CN107698493A - 一种N‑Boc‑3‑哌啶酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑3‑哌啶酮的制备方法，属于有机合成技术领域。N‑苄基‑3‑羟基吡啶季铵盐在路易斯酸存在下与硼氢化钾进行还原反应得到N‑苄基‑3‑哌啶酮；再经钯碳催化加氢条件后与二碳酸二叔丁酯反应得到N‑Boc‑3‑哌啶酮。与现有的合成方法相比，本发明一步反应将N‑苄基‑3‑羟基吡啶季铵盐选择性还原得到N‑苄基‑3‑哌啶酮，该反应具有速度快、产物分离方便、副反应少、合成路线简洁优点。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法。
背景技术：
N-Boc-3-哌啶酮是重要的化工原料，广泛应用于医药行业，是合成各种强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的重要中间体。所述强效NK1受体拮抗剂展现出富有潜力的生物活性，可能为抑郁症、焦虑症和呕吐等病症提供新的疗法。
目前，文献报道的N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，主要有五种：
1)美国专利US0053565以γ-丁内酯为原料，经过苄胺胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、水解脱羧六步反应生1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐，然后脱苄基上叔丁氧羰基得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：
此方法缺点在于总路线太长从而使总收率下降，总成本升高，合成的N-Boc-3-哌啶酮纯度低，污染严重。
2)中国专利CN104447511以3-羟基吡啶为原料，与二碳酸二叔丁酯反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶在四甲基哌啶氧化物作用下，被次氯酸钠氧化为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：
此方法用大量的次溴酸钠水溶液做反应试剂，后处理时用硫代硫酸钠水溶液洗涤，导致产生大量的废水，对环境十分不友好。
3)中国专利CN103204801以3-羟基吡啶为原料，与溴苄反应生成季铵盐、硼氢化钠还原、钯碳脱苄基上叔丁氧羰基，在经草酰氯，二甲基亚砜低温氧化得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：
此方法合成工艺路线长，Swern氧化反应条件苛刻，需要-78℃的温度条件下进行，能耗高，产率低下，不适合工业化生产。
4)中国专利CN105949113以1-苄基-3羟基盐酸盐为原料，首先在铂碳的催化下用硼氢化钠还原，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，与二碳酸二叔丁酯反应，得到1-Boc-3-羟基哌啶，然后在有机碱的作用下，与氧化剂反应得到1-Boc-3-哌啶酮，反应路线如下：
此方法使用贵金属催化剂使整个工艺路线的成本难以下降，加上Swern氧化反应的苛刻温度条件，不适合工业化生产。
5)中国专利CN103304472以3-羟基吡啶为原料，通过3-羟基吡啶的还原、哌啶环氮BOC保护、Oppenauer氧化的三步法制备得到1-BOC-3-哌啶酮，反应路线如下：
此方法后处理阶段使用氢氧化钠溶液淬灭反应，使铝催化剂生成氢氧化铝沉淀，不易过滤，难以实现放大生产。
以上方法中，方法(1)和(2)环境污染严重；方法(3)至(5)均是三步以上的反应，都有对哌啶环3位羟基的氧化步骤，因此目前亟需一种步骤短、环境友好、操作简便的方法用于制备N-Boc-3-哌啶酮。
发明内容：
本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种合成路线缩短、反应试剂物料成本低、环境友好、生产工艺简洁的N-Boc-3-哌啶酮的制备方法。
一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在路易斯酸存在下与硼氢化钾进行还原反应得到N-苄基-3-哌啶酮；
第二步，在含有盐酸或氯化氢的有机溶剂中，加入N-苄基-3-哌啶酮，钯碳催化加氢后，在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-哌啶酮。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐可选N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐或N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐，即(X)为Cl或Br。
进一步地，所述第一步中，路易斯酸可选氯化锌、三氯化铁和三氯化铝。
进一步地，所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐、硼氢化钾和路易斯酸的摩尔比为1：1-3：0.1-0.3，优选1：1-1.5：0.1-0.15。
进一步地，所述第一步中，以硼氢化钾为还原剂在路易斯酸催化下考察了N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐选择性还原制备N-苄基-3-哌啶酮的反应，将0.1mol N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐和0.015mol路易斯酸溶于200ml乙腈中，0℃下缓慢加入0.15mol硼氢化钾，室温搅拌8小时，选取不同的路易斯酸，结果如下：
| 序号 | 路易斯酸 | 转化率(％) | 选择性(％) |
| 1 | 氯化锌 | 100 | 98.9 |
| 2 | 三氯化铁 | 100 | 97.6 |
| 3 | 二氯化铁 | 73 | 86.1 |
| 4 | 溴化铜 | 92 | 11.8 |
| 5 | 三氯化铝 | 100 | 96.8 |
| 6 | 无 | 100 | 0 |
结果表明，路易斯酸：氯化锌、三氯化铁、三氯化铝，能够明显提高N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐转化率和N-苄基-3-哌啶酮的选择性。这可能是因为路易斯酸可以活化吡啶环结构，有利于吡啶环上的还原，从而提高了N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐的转化率；由于路易斯酸是缺电子结构，可以与哌啶酮羰基氧原子上的孤对电子形成共用电子对，使哌啶酮电子分布的更加分散，从而钝化了哌啶酮上羰基的还原活性，在一定程度上抑制了哌啶酮上的羰基再还原成羟基，从而提高了选择性。然而，二氯化铁和溴化铜结果较差。
进一步地，所述第二步中，有机溶剂指甲醇、乙醇，N-苄基-3-哌啶酮与盐酸或氯化氢的摩尔比为1：1-1.05。
进一步地，所述第二步中，钯碳用量为N-苄基-3-哌啶酮重量的5-10％。
进一步地，所述第二步中，N-苄基-3-哌啶酮与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-3，优选1：1.5-2。
进一步地，所述第二步中，碱性条件指可以加入有机碱三乙胺或二异丙基乙基胺，也可加入无机碱碳酸钠或碳酸钾。
本发明的有益效果：
(1)与现有的N-Boc-3-哌啶酮合成方法相比，本发明合成路线更短，成功通过一步反应将N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐还原停在酮的阶段，化学选择性的得到哌啶酮产物，省略了氧化步骤。
(2)反应条件更加温和、产物分离方便、副反应少，产物更易于分离和提纯。
(3)降低了成本与能耗，减少了环境污染，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐132.6g(0.5mol)、氯化锌10.2g(0.075mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾40.5g(0.75mol)，加料完毕，室温搅拌8小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮85.2g，收率90％，GC含量96％，GCMS(m/z):189.11(M)。
第二步，1L三口瓶中将上述产物85.2g(0.45mol)溶于500mL甲醇中，滴加浓盐酸45.6g(0.45mol，36％)，加入10％钯碳4.3g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌3小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入113.8g三乙胺，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯147.3g(0.68mol)，室温搅拌6小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物用600mL乙酸乙酯溶解，再依次用100mL 0.5mol/L盐酸水溶液、100mL饱和碳酸氢钠溶液各洗一次，乙酸乙酯层减压浓缩溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮74.0g，收率82.6％,GC纯度:99.0％，mp:36.7-38.2℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.0(2H,br s),3.60-3.57(2H,m),2.49-2.45(2H,m),2.01-1.95(1H,m),1.46(9H,s).
实施例2：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐110.9g(0.5mol)、氯化锌6.8g(0.05mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾32.4(0.6mol)，加料完毕，室温搅拌9小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮83.3g，收率88％，GC含量96％，GCMS(m/z):189.11(M)。
第二步，1L三口瓶中将上述产物83.3g(0.44mol)溶于500mL甲醇中，通入氯化氢气体16.9g(0.46mol)，加入10％钯碳8.3g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌2小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入142.2g二异丙基乙基胺，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯192.1g(0.88mol)，室温搅拌5小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物用600mL乙酸乙酯溶解，再依次用100mL 0.5mol/L盐酸水溶液、100mL饱和碳酸氢钠溶液各洗一次，乙酸乙酯层减压浓缩溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮73.6g，收率84.0％,GC纯度:99.0％，mp:37.1-38.8℃。
实施例3：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐110.9g(0.5mol)、三氯化铝10.0g(0.075mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾40.5g(0.75mol)，加料完毕，室温搅拌8小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮84.2g，收率89％，GC含量94％。
第二步，1L三口瓶中将上述产物84.2g(0.45mol)溶于500mL甲醇中，滴加浓盐酸47.4g(0.47mol，36％)，加入10％钯碳8.4g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌2小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入117.9g碳酸钠，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯145.7g(0.67mol)，室温搅拌7小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物中加入600mL乙酸乙酯和100mL 0.5mol/L盐酸水溶液，有机层用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗后减压浓缩出溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮72.1g，收率81.3％,GC纯度:98.6％，mp:36.3-38.3℃。
实施例4：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐132.6g(0.5mol)、三氯化铝8.0g(0.06mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾27.0g(0.5mol)，加料完毕，室温搅拌10小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮83.3g，收率88％，GC含量94％。
第二步，1L三口瓶中将上述产物83.3g(0.44mol)溶于500mL甲醇中，通入氯化氢气体16.1g(0.44mol)，加入10％钯碳4.2g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌3小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入151.8g碳酸钾，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯144.0g(0.66mol)，室温搅拌8小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物中加入600mL乙酸乙酯和100mL0.5mol/L盐酸水溶液，有机层用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗后减压浓缩出溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮71.6g，收率81.7％,GC纯度:98.6％，mp:36.5-38.6℃。
实施例5：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐132.6g(0.5mol)、三氯化铁9.7g(0.06mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾32.4g(0.6mol)，加料完毕，室温搅拌9小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮84.2g，收率89％，GC含量95％。
第二步，1L三口瓶中将上述产物84.2g(0.45mol)溶于500mL甲醇中，滴加浓盐酸47.4g(0.47mol，36％)，加入10％钯碳8.4g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌2小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入143.8g二异丙基乙基胺，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯145.7g(0.67mol)，室温搅拌5小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物中加入600mL乙酸乙酯和100mL 0.5mol/L盐酸水溶液，有机层用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗后减压浓缩出溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮74.7g，收率84.2％,GC纯度:98.8％，m p:36.3-38.2℃。
实施例6：
第一步，2L三口瓶内，加入N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐110.9g(0.5mol)、三氯化铁12.2g(0.075mol)和1L乙腈，开启搅拌，0度下缓慢加入硼氢化钾40.5g(0.75mol)，加料完毕，室温搅拌8小时，TLC检测原料反应完全，滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200Ml*2)，有机层旋转蒸发除去溶剂，得黄色油状物N-苄基-3-哌啶酮85.1g，收率90％，GC含量95％。
第二步，1L三口瓶中将上述产物85.1g(0.45mol)溶于500mL甲醇中，滴加浓盐酸47.9g(0.47mol，36％)，加入10％钯碳4.3g，先通氮气置换三次，再通入氢气,室温搅拌3小时，GC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤液中加入155.2g碳酸钾，搅拌30分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯196.4g(0.9mol)，室温搅拌8小时,GC检测原料消失，减压浓缩出溶剂，残留物中加入600mL乙酸乙酯和100mL 0.5mol/L盐酸水溶液，有机层用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗后减压浓缩出溶剂，加入正庚烷中在-5至0℃下搅拌结晶，过滤，得微黄色固体N-Boc-3-哌啶酮73.2g，收率81.6％,GC纯度:98.7％，mp:36.4-38.5℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在路易斯酸存在下与硼氢化钾进行还原反应得到N-苄基-3-哌啶酮；
第二步，在含有盐酸或氯化氢的有机溶剂中，加入N-苄基-3-哌啶酮，钯碳催化加氢后，在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-哌啶酮。
2.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐选自N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐或N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐。
3.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第一步中，路易斯酸选自氯化锌、三氯化铁或三氯化铝。
4.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐、硼氢化钾和路易斯酸的摩尔比为1：1-1.5：0.1-0.15。
5.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中，有机溶剂选自甲醇或乙醇，N-苄基-3-哌啶酮与盐酸或氯化氢的摩尔比为1：1-1.05。
6.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中，钯碳用量为N-苄基-3-哌啶酮重量的5-10％。
7.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中，N-苄基-3-哌啶酮与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5-2。
8.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于：所述第二步中，碱性条件指加入有机碱或无机碱；有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺，无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。
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| PB01 | Publication | ||
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