs,1H,OH),1.54(s,3H)。
从15制备30：
1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-侧氧基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸(S)-乙酯(30)
在氩气氛围下向羧酸15(200mg，0.46mmol)于10mL无水乙醇中的溶液中逐滴添加催化量的c-H2SO4。将溶液加热到回流后维持30min且冷却到室温。溶液在减压下浓缩且分散于EtOAc中且接着用水洗涤。所得溶液经无水Na2SO4干燥且通过急骤柱色谱以洗脱剂EtOAc/己烷(1/2，v/v)形式纯化，得到标题化合物。
产率：92％；MS(ESI)m/z 458.1[M-H]-；482.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(bs,1H,NH),8.00(m,2H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),4.65(d,J＝14.4Hz,1H),4.39(d,J＝14.4Hz,1H),4.36(bs,1H,OH),4.23-4.11(m,2H),1.66(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(31)
Figure GDA0003955434170001031
产率：64％；MS(ESI)m/z 418.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(bs,1H,NH),7.86(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.29(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.92(m,2H),4.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.27(d,J＝15.2Hz,1H),2.22(s,3H),1.57(s,3H)。
(S)-3-(5-氰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(80)
Figure GDA0003955434170001032
产率：67％；MS(ESI)m/z 412.1[M-H]-；436.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.84(bs,1H,NH),8.31(s,1H),8.14(m,2H),8.01(m,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),5.64(bs,1H),4.84(d,J＝14.8Hz,1H),4.52(d,J＝14.8Hz,1H),1.66(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(32)：
Figure GDA0003955434170001041
产率：31％；MS(ESI)m/z 431.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(bs,1H,NH),8.53(m,1H),8.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝3.0Hz,1H),6.61(d,J＝3.0Hz,1H),4.76(d,J＝14.8Hz,1H),4.48(d,J＝14.8Hz,1H),3.14(s,1H,OH),1.74(s,3H)。
(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(11R)：11R是通过与其它化合物相同的程序合成，但使用L-脯氨酸而不是D-脯氨酸作为起始物质。
Figure GDA0003955434170001042
流程2：
NaH于矿物油中的60％分散液(228mg，5.7mmol)在20mL无水THF溶剂中添加至装备有滴液漏斗的100mL干燥两颈圆底烧瓶中。将5-氟吲哚(390mg，2.84mmol)在氩气氛围下在冰-水浴中添加至溶液，且所得溶液在冰-水浴中搅拌30min。在氩气氛围下在冰-水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加环氧化物10R(2.84mmol于THF中)且在室温下搅拌过夜。在添加1mL H2O之后，反应混合物在减压下冷凝，且接着分散至50mL EtOAc中，用50mL(×2)水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，且蒸发到干燥。混合物通过急骤柱色谱以洗脱剂EtOAc/己烷形式纯化，且接着将冷凝化合物接着在EtOAc/己烷中再结晶，得到目标产物11R。
产率69％；白色固体。MS(ESI):404.1[M-H]-；428.1[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69(bs,1H,NH),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.29 -7.26(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),6.86(dt,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.39(d,J＝3.2Hz,1H),4.56(d,J＝14.8Hz,1H),4.26(d,J＝14.8Hz,1H),2.51(bs,1H,OH),1.54(s,3H)。
实例2
合成本发明的苯并咪唑和吲唑SARD化合物
Figure GDA0003955434170001051
(S)-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-氟-苯并咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(C19H14F4N4O2)(70)：
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-1H-苯并咪唑(0.50g，0.00367mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.44g，0.011mol)。在添加之后，搅拌所得混合物2h。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(1.29g，0.00367mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用二氯甲烷和甲醇(19:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.17g呈白色固体状的所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.31(d,J＝17.2Hz,1H,ArH),8.16-8.05(m,3H,ArH),7.62-7.56(m,1H,ArH),7.44(dd,J＝9.60Hz,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.04(dd,J＝9.60Hz,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.49(s,1H,OH),4.65(d,J＝5.6Hz,1H,CH),4.62(d,J＝5.6Hz,1H,CH),1.47(s,3H,CH3)。质量(ESI，负性)：404.8[M-H]-；(ESI,正性):429.0[M+Na]+。
Figure GDA0003955434170001052
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙氧基)-3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(C31H23F7N6O4)(72)。
此副产物通过使用二氯甲烷和甲醇(19:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得50mg呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,NH),9.64(s,1H,NH),8.31(d,J＝17.2Hz,1H,ArH),8.33-8.30(m,1H,ArH),8.11-7.86(m,6H,ArH),7.54-7.52(m,1H,ArH),7.35-7.33(m,1H,ArH),6.77-6.73(m,1H,ArH),6.31(s,1H,OH),4.66-4.63(m,1H,CH),4.50-4.44(m,1H,CH),3.83-3.82(m,1H,CH),3.66-3.64(m,1H,CH),1.54(s,3H,CH3),1.34(s,3H,CH3).质量(ESI,负性):675.0[M-H]-；(ESI,正性):699.3[M+Na]+。
Figure GDA0003955434170001061
向在氩气氛围下在干冰丙酮浴中冷却的5,6-二氟-1H-苯并咪唑(0.23g，0.00148mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加LDA(2.0M于THF中，1.11mL，0.0022mol)。在添加之后，搅拌所得混合物2h。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.40g，0.00148mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用二氯甲烷和甲醇(19:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得呈白色固体状的所需化合物。
(S)-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(5,6-二氟-苯并咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(C19H13F5N4O2)(73)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.25(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.21(s,1H,ArH),8.14(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.06(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.43-7.40(m,1H,ArH),7.26-7.19(m,1H,ArH),6.51(s,1H,OH),4.65(d,J＝14.8Hz,1H,CH),4.41(d,J＝14.8Hz,1H,CH),1.42(s,3H,CH3).质量(ESI,负性):422.7[M-H]-；(ESI,正性):447.0[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C19H13F5N4O2)(74)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,NH),8.36(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.17(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.44-7.41(m,1H,ArH),7.21-7.14(m,1H,ArH),6.54(s,1H,OH),4.62(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.52(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.41(s,3H,CH3)。质量(ESI,负性):422.7[M-H]-；(ESI,正性):447.0[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C19H14F4N4O2)(75)
Figure GDA0003955434170001071
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的7-氟-苯并咪唑(0.30g，0.0022mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.132g，0.00331mol)。在添加之后，搅拌所得混合物两小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.77g，0.0022mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用二氯甲烷和甲醇(19:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.18g呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H,NH),8.39(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.21(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),8.08(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.16-7.10(m,1H,ArH),7.05-7.00(m,1H,ArH),6.52(s,1H,OH),4.64-4.56(m,2H,CH),1.35(s,3H,CH3)。质量(ESI,负性):404.8[M-H]-。
合成吲唑SARD：
Figure GDA0003955434170001072
向在氩气氛围下在干冰丙酮浴中冷却的经取代-1H-吲唑(0.00148mol；例如用于90的5-氟-1H-吲唑)于无水THF(10mL)中的溶液中添加LDA(2.0M于THF中，1.11mL，0.0022mol)。在添加之后，搅拌所得混合物2h。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.40g，0.00148mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用二氯甲烷和甲醇(19:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得呈白色固体状的所需化合物。
实例3
合成本发明的喹啉、异喹啉和吲哚啉SARD化合物
喹啉化合物
Figure GDA0003955434170001081
异喹啉化合物
Figure GDA0003955434170001082
吲哚啉化合物
Figure GDA0003955434170001091
一般程序：方法A：合成吲哚啉、喹啉和异喹啉衍生物的一般流程
Figure GDA0003955434170001101
流程1.
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸(2R)。
将D-脯氨酸(1R)(14.93g，0.13mol)溶解于71mL 2N NaOH中且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)经40min同时添加到D-脯氨酸于冰浴中的水溶液中。混合物的温度在甲基丙烯酰氯添加期间保持于10-11℃。在搅拌(3h，室温(RT))之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用***洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由
Figure GDA0003955434170001102
过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。油从***和己烷的再结晶获得16.2g(68％)呈无色晶体状的所需化合物：mp 102.1-103.4℃(Marhefka,C.A.；Moore,B.M.,2nd；Bishop,T.C.；Kirkovsky,L.；Mukherjee,A.；Dalton,J.T.；Miller,D.D.使用结合至睾固酮和非类固醇配体的人类雄激素受体配体结合域的多个分子动力学模拟和对接研究的同源性建模(Homology modeling using multiple molecular dynamics simulations and dockingstudies of the human androgen receptor ligand binding domain bound totestosterone and nonsteroidal ligands).《药物化学杂志(J Med Chem)》2001,44,1729-40)mp 102.5-103.5℃；此化合物的NMR光谱展示存在标题化合物的两种旋转异构体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ对于第一旋转异构体是5.28(s)和5.15(s)，对于第二旋转异构体是5.15(s)和5.03(s)(对于两种旋转异构体总计2H，乙烯基CH2)，对于第一旋转异构体是4.48-4.44，对于第二旋转异构体是4.24-4.20(m)(对于两种旋转异构体总计1H，在手性中心的CH),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ对于主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:对于次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D 26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3的分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮(3R)。
将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液在氩气下在室温下逐滴添加到(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸(2R)(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且将所得混合物搅拌3天。在真空中去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥约34％时的较小重量)呈黄色固体状的标题溴内酯(3R)：mp 158.1-160.3℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,手性中心处的CH),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2 and CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3的分析计算值：C 41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(4R)
溴内酯(3R)(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，其转而用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由Celite过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所需化合物：mp 110.3-113.8℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；
IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；
[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；
C4H7BrO3的分析计算值：C 26.25,H 3.86.Found:C 26.28,H 3.75。
(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8S，X＝CF3)
在氩气氛围下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(4R)(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL H2O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。此固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8S，X＝CF3)。M.p.134.0-136.5℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量:349.99,[M-H]-349.0。
制备吲哚啉、喹啉和异喹啉衍生物的一般程序(最后一步)：
制备LDA于THF中的溶液。在氩气氛围下在-78℃下向新蒸馏的二异丙胺(0.14mL，1.2mmol)于无水的5mL THF中的搅拌溶液中添加正丁基锂溶液(0.53mL，1.32mmol，2.5M溶液于己烷中)。LDA的制备溶液或2.0M LDA缓慢升温至0℃且搅拌10min且再次冷却至-78℃。
持续20min向LDA溶液中逐滴添加9S(1.0mmol)于5mL THF中的溶液。反应混合物在相同温度下搅拌30min且通过添加饱和NH4Cl淬灭。溶液在减压下浓缩且分散至过量EtOAc中且经Na2SO4干燥。溶液经浓缩且所得固体自EtOAc/己烷或DCM/己烷再结晶，得到所需化合物10S。母液经浓缩且通过急骤柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到额外10S。
制备吲哚啉化合物的替代程序(最后一步)：
Figure GDA0003955434170001131
NaH于矿物油中的60％分散液(61mg，1.5mmol)在5mL无水THF溶剂中添加至装备有滴液漏斗的50mL干燥两颈圆底烧瓶中。在氩气氛围下在冰-水浴中将5-氟吲哚啉或5-溴吲哚啉(1.48mmol)添加至溶液，且所得溶液在冰-水浴中搅拌30min。在氩气氛围下在冰-水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加环氧乙烷的制备溶液：(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(1.48mmol于THF中)且在室温下搅拌过夜。在添加1mL H2O之后，反应混合物在减压下冷凝，且接着分散至20mL EtOAc中，用20mL(×2)水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且蒸发到干燥。混合物通过急骤色谱(EtOAc/己烷40％溶剂，SIO2)纯化且获得所需产物100或102。
(S)-3-(5-溴吲哚啉-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(100)：
Figure GDA0003955434170001132
产率45％；浅褐色固体；MS(ESI)466.3[M-H]-；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.17(bs,1H,NH),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.16(m,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.66(d,J＝14.4Hz,1H),3.48(bs,1H,OH),3.47-3.41(m,1H),3.34(q,J＝9.2Hz,1H),3.25(d,J＝14.4Hz,1H),3.00-2.91(m,2H),1.56(s,3H)。
(S)-3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(134)。产率：62％；MS(ESI)m/z 481.6[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(bs,1H,NH),8.00(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(d,J＝15.2Hz,1H),3.45(d,J＝15.2Hz,1H),3.21(t,J＝5.4Hz,2H),2.74(m,2H),1.87(m,2H),1.60(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(101)。产率：68％；MS(ESI)m/z 406.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(bs,1H,NH),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.47(t,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(d,J＝14.4Hz,1H),3.53(bs,1H,OH),3.50(m,1H),3.40(q,J＝8.0Hz,1H),3.29(d,J＝14.4Hz,1H),3.09(m,1H),2.99(m,1H),1.57(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(102)。产率：75％；MS(ESI)m/z 406.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(bs,1H,NH),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.77(m.1H),6.52(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),3.75(bs,1H,OH),3.64(d,J＝14.0Hz,1H),3.44(m,1H),3.30(q,J＝9.2Hz,1H),3.22(d,J＝14.0Hz,1H),2.94(m,2H),1.56(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(135)。产率：42％；MS(ESI)m/z 420.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(bs,1H,NH),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.69(m,1H),6.77(m.3H),3.88(d,J＝15.2Hz,1H),3.82(bs,1H,OH),3.36(d,J＝15.2Hz,1H),3.16(m,2H),3.16-2.70(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.56(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(131)。产率：43％；MS(ESI)m/z 419.9[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(bs,1H,NH),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(m,1H),6.81(m.2H),3.69(s,2H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),2.91(m,4H),2.60(d,J＝13.2Hz,1H),2.17(s,1H,OH),1.46(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(105)。产率：70％；MS(ESI)m/z 405.9[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(bs,1H,NH),8.10(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝6.8Hz,1H),6.41(t,J＝7.6Hz,1H),3.35(m,1H),3.66(d,J＝14.0Hz,1H),3.52(bs,1H,OH),3.47(m,1H),3.41(q,J＝9.2Hz,1H),3.24(d,J＝14.0Hz,1H),3.00-2.87(m,2H),1.57(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(132)。产率：69％；MS(ESI)420.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(bs,1H,NH),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(m,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),2.91-2.82(m,5H),2.60(d,J＝13.2Hz,1H),1.46(s,3H)。
实例4
合成本发明的SARD化合物
方法A.制备吲哚啉、喹诺酮、和异喹啉衍生物的一般流程
Figure GDA0003955434170001151
制备LDA于THF中的溶液：在氩气氛围下在-78℃下向新蒸馏的二异丙胺(0.14mL，1.2mmol)于无水的5mL THF中的搅拌溶液中添加正丁基锂溶液(0.53mL，1.32mmol，2.5M溶液于己烷中)。LDA的制备溶液或商业2.0M LDA缓慢升温至0℃且搅拌10min且再次冷却至-78℃。持续20min向LDA溶液中逐滴添加9(1.0mmol)于5mL THF中的溶液。在氩气氛围下在-78℃下通过滴液漏斗逐滴添加含8R的THF。反应混合物在相同温度下搅拌30min且通过添加饱和NH4Cl淬灭。溶液在减压下浓缩且分散至过量EtOAc中且经Na2SO4干燥。溶液经浓缩且所得固体自EtOAc/己烷或DCM/己烷再结晶，得到设计化合物10。母液经浓缩且通过急骤柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，另外得到10。
方法B.制备吲哚和咔唑
Figure GDA0003955434170001161
NaH于矿物油中的60％分散液(228mg，5.7mmol)在20mL无水THF溶剂中添加至装备有滴液漏斗的100mL干燥两颈圆底烧瓶中。将吲哚(12，2.84mmol)在氩气氛围下在冰-水浴中添加至溶液，且所得溶液在冰-水浴中搅拌30min。在氩气氛围下在冰-水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加环氧化物11(2.84mmol于THF中)且在室温下搅拌过夜。在添加1mL H2O之后，反应混合物在减压下冷凝，且接着分散至50mL EtOAc中，用50mL(×2)水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，且蒸发到干燥。混合物通过急骤柱色谱以EtOAc/己烷的洗脱剂纯化，且接着将冷凝化合物接着在EtOAc/己烷中再结晶，得到目标产物13。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(环氧化物中间物)
Figure GDA0003955434170001162
产率98％；
浅褐色固体；
MS(ESI)m/z 235.4[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ400MHz)H]idH),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),2.99(s,2H),1.67(s,3H)。
吲哚衍生物
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(33)
Figure GDA0003955434170001171
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.37g，0.00175mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.11g，0.00263mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.47g，0.002175mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.83g(98％)呈灰白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,NH),8.28(s,1H,ArH),8.08(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.49-7.31(m,7H,ArH),6.42(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.35(s,1H,OH),4.61(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.35(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.46(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):479.9[M-H]-；(ESI,正性):504.1[M+Na]+。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-6-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(34)
5-氟-6-苯基-1H-吲哚(C14H10FN)
Figure GDA0003955434170001172
向四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4，0.54g，0.467mmol]于20mL乙二醇二甲醚(DME)中的悬浮液中添加6-溴-5-氟吲哚(1.00g，4.67mmol)，且混合物在氩气下在室温下搅拌15分钟。添加苯基硼酸(0.57g，4.67mmol)于2-3mL乙醇中的溶液且混合物在相同条件下搅拌10分钟。将碳酸钾(0.97g，7.01mmol)于2mL水中的溶液添加至以上混合物中且所得反应混合物在氩气氛围下在回流下加热3-4小时。在通过TLC确定反应结束之后，反应物通过盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:3)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.90g(92％产率)呈浅褐色固体状的标题化合物。+
Figure GDA0003955434170001181
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.20g，0.000947mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.076g，0.00189mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.30g，0.000947mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.26g呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,NH),8.04(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.74(dd,J＝8.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),7.51-7.44(m,4H,ArH),7.39-7.32(m,3H,ArH),6.42(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.33(s,1H,OH),4.60(d,J＝15.2Hz,1H,CH),4.35(d,J＝15.2Hz,1H,CH),1.45(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):445.8[M-H]-；(ESI,正性):470.0[M+Na]+。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(35)
Figure GDA0003955434170001182
方法B
产率67％；
白色固体；
MS(ESI)m/z 376.9[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(bs,1H,NH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),6.86(m,2H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.58(d,J＝14.8Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),2.61(bs,1H,OH),1.60(s,3H)；
19F NMR(CDCl3)δ-120.03。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(36)
Figure GDA0003955434170001191
方法B
在氩气氛围下，向冰-水浴中的装备有滴液漏斗的100mL干燥两颈圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散液(228mg，5.70mmol)在20mL无水THF溶剂中添加至烧瓶中且4-氟吲哚(390mg，2.84mmol)于10mL无水THF中的溶液在氩气氛围下在冰-水浴中添加至溶液，且接着在冰-水浴中搅拌所得溶液。在30min之后，在氩气氛围下在冰-水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(2.84mmol于THF中)的溶液且在室温下搅拌过夜。在添加1mL H2O之后，反应混合物在减压下冷凝，且接着分散至50mL EtOAc中，用50mL(×2)水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，且蒸发到干燥。混合物通过急骤柱色谱以洗脱剂EtOAc/己烷形式纯化，且接着将冷凝化合物接着在EtOAc/己烷中再结晶，得到目标产物36。
产率73％；
白色固体；
MS(ESI)m/z 369.9[M-H]-；HRMS(ESI)m/z C19H16ClFN3O2的计算值：372.0915。实验值：372.0915[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(bs,1H,NH),7.81(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),6.77(t,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(s,1H),4.64(d,J＝14.8Hz,1H),4.35(d,J＝14.8Hz,1H),2.48(bs,1H,OH),1.60(s,3H)；
13C NMR(丙酮-d6,100MHz)δ174.8,158.1,155.7,144.3,141.5(d,J＝11.0Hz),137.2,135.5,130.7,122.4(d,J＝7.0Hz),121.0,119.3,118.0(d,J＝22.0Hz),116.6,107.9(t,J＝5.0Hz),104.4(d,J＝19.0Hz),97.7,77.6,55.0,24.2.
19F NMR(CDCl3,去偶)δ-121.78。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(37)
Figure GDA0003955434170001192
方法B
产率79％；
白色固体；
MS(ESI)m/z 371.0[M-H]-；HRMS(ESI)m/z C19H16ClFN3O2的计算值：372.0915。实验值：372.0922[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.62(bs,1H,NH),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.23(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(dt,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),4.63(d,J＝14.8Hz,1H),4.32(d,J＝14.8Hz,1H),2.49(bs,1H,OH),1.60(s,3H)；
19F NMR(CDCl3)δ-124.52。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(38)
Figure GDA0003955434170001201
方法B
产率68％；
Mp 168.9-170.1℃；
浅褐色固体；
MS(ESI)m/z 369.8[M-H]-；LCMS(ESI)m/z C19H16ClFN3O2的计算值：372.0915。实验值：372.0910[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66(bs,1H,NH),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.23(m,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.27(d,J＝15.2Hz,1H),2.44(s,1H,OH),1.59(s,3H)。
19F NMR(CDCl3)δ-173.91
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(39)
Figure GDA0003955434170001202
方法B
产率73％；
白色固体；
MS(ESI)m/z 370.0[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(bs,1H,NH),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),7.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.00(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.91(m,1H),6.46(t,J＝2.8Hz,1H),4.68(d,J＝15.0Hz,1H),4.62(d,J＝15.0Hz,1H),2.73(d,J＝4.4Hz,1H,OH),1.61(s,3H)；
19F NMR(CDCl3)δ-133.54。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-3-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(40)
Figure GDA0003955434170001211
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-3-苯基-1H-吲哚(0.50g，0.002267mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.24g，0.005918mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.75g，0.002267mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2至1:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.43g呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),8.06(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.86-7.79(m,2H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.62-7.58(m,1H,ArH),7.55-7.52(m,2H,ArH),7.50(dd,J＝10.4Hz,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.43-7.40(m,2H,ArH),7.26-7.22(m,1H,ArH),7.03-6.98(m,1H,ArH),6.37(s,1H,OH),4.60(d,J＝14.8Hz,1H,CH),4.38(d,J＝14.8Hz,1H,CH),1.46(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):446.8[M-H]-；(ESI,正性):448.1248[M+H]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(41)
苯基-1H-吲哚(C14H11N)
Figure GDA0003955434170001212
向四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4，1.179g，1.0212mmol]于40mL乙二醇二甲醚(DME)中的悬浮液中添加4-溴-吲哚(2.00g，10.202mmol)，且混合物在氩气下在室温下搅拌15分钟。添加苯基硼酸(1.24g，10.202mmol)于4.5mL乙醇中的溶液且混合物在相同条件下搅拌10分钟。将碳酸钾(2.16g，15.306mmol)于3.5mL水中的溶液添加至以上混合物中且所得反应混合物在氩气氛围下在回流下加热3-4小时。在通过TLC确定反应结束之后，反应物通过盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:3至2:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得1.67g(84.8％产率)呈淡黄色油状的标题化合物。
Figure GDA0003955434170001221
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-苯基-1H-吲哚(0.42g，0.002173mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.22g，0.005434mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.76g，0.002173mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.69g(69％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.37(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.18(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.60-7.54(m,3H,ArH),7.49-7.45(m,2H,ArH),7.38-7.34(m,2H,ArH),7.18-7.14(m,1H,ArH),7.04(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.51(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.35(s,1H,OH),4.58(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.38(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.45(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正性):464.1536[M+H]+；486.1351[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-5-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(42)
Figure GDA0003955434170001222
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-氟-5-苯基-1H-吲哚(0.33g，0.00156mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.16g，0.00391mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.55g，0.00156mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.47g(63％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),8.35(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.17(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.51-7.40(m,5H,ArH),7.36-7.32(m,2H,ArH和吲哚-H),7.17-7.13(m,1H,ArH),6.53(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.38(s,1H,OH),4.60(d,J＝14.8Hz,1H,CH),4.38(d,J＝14.8Hz,1H,CH),1.45(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):[M-H]-；(ESI,正性):482.1490[M+H]+；504.1310[M+Na]+。
咔唑
方法A和B：制备咔唑
Figure GDA0003955434170001231
方法A(非微波)：三氟甲烷磺酸苯酯(500mg，2.21mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.22mmol)(±)2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(317mg，0.66mmol)和碳酸铯(1.09g，3.31mmol)于50mL甲苯中的混合物经氩气惰性化。接着，添加经取代的苯胺(2.43mmol)且混合物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却到室温且通过
Figure GDA0003955434170001232
垫过滤。滤液用CH2Cl2和水稀释。分离各相且用CH2Cl2再萃取水相2次。合并的有机相经Na2SO4干燥且蒸发溶剂。
方法B(微波)：将三氟甲烷磺酸苯酯(200mg，0.88mmol)、乙酸钯(II)(20mg，0.09mmol)、(±)2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(64mg，0.13mmol)和碳酸铯(430mg，1.32mmol)和经取代的苯胺(0.97mmol)于5mL甲苯中的混合物装载到有盖的容器中。将反应容器置于微波中的反应器区块中。执行110℃下的300W的30min可编程微波照射循环和25min风扇冷却(照射时间，30min)。将混合物转移至圆底烧瓶中以在减压下浓缩且倒入EtOAc中，其用水洗涤且经无水MgSO4干燥，浓缩。通过使用EtOAc/己烷(6/1，v/v)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化获得的粗产物，产生呈深褐色油状的目标产物(约89％)。
4-氟-N-苯基苯胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.24(m,2H),7.07-7.02(m,2H),7.01-6.95(m,4H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),5.57(bs,1H,NH)。
3-硝基-9H-咔唑
Figure GDA0003955434170001241
三氟甲烷磺酸苯酯(500mg，2.21mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.22mmol)、(±)2,2'-双(二苯膦基)1,1'-联萘(317mg，0.66mmol)和碳酸铯(1.09g，3.31mmol)于50mL甲苯中的混合物经氩气惰性化。接着，添加4-硝基苯胺(331mg，2.43mmol)且在110℃下加热混合物过夜。使反应混合物冷却到室温且通过
Figure GDA0003955434170001242
垫过滤。滤液用CH2Cl2和水稀释。分离各相且用CH2Cl2再萃取水相2次。合并的有机相经Na2SO4干燥且所得溶液经无水Na2SO4干燥且通过洗脱剂EtOAc/己烷(1/6，v/v)形式的急骤柱色谱纯化，得到4-硝基-N-苯基苯胺。将苯胺(450mg，2mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol)、K2CO3(30mg，0.2mmol)和特戊酸(408mg，4mmol)置于玻璃试管中。将无管帽的试管置于油浴中且混合物在指定温度下在空气中搅拌。溶液接着冷却到室温，用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，且通过急骤柱色谱以EtOAc/己烷的洗脱剂形式纯化，得到3-硝基-9H-咔唑。
(S)-3-(9H-咔唑-9-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(200)
方法B：产率88％；MS(ESI)m/z 436.1[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.82(bs,1H,NH),8.09-8.06(m,3H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.39(m,3H),7.24-7.23(m,2H),4.80(d,J＝15.2Hz,1H),4.63(d,J＝15.2Hz,1H)2.57(s,1H,OH),1.69(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(3-硝基-9H-咔唑-9-基)丙酰胺(201)
方法B：MS(ESI)m/z 481.1[M-H]-
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.01(s,1H),8.92(bs,1H,NH),8.39(m,1H),8.08(m,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(m,1H),7.48-7.22(m,3H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),4.85(d,J＝15.0Hz,1H)2.62(s,1H,OH),1.70(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(202)
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-氟-咔唑(0.20g，0.00108mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.09g，0.00216mol)。在添加之后，搅拌所得混合物两小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.38g，0.00108mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.36g(73.5％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.25(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.12-8.09(m,2H,ArH),8.04(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.95(dd,J＝9.2Hz,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.66(t,J＝4.8Hz,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.37(dt,J＝9.2Hz,J＝1.2Hz,1H,ArH),7.20(td,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.13(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.34(s,1H,OH),4.70(d,J＝14.8Hz,1H,CH),4.55(d,J＝14.8Hz,1H,CH),1.52(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):453.9[M-H]-；(ESI,正性):478.1[M+Na]+。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(203)
Figure GDA0003955434170001251
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的3-氟-咔唑(0.10g，0.00054mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.033g，0.00081mol)。在添加之后，搅拌所得混合物两小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.17g，0.00054mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用己烷和乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.22g(98％)呈白色固体/针状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,NH),8.12(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.96(dd,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.80(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.69-7.66(m,2H,ArH),7.41(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.24(dt,J＝9.6Hz,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.16(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.34(s,1H,OH),4.70(d,J＝15.2Hz,1H,CH),4.54(d,J＝15.2Hz,1H,CH),1.52(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):420.1[M-H]-；(ESI,正性):444.1[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(204)
Figure GDA0003955434170001261
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的3,6-二氟咔唑(0.20g，0.00098mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.06g，0.001476mol)。在添加之后，搅拌所得混合物三小时。将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.266g，0.00098mol)添加至以上溶液，且使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.40g呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),8.22(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.11(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.98(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),7.68-7.65(m,2H,ArH),7.27-7.22(m,2H,ArH),6.36(s,1H,OH),4.72(d,J＝15.2Hz,1H,CH),4.54(d,J＝15.2Hz,1H,CH),1.53(s,3H,CH3).
质量(ESI,负性):471.9[M-H]-；(ESI,正性):496.1[M+Na]+。
(S)-3-(9H-咔唑-9-基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(205)
Figure GDA0003955434170001262
方法B
产率77％；
MS(ESI)m/z 402.3[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(bs,1H,NH),8.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.54(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.27-7.25(m,2H),4.78(d,J＝15.6Hz,1H),4.63(d,J＝15.6Hz,1H),2.65(bs,1H,OH),1.66(s,3H)。
异喹啉
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(132)
Figure GDA0003955434170001271
方法A
产率69％；
MS(ESI)m/z 420.0[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(bs,1H,NH),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(m,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),2.91-2.82(m,5H),2.60(d,J＝13.2Hz,1H),1.46(s,3H)。
吲哚啉衍生物
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(103)
Figure GDA0003955434170001272
制备LDA于THF中的溶液。
在氩气氛围下在-78℃下向新蒸馏的二异丙胺(0.14mL，1.2mmol)于无水的5mLTHF中的搅拌溶液中添加正丁基锂溶液(0.53mL，1.32mmol，2.5M溶液于己烷中)。
在氩气氛围下，向装备有滴液漏斗的100mL干燥两颈圆底烧瓶中，将LDA于THF中的制备溶液或商业2.0M LDA溶液(1.2mmol，Aldrich)置于烧瓶中，且接着在氩气氛围下在-78℃下将含4-氟吲哚啉(1.0mmol)的10mL无水THF逐滴添加至LDA溶液。搅拌溶液10min且升温至0℃且再次冷却至-78℃。在氩气氛围下在-78℃下通过滴液漏斗向溶液中添加(R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.0mmol于THF中)的溶液且使其逐渐升温至室温且搅拌过夜。且接着通过添加0.5mL饱和NH4Cl淬灭。溶液在减压下减小体积且分散至过量EtOAc中，且接着经无水MgSO4干燥。溶液在急骤柱色谱(EtOAc/己烷)上浓缩且通过所述急骤柱色谱纯化或从EtOAc/己烷(或DCM/己烷)再结晶，得到设计化合物573。
产率71％；
白色固体；
MS(ESI)m/z 372.0[M-H]-；
HRMS(ESI)m/z C19H18ClFN3O2的计算值：374.1072。实验值：374.1072[M+H]+；
[α]D 20-173°(c 1.0,CH3OH)；
1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ9.84(bs,1H,NH),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(m,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(t,J＝8.4Hz,1H),5.21(bs,1H,OH),3.66(m,1H),3.63(d,J＝14.4Hz,1H),3.53(q,J＝8.0Hz,1H),3.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.89(m,2H),1.53(s,3H)。
13C NMR(丙酮-d6,100MHz)δ175.9,160.6(d,J＝239.7Hz),160.6(d,J＝9.3Hz),144.6,137.3,135.6,129.9(d,J＝8.7Hz),120.8,119.2,116.7,114.8(d,J＝21.7Hz),107.8,105.1(d,J＝21.0Hz),104.1(d,J＝8.0Hz),77.8,60.4,56.7,25.4,24.3。
19F NMR(CDCl3,去偶)δ118.95。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(104)
Figure GDA0003955434170001281
方法A
产率：68％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(bs,1H,NH),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.83(m,1H),6.77(m,1H),6.51(m,1H),3.62(d,J＝14.4Hz,1H),3.56(bs,1H,OH),3.42(m,1H),3.30(q,J＝9.2Hz,1H),3.21(d,J＝14.4Hz,1H),3.01(t,J＝8.4Hz,2H),1.54(s,3H)。
MS(ESI)m/z 372.0[M-H]-；
[α]D 20-202°(c 1.0,CH3OH)
19F NMR(CDCl3,去偶)δ125.35。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(6-氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(106)
Figure GDA0003955434170001291
方法A
产率76％；
MS(ESI)m/z 372.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(bs,1H,NH),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),6.39(m,1H),6.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.64(d,J＝14.2Hz,1H),3.49(bs,1H,OH),3.47(m,1H),3.38(q,J＝9.2Hz,1H),3.23(d,J＝14.2Hz,1H),2.95(m,2H),1.56(s,3H)。
(S)-3-(5-氯-6-氟吲哚啉-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(107)
Figure GDA0003955434170001292
方法A
产率：47％
MS(ESI)m/z 440.3[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(bs,1H,NH),8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝10.0Hz,1H),3.66(d,J＝14.4Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),3.38(s,1H,OH),3.21(d,J＝14.4Hz,1H),2.96-2.80(m,2H),1.52(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5,6-二氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(108)
Figure GDA0003955434170001293
方法A
产率：59％
MS(ESI)m/z 423.9[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(bs,1H,NH),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(m,1H),3.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.46(s,1H,OH),3.40-3.35(m,2H),3.17(d,J＝14.4Hz,1H),2.99-2.91(m,2H),1.57(s,3H)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(吲哚啉-1-基)-2-甲基丙酰胺(109)
Figure GDA0003955434170001301
方法A
产率69％；
MS(ESI)m/z 387.8[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(bs,1H,NH),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),6.78(dt,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.0,1H),3.77(bs,1H,OH),3.66(d,J＝14.4Hz,1H),3.54(t,J＝8.4Hz,1H),3.46-3.40(m,1H),3.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.04-2.92(m,2H),1.57(s,3H)。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5,6-二氟吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(110)
Figure GDA0003955434170001302
方法A
产率64％；
MS(ESI)m/z 390.0[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(bs,1H,NH),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),6.43(m,1H),3.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.46(s,1H,OH),3.44(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.16(d,J＝14.4Hz,1H),3.95-3.88(m,2H),1.55(s,3H)。
(S)-3-(5-溴吲哚啉-1-基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(114)
Figure GDA0003955434170001303
方法A
产率54％；
MS(ESI)m/z 433.6[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(bs,1H,NH),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.19-7.17(m,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(d,J＝14.4,1H),3.47(bs,1H,OH),3.36-3.41(m,1H),3.32(q,J＝9.2Hz,1H),3.23(d,J＝14.4,1H),2.99-2.91(m,2H),1.56(s,3H)。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-6-苯基吲哚啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(115)
Figure GDA0003955434170001311
在氩气氛围下向在冰-水浴中冷却的(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-6-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(34，0.185g，0.000413mol)于5mL冰醋酸中的溶液中逐滴添加氰基硼氢化钠(1.0M于THF中，0.62mL，0.00124mol)。在添加之后，使所得反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。反应物通过NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(1:2)作为洗脱剂的硅胶柱纯化，获得0.17g呈淡黄色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,NH),8.21(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.92-7.84(m,2H,ArH),7.45-7.34(m,5H,ArH),6.95(d,J＝10.4Hz,1H,ArH),6.55(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),6.02(s,1H,OH),3.61(q,J＝8.8Hz,1H,CH),4.50(d,J＝14.4Hz,1H,CH),3.40(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.19(d,J＝14.4Hz,1H,CH),2.91(t,J＝8.4Hz,2H,CH2),1.42(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负性):[M-H]-；(ESI,正性):450.1394[M+H]+。
吲唑衍生物
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(90、91)
Figure GDA0003955434170001321
方法B
产率：67％
MS(ESI)405.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(bs,1H,NH),8.05-7.88(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.62-7.13(m,4H),6.72(bs,OH,0.56H),6.15(s,OH,0.44H),4.94(d,J＝13.6Hz,0.56H),4.95(d,J＝14.2Hz,0.46H),4.52(d,J＝13.6Hz,0.56H),4.43(d,J＝14.2Hz,0.46H),1.53(s,3H)。
(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(92、93)
Figure GDA0003955434170001322
方法B
产率：74％
MS(ESI)370.8[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(bs,1H,NH),7.99(s,0.56H),7.95(s,0.46H),7.83(d,J＝2.4Hz,0.46H),7.83(d,J＝2.0Hz,0.54H),7.64-7.45(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.63(s,OH,0.46H),6.04(s,OH,0.54H),4.92(d,J＝13.6Hz,0.46H),4.92(d,J＝14.0Hz,0.54H),4.50(d,J＝13.6Hz,0.46H),4.40(d,J＝14.0Hz,0.54H),1.58(s,3H)。
实例5
基于吲哚的SARD的雄激素受体结合、转录活化和代谢
配体结合分析
目标：为了测定SARD与AR-LBD的结合亲和力。
方法：将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组AR-LBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mMTris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-2M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用biogelHT羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
野生型和突变AR的转录活化分析
目标：为了确定SARD的野生型AR(wt)或携有已知AR-LBD突变体(即，W741L或T877A)的AR的雄激素诱发的转录活化的影响。
方法：HEK-293细胞在DME+5％csFBS(无酚红)中以24孔板的每个孔125,000个细胞平铺。细胞在optiMEM培养基中使用脂染胺转染试剂经0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR(wt)或CMV-hAR(W741L)或CMV-hAR(T877A)转染。培养基在转染之后24h变为DME+5％csFBS(无酚红)且用剂量反应的各种药物(表1：11-18、20-27、30、31、33、70-74)(1pM至10μM)处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合进行处理。在处理之后24h在Bioteksynergy 4板读取器上进行荧光素酶分析。萤火虫荧光素酶值标准化为海肾荧光素酶值。对于图1A-1C，使用方法的以下变化形式：
HEK细胞在DMEM+5％csFBS(无酚红)中以每孔60,000个细胞平铺于24孔板中。在过夜培育之后，将培养基变为OptiMEM(0.25ml)。所有孔经0.25μg GRE-LUC、5ng CMV-海肾LUC和25ng CMV-hAR转染。在转染之后二十四小时，培养基经1ml DME+5％csFBS(无酚红)替换。在转染之后二十四小时，细胞用20、18和14(图1A)，12和11(图1B)，11、27和23(图1C)，34-42(图29A、29B、29D、29E、29F、29G、29H、29I、29K、29O)处理且在转染之后48小时收获且进行萤火虫和海肾荧光素酶分析。
转录活化。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔120,000个细胞平铺。细胞使用具有0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR的脂染胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。数据表示为获自四参数逻辑曲线的IC50。
使用本发明化合物的AR降解
目标：为了测定AD1细胞、LNCaP(T877AAR)或22RV-1(全长AR和截短剪接变异体AR(AR-V7))细胞系中通过SARD化合物的AR降解的功效和效能。
方法：参见以下实例6。
测定测试化合物的代谢稳定性(体外CLint)：
I期代谢
分析以0.5ml的最终体积一式两份地进行(n＝2)。测试化合物(1μM)在37℃下在含有0.5mg/ml肝微粒体蛋白质的100mM Tris-HCl，pH 7.5中预培育10分钟。在预培育之后，通过添加1mM NADPH(在37℃下预培育)开始反应。一式三份地且在各个时间点(0、5、10、15、30和60分钟)进行培育，移出100μl等分试样且用100μl含有内标的乙腈淬灭。样品在4000rpm下涡旋混合和离心10分钟。将上清液转移至96孔板且提交用于LC-MS/MS分析。作为对照，包括在不存在NADPH的情况下进行的样品培育。从PCR％(剩余的母体化合物％)确定化合物消失率(斜率)且计算体外CLint(μl/min/mg蛋白质)。
I期和II期路径中的代谢稳定性
在此分析中，测试化合物与肝微粒体一起培育且使用发现级LC-MS/MS测定药物消失。为了刺激II期代谢路径(葡萄糖醛酸反应)，UDPGA和丙甲甘肽包含于分析中。
LC-MS/MS分析：使用由Agilent 1100 HPLC与MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS***进行所研究的化合物的分析。使用通过C18保护筒***(用于4.6mm ID柱的SecurityGuardTM ULTRA Cartridges UHPLC，Phenomenex)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成并且以0.4mL/min的流动速率递送。针对分析物中的每一个优化乙腈与水的体积比。使用针对每一化合物优化的气帘气、碰撞气体、雾化气体和辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用-4200V(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子离子。针对每一化合物优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能量(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)。
表1：SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和体外代谢稳定性：
Figure GDA0003955434170001351
Figure GDA0003955434170001361
许多本发明化合物的体外短半衰期(t1/2)和高代谢清除率(CLint)值表明快速血浆清除率，其可对于局部治疗雄激素性皮肤学病症有利，因为其将限制全身性副作用的风险，即使穿透皮肤。
表2：本发明的SARD化合物的结合亲和力
Figure GDA0003955434170001362
图1A-1C和图29A-29O以及表1-3显示相比于所有其它测试的AR拮抗剂(比卡鲁胺、恩杂鲁胺、ARN-509和ASC-J9)，许多本发明的SARD具有较高AR结合亲和力(参见表)和更强力的体外AR拮抗作用(参见表1、2和3以及上文和表中参考的数字)。不同于测试的已知抗雄激素，另外的化合物11在两种测试的抗性突变体中保留高度强力的拮抗剂活性(表1)。
表3：SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和代谢稳定性
Figure GDA0003955434170001371
Figure GDA0003955434170001381
Figure GDA0003955434170001391
Figure GDA0003955434170001401
表4：基于吲哚的SARD的肝微粒体数据
Figure GDA0003955434170001402
Figure GDA0003955434170001411
实例6
基于吲哚啉、喹诺酮和异喹啉的SARD的雄激素受体结合和转录活化、AR降解以及体外代谢
配体结合分析
目标：为了测定SARD与AR-LBD的结合亲和力。
方法：将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组ARLBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-2M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用
Figure GDA0003955434170001412
羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
转录活化分析-wt和突变体AR
目标：为了确定SARD的野生型AR(wt)或携有已知AR-LBD突变体(即，W741L或T877A)的AR的雄激素诱发的转录活化的影响。
方法：HEK-293细胞在DME+5％csFBS(无酚红)中以24孔板的每个孔125,000个细胞平铺。细胞在optiMEM培养基中使用脂染胺转染试剂经0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR(wt)或CMV-hAR(W741L)或CMV-hAR(T877A)转染。培养基在转染之后24h变为DME+5％csFBS(无酚红)且用剂量反应的各种药物(1pM至10μM)处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合进行处理。在处理之后24h在Biotek synergy 4板读取器上进行荧光素酶分析。萤火虫荧光素酶值标准化为海肾荧光素酶值。(表3)
质体构筑体和瞬时转染。
克隆至CMV载体主干中的人类AR用于转录活化研究。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔120,000个细胞平铺。细胞使用具有0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR的脂染胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。数据表示为获自四参数逻辑曲线的IC50。
配体结合分析。
将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组ARLBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-4M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用biogelHT羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
LNCaP基因表达分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔15,000个细胞平铺。在平铺之后四十八小时，细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，且通过使用塔克曼(taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。基因表达结果标准化为GAPDH。
LNCaP生长分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后三天，再次处理细胞。在处理之后六天，细胞经固定且通过SRB分析测量细胞活力。
LNCaP或AD1降解。
方法：表达全长AR的LNCaP或AD1细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，培养基变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且在此培养基中维持2天。培养基再次变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且细胞用SARD(1nM至10μM)以及0.1nM R1881处理。在24h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1和D567es降解。
方法：表达AR剪接变异体的22RV1和D567es细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，更换培养基且经处理。在24-30h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1生长和基因表达。
方法：通过SRB分析如先前描述地评估细胞生长。细胞在全血清中平铺于96孔板中且处理6天，在第3天之后更换培养基。在RPMI+10％FBS中在以每孔10,000个细胞平铺于96孔板中的22RV1细胞中进行基因表达研究。在平铺之后二十四小时，处理细胞3天且如先前所描述地进行基因表达研究。
测定测试化合物的代谢稳定性(体外CLint)：
I期代谢
分析以0.5ml的最终体积一式两份地进行(n＝2)。测试化合物(1μM)在37℃下在含有0.5mg/ml肝微粒体蛋白质的100mM Tris-HCl，pH 7.5中预培育10分钟。在预培育之后，通过添加1mM NADPH(在37℃下预培育)开始反应。一式三份地且在各个时间点(0、5、10、15、30和60分钟)进行培育，移出100μl等分试样且用100μl含有内标的乙腈淬灭。样品在4000rpm下涡旋混合和离心10分钟。将上清液转移至96孔板且提交用于LC-MS/MS分析。作为对照，包括在不存在NADPH的情况下进行的样品培育。从PCR％(剩余的母体化合物％)确定化合物消失率(斜率)且计算体外CLint(μl/min/mg蛋白质)。
I期和II期路径中的代谢稳定性
在此分析中，测试化合物与肝微粒体一起培育且使用发现级LC-MS/MS测定药物消失。为了刺激II期代谢路径(葡萄糖醛酸反应)，UDPGA和丙甲甘肽包含于分析中。
LC-MS/MS分析：
使用由Agilent 1100 HPLC与MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS***进行所研究的化合物的分析。使用通过C18保护筒***(用于4.6mm ID柱的SecurityGuardTM ULTRA Cartridges UHPLC，Phenomenex)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成并且以0.4mL/min的流动速率递送。针对分析物中的每一个优化乙腈与水的体积比。使用针对每一化合物优化的气帘气、碰撞气体、雾化气体和辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用-4200V(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子离子。针对每一化合物优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能量(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)。
表5：SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和体外代谢稳定性
Figure GDA0003955434170001441
Figure GDA0003955434170001451
一些本发明化合物的体外短半衰期(t1/2)和高代谢清除率(CLint)值表明快速血浆清除率，其可对于局部治疗雄激素性皮肤学病症有利，因为其将限制全身性副作用的风险，即使穿透皮肤。其它化合物在体外展示相对较长半衰期和低代谢清除率值，表明这些化合物可能能够实现具有全身性抗雄激素效应所需，如治疗***癌将所需的全身性暴露。
表6：SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和代谢稳定性
Figure GDA0003955434170001461
Figure GDA0003955434170001471
Figure GDA0003955434170001481
表7：基于吲哚啉的SARD的肝微粒体数据
Figure GDA0003955434170001482
实例7
使用本发明化合物(吲哚)的AR降解
LNCaP基因表达分析
目标：为了确定SARD对LNCaP细胞中的AR-目标基因表达的效应。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔15,000个细胞平铺。在平铺之后四十八小时，细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后十六-二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，且通过使用塔克曼(taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。基因表达结果标准化为GAPDH。
LNCaP生长分析
目标：为了确定SARD对LNCaP细胞生长的效应。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后三天，再次处理细胞。在处理之后六天，细胞经固定且通过SRB分析测量细胞活力。
LNCaP降解分析
目标：为了确定SARD对LNCaP细胞中的AR表达的效应。
方法：LNCaP细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，培养基变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且在此培养基中维持2天。培养基再次变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且细胞用SARD(1nM至10μM)以及0.1nM R1881处理。在16-20h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV-1降解分析
目标：为了确定SARD对22RV-1细胞中的AR全长和剪接变异体表达的效应。
方法：22RV-1细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，更换培养基且经处理。在16-20h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
图2A呈现使用11和20的LNCaP细胞中的降解。LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获，提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。11展示在nM范围内，即在与其拮抗剂IC50值相当的浓度下的AR的选择性降解(即SARD活性)。已知LNCaP细胞表达AR突变体T877A，表明降解赋予抗性的突变雄激素受体的能力。
图2B呈现AR拮抗剂和SARD对LNCaP细胞生长的效应：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以每孔10,000个细胞平铺于96孔板中。细胞如结合0.1nM R1881在图中所指示地处理6天，在第3天更换培养基。在6天结束时，细胞经固定且用磺酰罗丹明蓝色染剂染色。当相比于恩杂鲁胺和ARN-509时，11在1和10μM处展示LNCaP细胞中的更强力抗增殖活性。
图3呈现使用1μM和10μM的11、12和20的AR-V7降解(PC3-AR-V7细胞)。PC-3***癌细胞经用于AR-V7的慢病毒构筑体进行血清稳定经转染。一旦选择稳定细胞，细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞如图中指示地处理且对于AR和肌动蛋白进行蛋白质印迹。结果显示SARD具有降解AR的截短型式的潜能，而恩杂鲁胺或ARN-509对AR-V7表达不具有效应。
本发明的SARD化合物降解22RV-1细胞中的AR-SV
图4-22RV-1蛋白质印迹：22RV-1在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以每孔1-1.5百万个细胞平铺于6孔板中。第二天，更换培养基且用媒剂或剂量反应的20处理。在过夜处理(12-16h)之后，细胞在冰冷的PBS中洗涤且通过在1mL PBS中刮擦而收获。细胞经球粒化，提取蛋白质，使用BCA分析定量，且在SDS-PAGE上分级分离相同量的蛋白质。将蛋白质转移至尼龙膜且用AR抗体(来自SCBT的N20)和肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹。20能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-SV)，表明SARD可能能够战胜AR-V7依赖性***癌(例如CRPC)。11降解LNCaP细胞中的AR-FL，但不降解肌动蛋白(图5)，且降解22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV(图6A-6C)。图6C显示11在nM浓度下降解AR-FL和AR-V7(图6C)，而ARN-509不降解任一个(图6B)。尽管ASC-J9展现nM范围内的一些降解，μM浓度未能降解AR(图6A)。11也抑制LNCaP细胞中的AR依赖性基因表达、22RV-1细胞中的AR的转录活化和两种细胞类型中的细胞生长(表8和表9)。累积地，这些观测结果表明本发明的SARD可适用于依赖于突变体AR，AR-FL和/或AR-SV的***癌。
图11呈现使用27、20、12、23和32的LNCaP细胞中的降解。LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获，提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。所有SARD展示在与其拮抗剂IC50值相当的浓度下的AR的选择性降解(即SARD活性)。已知LNCaP细胞表达AR突变体T877A，表明降解赋予抗雄激素抗性的突变雄激素受体(即晚期***癌和CRPC)的能力。
图12：22RV-1蛋白质印迹：22RV-1在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以每孔1-1.5百万个细胞平铺于6孔板中。第二天，更换培养基且用媒剂或剂量反应的20、24和30处理。在过夜处理(12-16h)之后，细胞在冰冷的PBS中洗涤且通过在1mL PBS中刮擦而收获。细胞经球粒化，提取蛋白质，使用BCA分析定量，且在SDS-PAGE上分级分离相同量。将蛋白质转移至尼龙膜且用AR抗体(来自SCBT的N20)和肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹。20、24和30能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-V7)，表明SARD可能能够克服AR-V7依赖性***癌(即CRPC)。
图13呈现使用31相对于加特龙的LNCaP细胞和22RV-1细胞中的降解。通过上文所引的方法进行实验。剂量反应的SARD 31展示降解LNCaP和22RV-1细胞系的全长AR的能力，而加特龙不能基本上降解任一细胞系中的AR。
图14呈现使用12相对于ARN-509的LNCaP细胞中的降解。12和ARN-509均展示降解LNCaP细胞中的AR的能力，然而，12展示1μM处的活性，而ARN-509仅展示10μM处的活性。
图15呈现使用31的22RV-1细胞中的降解。31展示在影响肌动蛋白水准的10μM处降解22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV(即选择性AR降解)的能力。
图16呈现使用70和73的LNCaP细胞中的降解。使用图11(LNCaP)的图例中所描述的方法，在低至100nM的浓度下展示70和73的SARD活性。这表明本发明的苯并咪唑也展示强力SARD活性。
这些SARD活性展示表明本发明化合物能够降解多种AR变异体，且因此应提供抑制AR-轴活性的能力，无论其为雄激素依赖性或雄激素非依赖性的。AR的降解移除突变体AR的混杂活化、通过如信号转导和激酶活化的细胞内过程的活化等的可能性；且表明SARD也应降解雄激素过多性皮肤学病症(缩短的polyQ)或肯尼迪病(延长的polyQ)中的polyQ多形性，为通过破坏受影响组织(分别地，皮肤和神经肌肉***)中的AR而治疗任一类型的疾病提供基本原理。
表8：抑制LNCaP PCa细胞的生长和基因表达
Figure GDA0003955434170001511
表9：SARD对22RV-1的AR-转录活化和生长的效应
转录活化 生长
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) IC<sub>50</sub>(nM)
比卡鲁胺 3133.52 >10,000
恩杂鲁胺 101.87 >10,000
化合物11 420.62 1041
ARN-509 64.54 >10,000
ASC-J9 1026.91 >10,000
实例8
使用本发明的吲哚啉、喹啉或异喹啉SARD化合物的AR降解
质体构筑体和瞬时转染。
克隆至CMV载体主干中的人类AR用于转录活化研究。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔120,000个细胞平铺。细胞使用具有0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR的脂染胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。数据表示为获自四参数逻辑曲线的IC50。
配体结合分析。
将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组ARLBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-4M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用biogelHT羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
LNCaP基因表达分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔15,000个细胞平铺。在平铺之后四十八小时，细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，且通过使用塔克曼(taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。基因表达结果标准化为GAPDH。
LNCaP生长分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后三天，再次处理细胞。在处理之后六天，细胞经固定且通过SRB分析测量细胞活力。
LNCaP或AD1降解。
方法：表达全长AR的LNCaP或AD1细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，培养基变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且在此培养基中维持2天。培养基再次变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且细胞用SARD(1nM至10μM)以及0.1nM R1881处理。在24h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1和D567es降解。
方法：表达AR剪接变异体的22RV1和D567es细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，更换培养基且经处理。在24-30h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1生长和基因表达。
方法：通过SRB分析如先前描述地评估细胞生长。细胞在全血清中平铺于96孔板中且处理6天，在第3天之后更换培养基。在RPMI+10％FBS中在以每孔10,000个细胞平铺于96孔板中的22RV1细胞中进行基因表达研究。在平铺之后二十四小时，处理细胞3天且如先前所描述地进行基因表达研究。
结果：
图18呈现相比于ARN-509，使用100的LNCaP细胞中的降解。LNCaP细胞以每孔1百万个细胞平铺于6孔板中。细胞维持于无血清条件下3天。细胞如图中指示地处理，收获提取蛋白质，且对于AR进行蛋白质印迹。100展示在nM范围内，即在与其拮抗剂IC50值相当的浓度下的AR的选择性降解(即SARD活性)，而ARN-509仅展示测试的最高浓度下的SARD活性。已知LNCaP细胞表达AR突变体T877A，表明本发明化合物降解赋予抗雄激素抗性的突变体雄激素受体的能力。
图19通过蛋白质印迹表明100、102和130降解22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV。22RV-1细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以每孔1-1.5百万个细胞平铺于6孔板中。第二天，更换培养基且用媒剂或剂量反应的100、102和130处理。在过夜处理(12-16h)之后，细胞在冰冷的PBS中洗涤且通过在1mL PBS中刮擦而收获。细胞经球粒化，提取蛋白质，使用BCA分析定量，且在SDS-PAGE上分级分离相同量的蛋白质。将蛋白质转移至尼龙膜且用AR抗体(来自SCBT的N20)和肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹。87、43和35能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-SV)，表明SARD可能能够战胜AR-V7依赖性***癌。
图20呈现使用130相对于加特龙的22RV-1细胞中的降解。使用图18(22RV-1)的图例中所描述的方法，将130相比于加特龙(临床榜样SARD)。130在22RV-1(依赖于AR-SV，一种不具有LBD的AR变异体的生长)细胞中展示与加特龙相当的SARD活性。
图21呈现使用135和102的LNCaP细胞中的降解。使用图1的图例中所描述的方法，展示135和102的SARD活性。这些化合物部分和完全地降解突变体AR(T877A)，表明SARD(如这些)可适用于晚期***癌和/或CRPC。
图22呈现使用103和104的LNCaP细胞和22RV-1细胞中的降解。使用图1(LNCaP)和图2(22RV-1)的图例中所描述的方法，103和104在LNCaP(含有T877A突变的突变体AR)和22RV-1(依赖于不具有LBD的AR-SV的生长)细胞中均展示SARD活性。
图23呈现使用130的22RV-1细胞中的降解。使用图19的图例中所描述的方法，化合物130至少在10μM浓度处展示SARD活性。
图24呈现使用134和130的22RV-1细胞中的降解。使用图19的图例中所描述的方法，化合物134和130各自至少在10μM浓度处展示SARD活性。
图25呈现使用以每孔500,000个细胞平铺于6孔板中的-101、105、106、107和108LNCaP细胞的LNCaP细胞中的降解，所述细胞维持于RPMI+1％csFBS(无酚红)中2天。细胞如结合0.1nM R1881在上文所指出地处理24h。在处理之后24h收获细胞，提取蛋白质，用AR抗体(Santacruz ARN-20)和肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹。101、105、106、107和108各自展示降解nM范围内的AR的能力。
这些SARD活性展示表明本发明化合物能够降解多种AR变异体，且因此应提供抑制AR-轴活性的能力，无论其为雄激素依赖性或雄激素非依赖性的。AR的降解移除突变体AR的混杂活化、通过如信号转导和激酶活化的细胞内过程的活化等的可能性；且表明SARD也应降解雄激素过多性皮肤学病症(缩短的polyQ)或肯尼迪病(延长的polyQ)中的polyQ多形性，为通过破坏受影响组织(分别地，皮肤和神经肌肉***)中的AR而治疗任一类型的疾病提供基本原理。另外，观测体外代谢稳定性光谱，表明局部投药(短半衰期，使得全身暴露受限)或全身性(例如经口；需要相对较长半衰期)投药的可能性。
实例9
SARD(吲哚)抑制配体非依赖性AR转录
化合物11抑制不具有配体结合域的AR-NTD-DBD-铰链(A/BCD)AR构筑体中的转录活化(图7)。(A.)AR A/BCD增加GRE-LUC报告子活性。不具有配体结合域或空白载体的AR A/BCD构筑体连同GRE-LUC和CMV-海肾LUC一起转染至HEK-293细胞中。在转染之后四十八小时，收获细胞且进行荧光素酶分析。(B.-D.)通过11抑制AR A/BCD活性。不具有配体结合域(LBD)的AR A/BCD构筑体连同GRE-LUC和CMV-LUC一起经转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。11(SARD)抑制不具有LBD的构筑体的活性，确认与除LBD以外的替代位点的结合。非SARD拮抗剂ARN-509和恩杂鲁胺不抑制此不具有LBD的AR构筑体的活性，表明SARD可通过位于LBD外部的替代结合和降解域(BDD)抑制配体非依赖性AR活性。
实例10
关于结合和转录活化比较SARD和临床候选物
质体构筑体和瞬时转染。克隆至CMV载体主干中的人类AR用于转录活化研究。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔120,000个细胞平铺。细胞使用具有0.25mgGRE-LUC、0.02mg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR的脂染胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。数据表示为获自四参数逻辑曲线的IC50。
图8A呈现在转录活化研究中比较11、12和14与加特龙、EPI-001和恩杂鲁胺的数据。图8B显示在转录活化研究中比较11与加特龙和恩杂鲁胺的数据。结果显示本发明的SARD化合物在体外抑制DHT活化的AR转录活化中比加特龙和恩杂鲁胺更强力一些。
配体结合分析。将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组AR-LBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(KD)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的KD。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-4M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR-LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用BiogelHT羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。表10显示在AR结合分析研究中，相比于加特龙和恩杂鲁胺，本发明的SARD化合物至少大致上8-10倍更紧密地结合。
表10：结合分析结果
化合物 结合(Ki)nM
11 62.7
14 47.9
12 72.9
加特龙 922.8
恩杂鲁胺 678.9
EPI-001 不结合
实例11
化合物11抑制表达AR剪接变异体的侵袭性***癌的肿瘤生长
异种移植实验。NOD SCIDγ(NSG)小鼠(n＝8-10)以每笼五只动物关养且使其自由接近自来水和商业鼠粮(Harlan Teklad 22/5啮齿动物饲料-8640)。如先前公布地进行细胞系异种移植(Narayanan等人,2010；Yepuru等人,2013)。LNCaP肿瘤在完整小鼠中生长，而22RV-1肿瘤在去势小鼠中生长。一旦肿瘤尺寸达到100mm3，动物经随机分组且用媒剂对照(聚乙二醇:DMSO 9:1比率)或11(50毫克/千克/天，皮下)治疗。使用式长度×宽度×宽度×0.5236计算肿瘤体积。在实验结束时，杀死动物，收集肿瘤，称重，且储存用于另外的分析。收集血液，分离血清，且使用ELISA测量血清PSA。
所有实验进行三次且一式三份地进行每一体外实验。使用JMP-Pro软件(SAS；Cary,NC)进行统计分析。仅含有两个组的实验通过简单t测试分析，而含有超过两个组的实验通过单向方差分析(One Way ANOVA)，后跟适当事后测试进行分析。
通过化合物11的22RV-1异种移植物研究：由于11降解LNCaP和22RV-1细胞中的AR-FL和AR-SV，在22RV-1和LNCaP异种移植研究中评估分子。图9A-9B显示化合物11抑制表达AR剪接变异体的侵袭性***癌的肿瘤生长。22RV-1为对任何当前可用的治疗无反应的高度侵袭性肿瘤模型。本发明的SARD化合物11限制其生长大致50％。在3-4周研究中未观测到副作用。图9C展示11降解22RV-1异种移植物中的AR-FL和AR-V7，而恩杂鲁胺未在这些异种移植物中展示任一AR的降解。图9D展示11但并非恩杂鲁胺抑制带有异种移植物的动物中的血清PSA，表明11抑制这些肿瘤中的AR基因表达。这展示11但并非恩杂鲁胺可通过降解AR-V7而克服存在于22CV-1细胞中的抗雄激素抗性(例如AR-V7依赖性生长)，导致显著遏制这些肿瘤中的雄激素格调。这提供如11的SARD将对于CRPC患者具有临床益处的概念验证，尤其在可改进全身性暴露的情况下。
图10A-10C显示11抑制LNCaP肿瘤异种移植物生长。如图10C中所示，抑制血清PSA水准>75％。
实例12
SARD结合至AR-AF1
AR的AF1中存在两个色氨酸残基和最多12个酪氨酸残基。这允许使用固有稳态荧光发射光谱研究此域的折叠特性。287nm处的激发会激发酪氨酸和色氨酸残基两者。色氨酸的发射最大值(λmax)对暴露于溶剂敏感。在天然渗透剂TMAO存在下，存在与较少暴露于溶剂的色氨酸残基一致的特征性‘蓝移’和酪氨酸的峰肩(约307nm)损失，因为随着多肽折叠，向色氨酸的能量转移增加。为了测试化合物(enobosarm(阴性对照)和17)是否与AF-1相互作用和/或改变此域的折叠，在单独的AR-AF1或存在TMAO(3M)或尿素(4或6M)的情况下测量每一化合物的稳态荧光。使用1μM AR-AF1和5μM个别化合物，且预培育至少30分钟，随后测量发射光谱。发射光谱根据需要而全部关于单独的缓冲液或缓冲液与TMAO/尿素/化合物进行校正。图17A-C呈现表明SARD结合至AR的N端域(除C端中的LBD以外)的生物物理学数据。图17A：当与AR AF-1一起培育时，通过11的荧光强度的剂量依赖性平移。观测于307nm处的荧光峰肩(其对应于AF-1中的酪氨酸残基)通过11平移。总荧光也通过11显著地改变。图17C：左图中显示的数据标绘为对照与经11处理的样品(在不存在化合物的情况下的荧光-在存在化合物的情况下的荧光)之间的荧光差异，在11存在下观测到剂量依赖性增加。
基于荧光信号(在λmax 242nm处)的变化的半最大饱和，与AR-AF1的结合常量被计算为KD＝1.34±0.32μM(n＝3，平均值±SEM)。
1μM AR-AF1在不具有或具有增加浓度的化合物11(至多15μM)的情况下预培育且从300至400nm测量287nm处的激发之后的稳态荧光发射。如Epps等人(1999)《药理学杂志(J.Pharm)》51,41-48，Rawel等人(2006)《分子营养学与食品研究(Mol.Nutr.Food Res.)》50,705-713和Wang等人(2011)《Mol.Endcor.》25,2041-2053所描述地分析数据，所述文献以引用的方式并入本文中。
实例13
基于咔唑的SARD的雄激素受体结合和转录活化
配体结合分析
目标：为了测定SARD与AR-LBD的结合亲和力。
方法：将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组ARLBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-2M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用
Figure GDA0003955434170001581
羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki(表1)。
野生型和突变AR的转录活化分析
目标：为了确定SARD的野生型AR(wt)或携有已知AR-LB突变体(即，W741L或T877A)的AR的雄激素诱发的转录活化的影响。
方法：HEK-293细胞在DME+5％csFBS(无酚红)中以24孔板的每个孔125,000个细胞平铺。细胞在optiMEM培养基中使用脂染胺转染试剂经0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR(wt)或CMV-hAR(W741L)或CMV-hAR(T877A)转染。培养基在转染之后24h变为DME+5％csFBS(无酚红)且用剂量反应的各种药物(表11：化合物200-205)(1pM至10μM)处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合进行处理。在处理之后24h在Biotek synergy 4板读取器上进行荧光素酶分析。萤火虫荧光素酶值标准化为海肾荧光素酶值。
转录活化分析-wt和突变体AR
目标：为了测定SARD对携有已知AR-LBD突变体的AR的雄激素诱发的转录活化的效应。
方法：HEK-293细胞在DME+5％csFBS(无酚红)中以24孔板的每个孔125,000个细胞平铺。细胞在optiMEM培养基中使用脂染胺转染试剂经0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR/W741L-AR/T877A-AR转染。培养基在转染之后24h变为DME+5％csFBS(无酚红)且用剂量反应的各种药物(1pM至10μM)处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合进行处理。在处理之后24h在Biotek synergy 4板读取器上进行荧光素酶分析。萤火虫荧光素酶值标准化为海肾荧光素酶值。(表11)
使用本发明化合物的AR降解
测定测试化合物的代谢稳定性(体外CLint)：
I期代谢
分析以0.5ml的最终体积一式两份地进行(n＝2)。测试化合物(1μM)在37℃下在含有0.5mg/ml肝微粒体蛋白质的100mM Tris-HCl，pH 7.5中预培育10分钟。在预培育之后，通过添加1mM NADPH(在37℃下预培育)开始反应。一式三份地且在各个时间点(0、5、10、15、30和60分钟)进行培育，移出100μl等分试样且用100μl含有内标的乙腈淬灭。样品在4000rpm下涡旋混合和离心10分钟。将上清液转移至96孔板且提交用于LC-MS/MS分析。作为对照，包括在不存在NADPH的情况下进行的样品培育。从PCR％(剩余的母体化合物％)确定化合物消失率(斜率)且计算体外CLint(μl/min/mg蛋白质)。
I期和II期路径中的代谢稳定性
在此分析中，测试化合物与肝微粒体一起培育且使用发现级LC-MS/MS测定药物消失。为了刺激II期代谢路径(葡萄糖醛酸反应)，UDPGA和丙甲甘肽包含于分析中。
LC-MS/MS分析：
使用由Agilent 1100 HPLC与MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS***进行所研究的化合物的分析。使用通过C18保护筒***(用于4.6mm ID柱的SecurityGuardTM ULTRA Cartridges UHPLC，Phenomenex)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成并且以0.4mL/min的流动速率递送。针对分析物中的每一个优化乙腈与水的体积比。使用针对每一化合物优化的气帘气、碰撞气体、雾化气体和辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用-4200V(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子离子。针对每一化合物优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能量(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)。
表11SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和体外代谢稳定性：
Figure GDA0003955434170001601
本发明的相对较长半衰期(t1/2)和低代谢清除率(CLint)值体外化合物200-202表明如下可能性：口服生物可用性和血清中的稳定性，其将有利于***治疗本发明的疾病，如***癌、乳癌、肯尼迪病和各种雄激素依赖性疾病。
表12：SARD的AR结合、AR转录活化的抑制、AR降解和体外代谢稳定性。
Figure GDA0003955434170001611
Figure GDA0003955434170001621
表13：肝微粒体数据。
Figure GDA0003955434170001622
实例14
使用本发明化合物的AR降解
LNCaP降解分析
目标：为了测定SARD对LNCaP细胞中的AR表达的效应。质体构筑体和瞬时转染。
克隆至CMV载体主干中的人类AR用于转录活化研究。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔120,000个细胞平铺。细胞使用具有0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR的脂染胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染。细胞如图中指示地在转染之后24h处理且在转染之后48h进行荧光素酶分析。数据表示为获自四参数逻辑曲线的IC50。
配体结合分析。
将hAR-LBD(633-919)克隆至pGex4t.1中。制备大规模GST标记的AR-LBD且使用GST柱纯化。重组ARLBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris，pH7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18h以确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以确定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-4M)使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用biogelHT羟磷灰石分离，经洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
LNCaP基因表达分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔15,000个细胞平铺。在平铺之后四十八小时，细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，且通过使用塔克曼(taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。基因表达结果标准化为GAPDH。
LNCaP生长分析。
方法：LNCaP细胞在RPMI+1％csFBS(无酚红)中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞用剂量反应的SARD处理。在处理之后三天，再次处理细胞。在处理之后六天，细胞经固定且通过SRB分析测量细胞活力。
LNCaP或AD1降解。
方法：表达全长AR的LNCaP或AD1细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，培养基变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且在此培养基中维持2天。培养基再次变为RPMI+1％csFBS(无酚红)且细胞用SARD(1nM至10μM)以及0.1nM R1881处理。在24h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1和D567es降解。
方法：表达AR剪接变异体的22RV1和D567es细胞在生长培养基(RPMI+10％FBS)中以6孔板的每孔750,000-1,000,000个细胞平铺。在平铺之后二十四小时，更换培养基且经处理。在24-30h的处理之后，细胞用冷PBS洗涤且收获。蛋白质使用含盐溶解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度且五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，且转移至PVDF膜。膜使用来自SantaCruz的ARN-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测。
22RV1生长和基因表达。
方法：通过SRB分析如先前描述地评估细胞生长。细胞在全血清中平铺于96孔板中且处理6天，在第3天之后更换培养基。在RPMI+10％FBS中在以每孔10,000个细胞平铺于96孔板中的22RV1细胞中进行基因表达研究。在平铺之后二十四小时，处理细胞3天且如先前所描述地进行基因表达研究。
结果：
图26呈现LNCaP细胞中通过1相对于ARN-509的AR降解。通过上文所述的方法的蛋白质印迹分析展示200在100nM和10μM处降解LNCaP细胞中的突变体AR(即T877A)的能力，而ARN-509仅在10μM处降解，表明如200的SARD将在***癌，包括通过赋予抗雄激素抗性的突变体AR驱动生长的***癌(即晚期***癌和CRPC)中具有临床效用。
图27和图28呈现22RV-1细胞中通过200和201的AR和AR-V7降解。200能够降解22RV-1细胞中的全长雄激素受体(AR-FL)和截短AR(AR-V7)，表明SARD可能能够克服AR-V7依赖性***癌(即CRPC)。相比而言，201展示22RV-1细胞中的低降解水准。
这些SARD活性展示表明本发明化合物能够降解多种AR变异体，且因此应提供抑制AR-轴活性的能力，无论其为雄激素依赖性或雄激素非依赖性的。AR的降解移除突变体AR的混杂活化、通过如信号转导和激酶活化的细胞内过程的活化等的可能性；且表明SARD也应降解雄激素过多性皮肤学病症(缩短的polyQ)或肯尼迪病(延长的polyQ)中的polyQ多形性，为通过破坏受影响组织(分别地，皮肤和神经肌肉***)中的AR而治疗任一类型的疾病提供基本原理。
实例15
使用SARD的其它研究
PCa基因表达和细胞生长：
PCa细胞(LNCaP和22RV1)将在补充有1％csFBS或全血清的对应培养基中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞将维持3天且将用单独或与0.1nM R1881(1％csFBS)组合的SARD或对照进行处理。使用cells-to-ct试剂盒(Life Technologies)，RNA将经分离且制备cDNA。各种雄激素调节的基因的表达将在ABI 7900实时PCR机器上使用塔克曼引物探针组合进行测量。个别基因的表达将标准化为18S rRNA水准。
PCa细胞将在补充有1％csFBS或全血清的对应培养基中以96孔板的每孔10,000个细胞平铺。细胞将用单独或与0.1nM R1881组合的SARD处理。细胞活力将使用磺酰罗丹明蓝色试剂测量。作为阴性对照，将类似地处理AR阴性PC3细胞以确保不存在任何SARD的非特异性生长抑制特性。
临床前啮齿动物药物动力学(PK)研究：
将按需要在大鼠和小鼠中测定各种调配物中的SARD的PK参数。大致250克史泊格-多利(Sprague-Dawley)大鼠将随机分为5只的组且将导管以手术方式植入至颈静脉中。在恢复期之后，将向大鼠投予测试化合物且将在投予静脉内剂量后的0、10、20、30、60、120、240、480、720、1440和2880分钟处，或投予非静脉内剂量后的0、20、40、60、90、120、150、180、210、240、480、720、1440和2880分钟处从导管连续抽取250μL静脉血。对于小鼠，大致20克C57BL/6小鼠将分组为每个投药途径每个时间点三只。在投予静脉内剂量后，将杀死小鼠且通过静脉内投配之后0、10、20、30、60、120、240、480、720、1440和2880分钟处或投配非静脉内剂量之后0、30、60、90、120、150、180、210、240、480、720、1440、2880分钟处的心脏穿刺收集血液。将在含有适当抗凝血剂的试管中收集样品且制备血浆用于LC-MS-MS分析。将通过使用Phoenix WinNonlin的非房室分析估计相关PK参数。
PCa异种移植研究：
Nod Scidγ(NSG)/裸小鼠(6-8周龄)将用于异种移植实验。简单来说，培养基(10％FBS补充的培养基):基质胶混合物中的1:1LNCaP或22RV-1细胞的混合物将皮下植入至雄性NSG小鼠中。待植入的细胞数量将取决于细胞类型。肿瘤将植入至具有高循环雄激素的雄性裸小鼠中或补充有DHT的去势动物中以使激素循环成流线型和减少动物之间的变化性。对于CRPC模型，动物将在VCaP肿瘤达到100mm3时去势且将允许肿瘤以CRPC形式再生长。一旦肿瘤达到200mm3，动物将随机分组且将每天用媒剂或对应的SARD治疗。将每周测量肿瘤体积三次且将在研究结束时杀死动物。在杀死时，将对肿瘤称重且储存用于另外的组织学和分子生物分析。将使用式长度×宽度×宽度×0.5236计算肿瘤体积。
实例16
SARD的体内研究
Hershberger分析：小鼠(6-7周龄)用媒剂或指定SARD(100毫克/千克/天，每天两次)口服治疗14天。杀死动物且记录和表示精囊重量。
结果：SARD 11、34、37、38、103和115展示改变水准的精囊生长抑制。103具有最大SV(图30A和30D)、***(图30C)效应，并且还具有体重效应(图30B)。
.也在异种移植研究中探究SARD。尽管在血浆中的水准极低，103在源自患者(图31)和小鼠(图32)异种移植物中展示低功效水准。
表14：在血浆和肿瘤中检测SARD。
Figure GDA0003955434170001661
但是，出乎意料地，发现103积聚于肿瘤中，可能解释其活性(参见上表)。SARD选择性地积聚于肿瘤中：向NSG小鼠植入源自患者的***癌异种移植物。动物经治疗14天且每周测量肿瘤体积两次。杀死动物，从血清和肿瘤提取103且使用LC-MS/MS方法测量。
103选择性地在肿瘤中积聚，具有比在血浆中几乎多10倍的肿瘤积聚。(图31)。尽管103在肿瘤异种移植物中具有较弱活性，36展示有前景的肿瘤生长抑制。

Claims (63)

1.一种由式I的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure FDA0003955434160000011
其中
W1和W2中的一个为N或CH且另一个为CH；
W3为N或CH；
W4、W5和W6各自为CH；
其中如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个为CH，那么H任选地在对应的位置经R4、Q或R3置换，且如果W1、W2、W3、W4、W5和W6中的任一个不为CH，那么对应的位置未经取代；
T为OH或
Figure FDA0003955434160000012
Z为CN；
Y为CF3或Cl；
R为C1-C6烷基；
R1为CH3；
R2为氢；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、C1-C6烷氧基、直链或分支链C1-C6烷基或苯基；
R3为氢、F、Cl、Br、I或苯基；
R4为氢、F、COOH、COOR、直链或分支链C1-C6烷基或苯基；
n为3；且
m为1、2或3，
或其光学异构体、药学上可接受的盐或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的SARD化合物，其中W1、W2、W3、W4、W5和W6为CH。
3.根据权利要求1所述的SARD化合物，其中W2为N且W1、W3、W4、W5和W6为CH。
4.根据权利要求1所述的SARD化合物，其中W1为N且W2、W3、W4、W5和W6为CH。
5.根据权利要求1所述的SARD化合物，由式III的结构表示：
Figure FDA0003955434160000021
6.一种SARD化合物，其由以下化合物的结构表示：
Figure FDA0003955434160000022
Figure FDA0003955434160000031
Figure FDA0003955434160000041
苯并咪唑：
Figure FDA0003955434160000042
Figure FDA0003955434160000051
吡咯并吡啶：
Figure FDA0003955434160000052
吲唑：
Figure FDA0003955434160000053
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或6所述的SARD化合物，或其光学异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物调配用于局部使用。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物呈溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾、凝胶、泡沫、辊棒、洁面皂或条、乳液、慕斯、气溶胶、洗发剂或其任何组合的形式。
10.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制***癌(PCa)和其症状，降低***癌(PCa)和其症状的发生率，减轻***癌(PCa)和其症状的严重度或抑制***癌(PCa)和其症状的进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述***癌为晚期***癌、去势难治性***癌(CRPC)或其任何组合。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述***癌为转移性去势难治性***癌(mCRPC)、非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。
15.根据权利要求10所述的用途，其中所述***癌对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。
16.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述化合物的投予降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)或其任何组合的水准。
17.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的肯尼迪病(Kennedy's disease)，降低肯尼迪病发生率，减轻肯尼迪病严重度，或抑制肯尼迪病进展的药物的用途。
18.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的痤疮，降低痤疮发生率，减轻痤疮严重度，或抑制痤疮进展的药物的用途。
19.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的多毛症，降低多毛症发生率，减轻多毛症严重度，或抑制多毛症进展的药物的用途。
20.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的秃发，降低秃发发生率，减轻秃发严重度，或抑制秃发进展的药物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述秃发为雄激素性秃发、斑秃、化学疗法继发性秃发、放射疗法继发性秃发、瘢痕诱发性秃发、应激诱发性秃发或其任何组合。
22.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制女性的激素病况，降低女性的激素病况的发生率，减轻女性的激素病况的严重度，或抑制女性的激素病况的进展的药物的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述女性的激素病况为性早熟、痛经、闭经、异常子宫出血、早发***、纤维囊性乳腺病、子宫类纤维瘤、***或多囊卵巢综合症。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述女性的激素病况为子宫肌瘤。
25.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的男性化，降低个体的男性化的发生率，减轻个体的男性化的严重度，或抑制个体的男性化的进展的药物的用途。
26.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的雄激素不敏感综合症，降低雄激素不敏感综合症的发生率，减轻雄激素不敏感综合症的严重度，或抑制雄激素不敏感综合症的进展的药物的用途。
27.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的表达AR的癌症、降低其发生率、减轻其严重度，或抑制其进展的药物的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述表达AR的癌症为泌尿生殖***癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肝癌、胰脏癌、肺癌或结肠癌或其任何组合。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述表达AR的癌症为乳癌、子宫癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、子宫内膜癌、或膀胱癌或其任何组合。
30.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)，降低肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)发生率，减轻肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)严重度，或抑制肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)进展的药物的用途。
31.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的子宫类纤维瘤，降低子宫类纤维瘤发生率，减轻子宫类纤维瘤严重度，或抑制子宫类纤维瘤进展的药物的用途。
32.一种由式V的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure FDA0003955434160000071
其中
T为OH或
Figure FDA0003955434160000081
Z为CN；
Y为CF3或Cl；
R为C1-C6烷基；
R1为CH3；
R2为氢；
Q为氢、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2或苯基；
R3为氢、F、Cl、Br、I或苯基；
R4为氢；
n为3；
m为1、2或3；
l为0或1；且
k为1或2，
或其光学异构体、药学上可接受的盐或其任何组合。
33.根据权利要求32所述的SARD化合物，其中所述化合物由式VI的结构表示：
Figure FDA0003955434160000082
34.根据权利要求32所述的SARD化合物，其中所述化合物由式VII的结构表示：
Figure FDA0003955434160000091
35.根据权利要求32所述的SARD化合物，其中所述化合物由式IV的结构表示：
Figure FDA0003955434160000092
36.根据权利要求32所述的SARD化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
吲哚啉
Figure FDA0003955434160000093
Figure FDA0003955434160000101
异喹啉和喹啉
Figure FDA0003955434160000102
Figure FDA0003955434160000111
37.一种药物组合物，其包含根据权利要求32所述的SARD化合物，或其光学异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物调配用于局部使用。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述组合物呈溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾、凝胶、泡沫、辊棒、洁面皂或条、乳液、慕斯、气溶胶、洗发剂或其任何组合的形式。
40.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制***癌(PCa)和其症状，降低***癌(PCa)和其症状的发生率，减轻***癌(PCa)和其症状的严重度或抑制***癌(PCa)和其症状的进展，或增加罹患***癌的男性个体的存活期的药物的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述***癌为晚期***癌、去势难治性***癌(CRPC)或其任何组合。
42.根据权利要求40所述的用途，其中所述***癌为转移性去势难治性***癌(mCRPC)、非转移性去势难治性***癌(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。
43.根据权利要求40所述的用途，其中所述个体另外接受雄激素剥夺疗法(ADT)。
44.根据权利要求40所述的用途，其中所述个体的雄激素剥夺疗法(ADT)失效。
45.根据权利要求40所述的用途，其中所述***癌对通过雄激素受体拮抗剂的治疗具抗性。
46.根据权利要求40所述的用途，其特征在于所述化合物的投予降低所述个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变异体(AR-SV)或其任何组合的水准。
47.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的肯尼迪病，降低肯尼迪病发生率，减轻肯尼迪病严重度，或抑制肯尼迪病进展的药物的用途。
48.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的痤疮，降低痤疮发生率，减轻痤疮严重度，或抑制痤疮进展的药物的用途。
49.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的多毛症，降低多毛症发生率，减轻多毛症严重度，或抑制多毛症进展的药物的用途。
50.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的秃发，降低秃发发生率，减轻秃发严重度，或抑制秃发进展的药物的用途。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述秃发为雄激素性秃发、斑秃、化学疗法继发性秃发、放射疗法继发性秃发、瘢痕诱发性秃发、应激诱发性秃发或其任何组合。
52.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制女性的激素病况，降低女性的激素病况的发生率，减轻女性的激素病况的严重度，或抑制女性的激素病况的进展的药物的用途。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述女性的激素病况为性早熟、痛经、闭经、异常子宫出血、早发***、纤维囊性乳腺病、子宫类纤维瘤、***或多囊卵巢综合症。
54.根据权利要求52所述的用途，其中所述女性的激素病况为子宫肌瘤。
55.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的男性化，降低个体的男性化的发生率，减轻个体的男性化的严重度，或抑制个体的男性化的进展的药物的用途。
56.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的雄激素不敏感综合症，降低雄激素不敏感综合症的发生率，减轻雄激素不敏感综合症的严重度，或抑制雄激素不敏感综合症的进展的药物的用途。
57.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的表达AR的癌症，降低表达AR的癌症的发生率，减轻表达AR的癌症的严重度，或抑制表达AR的癌症的进展的药物的用途。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述表达AR的癌症为泌尿生殖***癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肝癌、胰脏癌、肺癌、或结肠癌或其任何组合。
59.根据权利要求57所述的用途，其中所述表达AR的癌症为乳癌、子宫癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、子宫内膜癌、或膀胱癌或其任何组合。
60.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)，降低肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的发生率，减轻肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的严重度，或抑制肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的进展的药物的用途。
61.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、遏制个体的子宫类纤维瘤，降低子宫类纤维瘤发生率，减轻子宫类纤维瘤严重度，或抑制子宫类纤维瘤进展的药物的用途。
62.根据权利要求28或58所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
63.根据权利要求28或58所述的用途，其中所述泌尿生殖***癌症是睾丸癌。
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