CN107673986A - 一种球痢灵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗药虫药物球痢灵合成的方法，所述方法为：以3,5‑二硝基邻甲苯甲酸为原料，与氨在催化剂作用下直接缩合完成酰胺化反应制备目标产物球痢灵。为了加快该反应的传热和传质，提高安全性，实现工业化连续生产，同时开发釜式与管式反应器完成该缩合酰胺化反应制备球痢灵的工艺。本发明所提供的制备球痢灵的新方法，所用试剂绿色环保，反应原子经济性高，反应收率高。同时提供的在管式反应器中制备球痢灵的方法，安全性好，操作简单方便，适用于工业化大生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗球虫药物球痢灵的釜式及管式合成方法。
(二)背景技术
球痢灵，又名二硝托胺，其化学名为3,5-二硝基邻甲苯甲酰胺，是一种对危害养鸡业的毒害球虫、柔嫩球虫、布氏球虫以及巨型艾美耳均有良好防治效果的药物，特别对小肠致病性最强的毒害艾美耳球虫作用较佳。该产品不仅可用于家禽肠道疾病的治疗用于预防，而且还可以起到预防疾病的作用，应用治疗量对家禽的生长、发育、产蛋的孵化率均无不良影响，除此之外，球痢灵被报道还对对家兔的球虫病有较好的防治作用。
球痢灵其合成方法基本分为两类，第一：专利CN 105906523A，CN 10453174A，CN102531945A中报道，以邻甲苯甲酸为原料，经混酸硝化后得到3,5-二硝基邻甲苯甲酸，后经二氯亚砜在N,N
-二甲基甲酰胺催化下酰氯化后得到中间体酰氯，再经胺化后得到目标产品3,5-二硝基邻甲苯甲酰胺。该方法在由中间体3,5-二硝基邻甲苯甲酸制备二硝托胺的过程中，存在以下不足：
1)所用试剂不环保，对设备腐蚀严重，胺化过程中产生的废水等较多。
2)两步反应过程繁琐，原子经济性差。
3)中间体酰氯在胺化过程中易发生水解等副反应，造成收率下降。
第二：Solodovnikov等报道了邻甲苯甲酸甲酯为原料，先经硝化，再经酯的胺解得到3,5-二硝基邻甲苯甲酰胺(Voprosy Khimii i Khimicheskoi Tekhnologii，1985,79,5-9.)。该路线在硝化过程中，酯基可能会发生水解，造成收率下降。且在酰胺化过程中，所用试剂不环保，两步反应过程繁琐，原子经济性差。
(三)发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于之一在于提供了一种釜式工艺制备球痢灵的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种球痢灵的制备方法，其特征在于，所述的方法按照如下步骤进行：
将原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸与催化剂A以及有机溶剂A于反应瓶中混合后，在110℃-180℃下通入氨气，反应1-24h，所得反应液A经后处理得到目标产品球痢灵；所述的催化剂A为Lewis酸或相转移催化剂中的一种或任意二种及以上的混合物，所述的Lewis酸为氯化锆、氯化钛、氯化铁、苯硼酸、3,4,5-三氟苯硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸或硼酸；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6、四丁基溴化铵或聚乙二醇；所述的催化剂A与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量之比为0.1-20:100。
进一步，所述的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或癸烷中的一种或任意两种及以上的混合溶剂。
进一步，所述的有机溶剂A的加入量以所述的3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-5g/mmol。
进一步，所述氨气的气体流量以3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-40mL/min·mmol。
再进一步，本发明所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，所得反应液A减压蒸除溶剂，所得产物经水洗、重结晶、脱色烘干后得到目标产物球痢灵。
本发明的目的之二在于提供了一种管式工艺制备球痢灵的方法，其特征在于，所述的方法按照如下步骤进行：
将原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸和催化剂B溶于有机溶剂B得到混合物料，经泵打入管式反应器，调节液氨压力使氨气流入管式反应器，在150-200℃下反应，反应停留时间为1-4h，反应结束后，所得反应液B得到目标产品球痢灵；所述的催化剂B为Lewis酸或相转移催化剂中的一种或任意二种及以上的混合物，所述的Lewis酸为氯化锆、氯化钛、氯化铁、苯硼酸、3,4,5-三氟苯硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸或硼酸；所述的相转移催化剂18-冠醚-6、四丁基溴化铵或聚乙二醇；所述的催化剂B与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量之比为0.1-20:100。
进一步，所述的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或癸烷中的一种或任意两种及以上的混合溶剂。
进一步，所述的有机溶剂B的加入量以所述的3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-5g/mmol。
再进一步，所述原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸与氨气的单位时间的摩尔流量比为1:1-100。
更进一步，本发明所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，所得反应液B减压蒸除溶剂，所得产物经水洗、重结晶，脱色烘干后得到目标产物球痢灵。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)所用试剂绿色环保，催化剂与原料价格低廉，避免了传统工艺中由羧酸制备酰胺需制备为酰氯或加入羧酸活化剂活化羧酸，一步直接合成酰胺，原子经济性高，收率高，副反应较少；
(2)在釜式工艺中，可以通过简单的气液分离将过量的氨气回收再利用，降低了工艺的成本。
(3)在管式工艺中，通过提高反应的温度，加快传热传质效率而缩短了反应时间，降低了工艺中氨气和催化剂的用量，控制体系的压力而提高了安全系数，适合工业化大生产。
(4)本发明制备方法操作方便，后处理简单，产品纯度高，收率高，适合工业化生产。
(五)具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
釜式工艺，苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：0.1:100，温度为110℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
称取2.05g(9.07mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.001g(0.009mmol)苯硼酸，3.09g甲苯，20.30g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至110℃，通入氨气，控制氨气流量为10mL/min。24小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.05g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.54g，HPLC测定其含量为98.2％，摩尔收率为73.8％。
实施例2
釜式工艺，苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：20:100，温度为110℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
称取2.04g(9.02mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.22g(1.80mmol)苯硼酸，3.12g甲苯，20.30g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至110℃，通入氨气，控制氨气流量为360mL/min。24小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.05g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.90g，HPLC测定其含量为98.1％，摩尔收率为91.3％。
实施例3
釜式工艺，苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：0.1:100，温度为180℃，溶剂为邻二氯苯。
称取2.00g(8.84mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.001g(0.009mmol)苯硼酸，3.10g甲苯，20.30g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至180℃，通入氨气，控制氨气流量为40mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.05g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.75g，HPLC测定其含量为98.5％，摩尔收率为86.2％。
实施例4
釜式工艺，苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：20:100，温度为180℃，溶剂为邻二氯苯。
称取2.02g(8.93mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.22g(1.80mmol)苯硼酸，3.20g甲苯，19.95g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至180℃，通入氨气，控制氨气流量为200mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.050g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共2.00g，HPLC测定其含量为98.5％，摩尔收率为97.5％。
实施例5
釜式工艺，3,4,5-三氟苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为150℃，溶剂为二甲苯。
称取2.08g(9.20mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.16g(0.91mmol)3,4,5-三氟苯硼酸，3.85g甲苯，21.96g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至150℃，通入氨气，控制氨气流量为40mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂二甲苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.050g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.74g，HPLC测定其含量为98.8％，摩尔收率为84.8％。
实施例6
釜式工艺，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为150℃，溶剂为二甲苯。
称取2.05g(9.06mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.14g(0.91mmol)3,5-双(三氟甲基)苯硼酸,3.05g甲苯，21.42g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至150℃，通入氨气，控制氨气流量为40mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂二甲苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.050g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.80g，HPLC测定其含量为98.3％，摩尔收率为87.6％。
实施例7
釜式工艺，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为165℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
称取5.48g(24.2mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入250mL三口瓶中，另称取0.37g(2.42mmol)3,5-双(三氟甲基)苯硼酸,3.05g甲苯，50.50g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至165℃，通入氨气，控制氨气流量为500mL/min。10小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.12g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共5.20g，HPLC测定其含量为98.3％，摩尔收率为93.6％。
实施例8
釜式工艺，氯化锆与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为165℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
称取5.48g(24.2mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入250mL三口瓶中，另称取0.56g(2.42mmol)氯化锆,3.05g甲苯，50.50g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至165℃，通入氨气，控制氨气流量为100mL/min。10小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.12g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共4.82g，HPLC测定其含量为98.9％，摩尔收率为87.0％。
实施例9
釜式工艺，PEG 400与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为150℃，溶剂为二甲苯。
称取2.05g(9.06mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.36g(0.91mmol)PEG 400,3.05g甲苯，21.42g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至150℃，通入氨气，控制氨气流量为40mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂二甲苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.050g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.42g，HPLC测定其含量为95.7％，摩尔收率为66.3％。
实施例10
釜式工艺，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、PEG 400与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:10:100，温度为150℃，溶剂为二甲苯。
称取2.05g(9.06mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入100mL三口瓶中，另称取0.14g(0.91mmol)3,5-双(三氟甲基)苯硼酸,0.36g(0.91mmol)PEG 400，3.05g甲苯，21.42g溶剂二甲苯，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至150℃，通入氨气，控制氨气流量为40mL/min。15小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂二甲苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.050g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共1.85g，HPLC测定其含量为98.3％，摩尔收率为88.7％。
实施例11
釜式工艺，氯化钛与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为：10:100，温度为165℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
称取5.48g(24.2mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入250mL三口瓶中，另称取0.46g(2.42mmol)氯化钛，3.05g甲苯，50.50g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至165℃，通入氨气，控制氨气流量为100mL/min。10小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.12g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共4.25g，HPLC测定其含量为98.0％，摩尔收率为76.2％。
实施例12
釜式工艺，硼酸、PEG 400与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量比为10：10:100，温度为165℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，氨气流量为100mL/min。
称取5.48g(24.2mmol)3,5-二硝基邻甲苯甲酸投入250mL三口瓶中，另称取0.16g(2.42mmol)硼酸,0.97g(2.42mmol)PEG400,3.05g甲苯，50.50g溶剂N,N-二甲基甲酰胺，在分水器中加满甲苯，开启搅拌，油浴升温至165℃，通入氨气，控制氨气流量为100mL/min。10小时后，停止通入氨气，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.12g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共5.32g，HPLC测定其含量为99.5％，摩尔收率为96.6％。
实施例13
管式工艺，硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的摩尔流量比为：0.1:100，温度为150℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
配制原料和催化剂混合溶液:5wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液(603.204g，其中含3,5-二硝基邻甲苯甲酸30.24g，133.8mmol和N,N-二甲基甲酰胺572.88g，硼酸(0.084g，1.356mmol)
将5wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸在室温下搅拌至完全溶解后，同时开启泵和液氨减压阀。原料液经泵(原料液流量为1mL/min)打入管式反应器，控制原料与氨气的摩尔流量比为1:1，氨气经减压后同时流入管式反应器，反应管置于油浴150℃下加热，经4h后，反应液流入接收瓶，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.78g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共29.16g，HPLC测定其含量为98.7％，摩尔收率为95.6％。
实施例14
管式工艺，硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的摩尔流量比为1:100，温度为200℃，溶剂为邻二氯苯。
配制原料和催化剂混合溶液:10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液(302.52g，其中含3,5-二硝基邻甲苯甲酸30.36g，133.2mmol和邻二氯苯272.16g，硼酸(0.084g，1.356mmol)
将10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液在室温下搅拌至完全溶解后，同时开启泵和液氨减压阀，原料液经泵(原料液流量为1mL/min)打入管式反应器，原料与氨气的摩尔流量比为1:20，氨气经减压后同时流入管式反应器，反应管置于油浴200℃下加热，经1h后，反应液流入接收瓶，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.72g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共28.5g，HPLC测定其含量为98.6％，摩尔收率为93.5％。
实施例15
管式工艺，硼酸与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的摩尔流量比为：20:100，温度为200℃，溶剂为邻二氯苯。
配制原料和催化剂混合溶液:10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液(306.64g，其中含3,5-二硝基邻甲苯甲酸30.36g，134.2mmol和邻二氯苯274.54g，硼酸(1.744g，26.84mmol)
将10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液在室温下搅拌至完全溶解后，同时开启泵和液氨减压阀，原料液经泵(原料液流量为1mL/min)打入管式反应器，原料与氨气的摩尔流量比为1:50，氨气经减压后同时流入管式反应器，反应管置于油浴190℃下加热，经1h后，反应液流入接收瓶，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.72g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共27.8g，HPLC测定其含量为97.5％，摩尔收率为90.4％。
实施例16
管式工艺，PEG 400与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的摩尔流量比为：1:100，温度为190℃，溶剂为邻二氯苯。
配制原料和催化剂混合溶液:10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液(300.42g，其中含3,5-二硝基邻甲苯甲酸30.20g，133.5mmol和邻二氯苯270.22g，PEG 400(0.54g，1.356mmol)
将10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液在室温下搅拌至完全溶解后，同时开启泵和液氨减压阀，原料液经泵(原料液流量为1mL/min)打入管式反应器，原料与氨气的摩尔流量比为1:100，氨气经减压后同时流入管式反应器，反应管置于油浴190℃下加热，经1h后，反应液流入接收瓶，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.72g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共28.8g，HPLC测定其含量为98.2％，摩尔收率为94.3％。
实施例17
管式工艺，氯化锆与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的摩尔流量比为：1:100，温度为190℃，溶剂为邻二氯苯。
配制原料和催化剂混合溶液:10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液(300.74g，其中含3,5-二硝基邻甲苯甲酸30.20g，133.5mmol和邻二氯苯270.22g，氯化锆(0.316g，1.356mmol)
将10wt％3,5-二硝基邻甲苯甲酸溶液在室温下搅拌至完全溶解后，同时开启泵和液氨减压阀，原料液经泵(原料液流量为1mL/min)打入管式反应器，原料与氨气的摩尔流量比为1:100，氨气经减压后同时流入管式反应器，反应管置于油浴190℃下加热，经1h后，反应液流入接收瓶，将反应液减压蒸馏蒸出溶剂邻二氯苯，用乙酸乙酯溶解样品后，再加入0.72g活性炭，在60℃条件下脱色完毕后，抽滤除去活性炭，减压蒸馏除去乙酸乙酯，烘干后，即得浅黄色产品，共26.4g，HPLC测定其含量为97.1％，摩尔收率为85.4％。
附：球痢灵(3,5-二硝基邻甲苯甲酰胺)表征数据
m.p.179.5-181.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,1H,J＝2.4Hz),8.40(d,1H,J＝2.5Hz),8.22(s,1H),7.79(s,1H),2.53(s,3H),13C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ167.8150.9,145.7,142.0,136.7,125.3,120.1,16.4。
Claims (10)
1.一种球痢灵的制备方法，其特征在于，所述的方法按照如下步骤进行：
将原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸与催化剂A以及有机溶剂A于反应瓶中混合后，在110℃-180℃下通入氨气，反应1-24h，所得反应液A经后处理得到目标产品球痢灵；所述的催化剂A为Lewis酸或相转移催化剂中的一种或任意二种及以上的混合物，所述的Lewis酸为氯化锆、氯化钛、氯化铁、苯硼酸、3,4,5-三氟苯硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸或硼酸；所述的相转移催化剂A为18-冠醚-6、四丁基溴化铵或聚乙二醇；所述的催化剂A与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量之比为0.1-20:100。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或癸烷中的一种或任意两种及以上的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂A的加入量以所述的3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-5g/mmol。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨气的气体流量以所述的3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-40mL/min·mmol。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，所得反应液A减压蒸除溶剂，所得产物经水洗、重结晶，脱色并烘干后得到目标产物球痢灵。
6.一种球痢灵的制备方法，其特征在于，所述的方法按照如下步骤进行：
将原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸和催化剂B溶于有机溶剂B得到混合物料，经泵打入管式反应器，调节液氨压力使氨气流入管式反应器，在150-200℃下反应，反应停留时间为1-4h，反应结束后，所得反应液B得到目标产品球痢灵；所述的催化剂B为Lewis酸或相转移催化剂中的一种或任意二种及以上的混合物，所述的Lewis酸为氯化锆、氯化钛、氯化铁、苯硼酸、3,4,5-三氟苯硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸或硼酸；所述的相转移催化剂B为18-冠醚-6、四丁基溴化铵或聚乙二醇；所述的催化剂B与3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量之比为0.1-20:100。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或癸烷中的一种或任意两种及以上的混合溶剂。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂B的加入量以所述的3,5-二硝基邻甲苯甲酸的物质的量计为1-5g/mmol。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述原料3,5-二硝基邻甲苯甲酸与氨气的单位时间的摩尔流量比为1:1-100。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，所得反应液B减压蒸除溶剂，所得产物经水洗、重结晶，脱色并烘干后得到目标产物球痢灵。
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Non-Patent Citations (1)
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| 沙文彬: "《天津大学硕士学位论文》", 31 December 2013 * |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180209 |