CN107674113A - 一种小分子活性肽及其制备方法、及采用该活性肽的透皮贴剂的制备方法与其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学技术领域,具体公开一种小分子活性肽用于制备治疗骨性关节炎透皮贴剂的制备方法和新用途。所述小分子活性肽生物外用透皮贴剂由小分子活性肽和水凝胶粘剂组成,其制备方法为将新鲜的动物股骨或脊骨与香瓜籽混合酶解,超滤所得的5000道尔顿以下的上清液,按适当比例与调制好的水凝胶基质混合均匀,涂布,干燥即为所述小分子活性肽外用透皮贴剂。该透皮贴剂对改善退行性骨关节炎有良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种医疗贴剂,属于医疗辅助药品技术领域,尤其是指一种小分子活性肽及其制备方法、及采用该活性肽的治疗骨性关节炎透皮贴剂的制备方法与其用途。
背景技术
骨性关节炎是由于骨丢失和组织老化引起的退行性疾病,也是中年以后最常见的慢性、进展性疾病。有研究资料显示,65岁以上人群中骨关节炎发病率达50%以上,而在75岁以上人群中,这一数值可达到80%左右。我国已逐步进入老龄化社会,目前骨质疏松症的患者已超过9000万,且有进一步增多的趋势。并且上述2种疾病相当一部分患者其病患部位主要是膝关节、腰椎、股骨等部位,目前治疗骨关节炎的药物,主要以口服和注射为主,是全身性给药,不利于改善局部的作用。来源于动物骨的小分子活性肽含有丰富的胶原蛋白和促骨生长因子,对改善因骨组织老化引起的骨性关节炎有明显作用。而传统的蛋白或肽类药物,因其分子量过大,难以透过皮肤表层,不适宜作为经皮给药的外用药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中缺陷与不足,提供一种小分子活性肽及其制备方法,本发明采用的酶解法制备的小分子活性肽具有低分子量、透皮吸收好、生活利用度高等特点,用于透皮制剂有利于骨性关节炎的局部用药。
本发明的另一目的在于提供采用该活性肽的治疗骨性关节炎透皮贴剂的制备方法与其用途,是用于治疗骨性关节炎的局部用药。
为了实现上述目的,本发明按照以下技术方案实现:
一种小分子活性肽,其包括有以下质量份数配比的药材原料:动物骨头45%~70%、香瓜籽30%~55%。
一种小分子活性肽的制备方法,其包括有以下步骤:
S1、取新鲜的动物骨头,洗净、消毒、干燥后粉碎过8目筛,与干燥粉碎至20目的香瓜籽共置恒温反应罐,加蒸馏水搅拌均匀,加入适量蛋白酶,调pH值至4.5-5.5,在45-50℃下反应8-12h,离心分取上清液;
S2、上清液置0~4℃冰柜中放置16-24h,分去脂层,在45~55℃条件下减压浓缩,在浓缩液中加入6~9倍体积浓度为95%的乙醇后,置-10~0℃放置24h,离心,分取上清液;
S3、上清液45~55℃下减压脱醇,超滤,截留分子量5000道尔顿以下的蛋白滤液,即为所述小分子活性肽。
进一步,所述动物骨头为鹿、牛、羊、马动物的股骨或脊骨;所述香瓜籽为葫芦科黄瓜属植物香瓜或甜瓜。
进一步,所述蛋白酶为胰蛋白酶、胃蛋白酶、草枯菌蛋白酶、木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶。
采用上述小分子活性肽的治疗骨性关节炎透皮贴剂的制备方法,其包括有以下步骤:
S1、将质量百分比的2.5~10%的小分子活性肽提取液加入1~3%的氮酮、1~4%的酒石酸、0.1~0.5%的聚乙烯吡咯烷酮,搅拌均匀,作为水相备用;
S2、取4~8%的聚丙烯酸钠、1~3%的氢氧化铝、1~3%的羧甲基纤维素、5~20%的甘油,搅拌均匀,作为油相备用;
S3、将水相边搅拌边加入到油相中,待其均匀后涂于无纺布上,置于50℃的烤箱中固化2h,加塑料薄膜覆盖,包装。
上述透皮贴剂的用途,所述透皮贴剂用于预防和治疗退行性的骨关节炎。
本发明与现有技术相比,其有益效果是:
1、本发明得到的小分子活性肽能促进成骨、软骨细胞增殖、分化,可用于预防和治疗骨退行性关节炎及骨质疏松症。
2、本发明得到的活性肽分子量小于或等于5000道尔顿,制成经皮给药制剂,有利于局部用药,避免口服给药产生的首过效应,显著提高生物利用度。
为了能更清晰的理解本发明,以下将详细阐述本发明的具体实施方式。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
一种小分子活性肽的制备方法,其包括以下步骤:
S1、取新鲜的动物脊骨或股骨6kg,洗净、紫外消毒、干燥后粉碎过8目筛,与4kg干燥粉碎至20目的香瓜籽共置恒温反应罐,加60L蒸馏水搅拌均匀,加入200g木瓜蛋白酶,使酶活力≥6000U/mg,以盐酸调pH值至5.0,在50℃下反应12h,3000rpm/min离心10min,分取上清液;
S2、上清液待冷却至室温后,在4℃冰柜中放置24h,分去脂层,55℃减压浓缩至相对密度为1.55,在浓缩液中加入6倍体积浓度为95%的乙醇后,-6℃放置24h,1500rpm/min离心10min,分取上清液;
S3、上清液在50℃减压浓缩至无醇味,加5L蒸馏水溶解,3000rpm/min离心10min,取上清液,超滤膜截留分子量5000道尔顿以下的滤液,冷冻干燥成淡黄色粉状固体,即为所述小分子活性肽,置-20℃冰箱备用;上述小分子活性肽经高效液相色谱法分析其分子量范围为459-4780道尔顿。
第一种实施例:
采用上述小分子活性肽的质量骨性关节炎透皮贴剂的制备方法,其包括有以下步骤:
S1、取上述小分子活性肽100g,溶于750mL蒸馏水后,加入30g的氮酮、20g的酒石酸、2.5g的聚乙烯吡咯烷酮,搅拌均匀,作为水相备用;
S2、另取60g的聚丙烯酸钠、12g的氢氧化铝、10g的羧甲基纤维素、150mL的甘油,搅拌均匀,作为油相备用;
S3、将水相边搅拌边加入到油相中,待其均匀后涂于无纺布上,置于50℃的烤箱中固化2h,加塑料薄膜覆盖,包装,即为含量是100g/L的小分子活性肽透皮贴剂。
第二种实施例:
对于透皮贴剂的制备方法,也可以采用以下步骤:
S1、取上述小分子活性肽50g,溶于750mL蒸馏水后,加入30g的氮酮、20g的酒石酸、2.5g的聚乙烯吡咯烷酮,搅拌均匀,作为水相备用;
S2、另取60g的聚丙烯酸钠、12g的氢氧化铝、10g的羧甲基纤维素、150mL的甘油,搅拌均匀,作为油相备用;
S3、将水相边搅拌边加入到油相中,待其均匀后涂于无纺布上,置于50℃的烤箱中固化2h,加塑料薄膜覆盖,包装,即为含量是50g/L的小分子活性肽透皮贴剂。
第三种实施例:
对于透皮贴剂的制备方法,还可以采用以下步骤:
S1、取上述小分子活性肽25g,溶于750mL蒸馏水后,加入30g的氮酮、20g的酒石酸、2.5g的聚乙烯吡咯烷酮,搅拌均匀,作为水相备用;
S2、另取60g的聚丙烯酸钠、12g的氢氧化铝、10g的羧甲基纤维素、150mL的甘油,搅拌均匀,作为油相备用;
S3、将水相边搅拌边加入到油相中,待其均匀后涂于无纺布上,置于50℃的烤箱中固化2h,加塑料薄膜覆盖,包装,即为含量是25g/L的小分子活性肽透皮贴剂。
实验数据:
小分子活性肽的体外透皮试验:
1.离体皮肤的制备
所述SD大鼠,采用硫化钠脱毛剂脱腹部毛,处死,剥离腹部皮肤,小心剔除皮下脂肪和黏连物,无菌生理盐水洗净,置-20℃冰相保存。
2.体外透皮实验
取上述所得样品固定在上述制备的大鼠皮肤上,并固定于改良Franz扩散池上方,释药面积为2.5cm2。以预热至32℃,含质量分数为0.5%叠氮化钠的生理盐水为接受液,磁力搅拌器300r/min下进行透皮吸收试验。分别于2,4,8,12,24h取样,每次从接收池内取出全部溶液,并补充等量等温的接收介质。接收液以0.45μm滤头滤过,收集续滤液,续滤液在12h内用高效凝胶过滤色谱法测定小分子活性肽的分子量分布,并计算各分子量蛋白的累积透过量。
表1小分子活性肽各分子量累积透过量
小分子活性肽对IL-1β诱导软骨细胞损伤的保护作用实验:
1.实验材料
大鼠原代软骨细胞:由购自广东医学院实验动物中心1周龄SD大鼠取材获得;甲基噻唑蓝(MTT):购自广州威佳科技有限公司;胎牛血清及培养基(DMEM/F12):购自Gibco公司。
2.软骨细胞的培养原代细胞来自1周龄大鼠膝关节软骨经过酶消化法获得,以3×106/mL细胞密度接种于含10%胎牛血清的DMEM/F12细胞培养液中,置于37℃、5%CO2孵箱内培养,细胞生长至约80%融合时传代。
3.MTT法检测小分子活性肽对IL-1β诱导的大鼠软骨细胞损伤作用将软骨细胞以1×103个/孔的密度铺于96孔板,100μL/孔,24小时后将培养液换成1%的胎牛血清DMEM/F12培养基,90μL/孔。实验共分6组:处理组加入10μL各种浓度的小分子活性肤,使其终浓度为含原液的1、2.5、5、10、20mg/L,4h后,各处理组加入IL-1β(终浓度10μg/L);模型组只含10μg/L IL-1β;空白组只含等量的三蒸水。在不同时间点(24,48,72h)加入3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(英文简称:MTT)溶液孵育4h,后加入十二烷基磷酸钠在培养箱中过夜,于570nm波长处测量吸光度值。以DMEM/F12培养液为阴性对照,测小分子活性肽对细胞存活率的影响。细胞存活率(%)=(实验组各组平均值/对照组平均值)×100%。
表2小分子活性肽对软骨细胞存活率的影响(n=6)
由上述表2的结果可知,该小分子活性肽对因炎性因子IL-1β所引起的软骨细胞损伤具有保护作用。
小分子活性肽对大鼠骨性关节炎动物模型的治疗作用实验:
1、实验动物
48只SD大鼠:购自广东医学院实验动物中心,每只350-420g。
2、实验材料
小分子活性肽透皮贴:根据本发明实施例1的方法制备得到;
木瓜蛋白酶购自sigma公司;iNOS、NO试剂盒购自南京建成生物工程研究所;COX-2、NF-κB P65抗体购自SAB公司;IL-1β、TNF-αELISA试剂盒购自碧云天生物技术有限公司。
3、实验方法
(1)动物分组:
将48只SD大鼠随机分为6组,每组8只,分别取名为:空白组、模型组、阳性对照组(氨基葡萄糖)、小分子活性肽高剂量组、小分子活性肽中剂量组和小分子活性肽低剂量组。各组大鼠膝关节及周围皮肤脱毛,取4%木瓜蛋白酶溶液0.3mol/L及半胱氨酸溶液的1∶1混合液,各组(除空白组外)均在第1、3、7d,水合氯醛腹腔麻醉,于右膝关节腔内注射混合液40μL。造模的同时给药,即在大鼠膝关节处分别贴上4cm2不同浓度的小分子骨肽透皮贴(25g/L、50g/L、100g/L),阳性对照组灌胃0.9%氨基葡萄糖5ml/kg,正常对照组与模型对照组膝关节贴上不含小分子活性肽的透皮贴,每日1贴,每次16h,连续4w。
(2)大鼠关节液中NO、iNOS、IL-1β和TNF-α含量的检测
取大鼠膝关节髌韧带的外侧,常规备皮消毒。以2.5mL医用无菌注射器,行右膝关节腔穿刺术,注入0.9%生理盐水1.5mL后,反复活动膝关节20次,缓慢抽取关节液,并放入1.5mL离心管中,3000rpm离心30min,取上清液于1.5mL离心管,-20℃保存、备用。用硝酸还原酶法测定NO,紫外分光法测定NOS,ELISA法测定IL-1β和TNF-α,分别按试剂盒说明书进行检测。
与正常组比较,模型组大鼠关节液中的NOS、iNOS、IL-1β和TNF-α活性显著升高(P<0.01),与模型组相比小分子活性肽各剂量组的NO、iNOS、IL-1β和TNF-α水平均有明显降低的趋势,说明小分子活性肽透皮贴能有效缓解膝关节的炎症损伤。(结果见表3)
表3小分子活性肽透皮贴对关节液中NO、iNOS、IL-1β和TNF-α含量的影响(n=8)
(3)关节软骨组织形态学检测
实验结束后剖取左膝关节,经10%甲醛溶液固定,常规取材,脱水,石蜡包埋,制片(4μm厚),HE染色,光学显微镜下阅片,检查滑膜炎症和软骨的侵蚀等病变,进行软骨Mankin's评分。Mankin's评分标准:软骨结构(分值):光整如常=0,表面不规则裂隙=1,裂隙深达移行层=2,裂隙深达辐射层=3,裂隙深达钙化层=4,软骨层脱落=5;软骨细胞(分值):数量如常==0,数量弥漫性增多=1,大量簇集样细胞团=2,数量明显减少=3,染色完全消失=4;染色程度(分值):正常=0,染色轻度减退=1,染色中度减退=2,染色重度减退=3;潮线完整性(分值):完整=0,多重潮线=1,软骨血管入侵潮线=2。计算每只动物的Mankin's积分,然后进行统计学处理。
与模型组比较,小分子活性肽透皮贴组形态学显示关节软骨退行性变程度减轻,周围软组织炎症出现不同程度的减轻,按Mankin's评分标准评分并进行统计,结果显示:与模型组相比中、高剂量组的小分子活性肽均显著降低了Mankin's评分(P<0.05,P<0.01)。(结果见表4)
表4膝骨性关节炎各组Mankin评分((n=8)
*表示与模型组比较P<0.05
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种小分子活性肽,其特征在于包括有以下质量份数配比的药材原料:动物骨头45%~70%、香瓜籽30%~55%。
2.如权利要求1所述小分子活性肽的制备方法,其特征在于包括有以下步骤:
S1、取新鲜的动物骨头,洗净、消毒、干燥后粉碎过8目筛,与干燥粉碎至20目的香瓜籽共置恒温反应罐,加蒸馏水搅拌均匀,加入适量蛋白酶,调pH值至4.5-5.5,在45-50℃下反应8-12h,离心分取上清液;
S2、上清液置0~4℃冰柜中放置16-24h,分去脂层,在45~55℃条件下减压浓缩,在浓缩液中加入6~9倍体积浓度为95%的乙醇后,置-10~0℃放置24h,离心,分取上清液;
S3、上清液45~55℃下减压脱醇,超滤,截留分子量5000道尔顿以下的蛋白滤液,即为所述小分子活性肽。
3.根据权利要求2所述小分子活性肽的制备方法,其特征在于:所述动物骨头为鹿、牛、羊、马动物的股骨或脊骨;所述香瓜籽为葫芦科黄瓜属植物香瓜或甜瓜。
4.根据权利要求2所述小分子活性肽的制备方法,其特征在于:所述蛋白酶为胰蛋白酶、胃蛋白酶、草枯菌蛋白酶、木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶。
5.采用权利要求1小分子活性肽的透皮贴剂的制备方法,其特征在于包括有以下步骤:
S1、将质量百分比的2.5~10%的小分子活性肽提取液加入1~3%的氮酮、1~4%的酒石酸、0.1~0.5%的聚乙烯吡咯烷酮,搅拌均匀,作为水相备用;
S2、取4~8%的聚丙烯酸钠、1~3%的氢氧化铝、1~3%的羧甲基纤维素、5~20%的甘油,搅拌均匀,作为油相备用;
S3、将水相边搅拌边加入到油相中,待其均匀后涂于无纺布上,置于50℃的烤箱中固化2h,加塑料薄膜覆盖,包装。
6.采用权利要求5所述透皮贴剂的用途,其特征在于:所述透皮贴剂用于预防和治疗退行性的骨关节炎。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180209 |
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