CN107648619A - 一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、制备方法及其应用 - Google Patents

一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、制备方法及其应用，属于复合载药体系技术领域。是以Fe3O4为核基质，MOFs反应母液直接与该核基质通过原位生长的方式反应形成磁性壳核MOFs，然后通过后修饰方式将“连接轴”分子修饰在装载了药物的磁性壳核MOFs材料上进行后续的主客体作用力介导的柱芳烃纳米阀门的安装，实现在病变环境因素刺激下的可控释放。通过改变柱芳烃纳米阀门和“连接轴”分子的类型，可以实现刺激响应下药物的缓慢释放。整个复合材料诊疗体系以纳米阀门的可控性为契机实现了靶向释药、药物释放行为可控，本发明中超分子化学和材料化学有机结合可以实现多功能性的定点、定时、定位治疗从而提高疾病治疗效率。

Description

一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、制 备方法及其应用
技术领域
本发明技术属于复合载药体系技术领域，具体涉及一种大环芳烃-柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、制备方法及其应用。本发明实现了磁分离、磁共振成像协同作用的多重刺激响应的可控药物释放一体化，有利于实现复合载药体系的定时、定点、定位治疗，提高疾病治疗效率。
背景技术
金属有机框架材料(MOFs)作为一种新兴的由金属离子/离子簇连接有机配体而成的杂化多孔材料，自合成以来受到科研工作者的广泛关注。高度有序的多孔结构、大的比表面积、结构组分可调性、尺寸形貌可控性、功能多样性和良好的生物相容性等良好的性质，促使MOFs材料在药物运输和疾病诊疗方面大显身手。目前，基于MOFs材料的药物运输体系和诊疗体系已经取得一些成果，如：发展新型MOFs作为载药体系(Chem.Commun.,2016,52,3669)，有机无机纳米粒子和MOFs复合制备医用体系(Adv.Mater.2015,27,4075)，虽然以上方法推动了MOFs材料在医用领域的发展，但是实现在病变环境下的定点、定时、定位可控释药以及可视化监测治疗依旧是MOFs医用材料未来发展的大方向之一。因此，发展一种简单高效的诊疗体系，将超分子纳米阀门和功能化壳核MOFs复合材料结合充分发挥各部分材料的协同作用以提高治疗效率势在必行。
随着超分子化学和大环化合物的发展，从冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲再到柱芳烃，越来越多的基于主客体作用的大环化合物体系成为医用领域的研究对象。柱芳烃作为一种人工合成的新一代大环分子，具有高度对称的刚性结构，独特的主客体化学性质以及易于功能化的优越性能。因此，基于柱芳烃制备的主客体复合物准轮烷分子可以被视为一种可控的纳米阀门，通过调控主客体分子间的结合力可以得到不同松紧度的阀门体系，同时这种主客体结合力可以被刺激因素破坏实现定点、定时、定位的阀门开启。如果将可调控的柱芳烃纳米阀门和壳核结构的MOFs纳米材料结合协同发挥作用，那就是说，核材料可以实现辅助诊断或者协同治疗的作用，MOFs壳材料可以作为药物分子的“存储间”，同时可控开启的柱芳烃纳米阀门可以在病变环境刺激下选择性开启实现定点的药物治疗，这种医用平台的设计或者理念的实现将丰富现有的医用材料，同时将材料科学和医用科学有机结合，将超分子化学和材料化学有机结合为疾病诊疗的发展提供了一个良好的发展思路。
鉴于现行的基于MOFs材料的诊疗体系的设计还未有报道用超分子纳米阀门修饰壳核结构MOFs以制备多功能化的复合载药体系，本申请积极研究和创新，最终制备出了一种“智能”的MOFs复合载药体系，以拓展超分子化学和材料科学的有机结合方式，为以后智能型复合诊疗体系的开发利用开发了新的方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系、后合成修饰的制备方法及其应用。所述的复合载药体系实现病变环境下多重刺激响应的可控释放及缓释、诊断及协同治疗一体化，在已有的基于MOFs诊疗体系基础上提高治疗效率，实现磁功能协同作用的可控药物释放和治疗。
本发明的技术方案如下：
一种通过后合成修饰方法制备的柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系，是以Fe3O4为核基质，MOFs反应母液直接与该核基质通过原位生长的方式反应形成磁性壳核MOFs(MOFs壳核材料具有理想的孔隙度、孔容积和比表面积可以作为药物分子等“货物”的“存储间”)，然后通过后修饰方式将“连接轴”分子修饰在装载了药物的磁性壳核MOFs材料上进行后续的主客体作用力介导的柱芳烃纳米阀门的安装，实现在病变环境因素刺激下的可控释放。通过改变柱芳烃纳米阀门和“连接轴”分子的类型，可以调节两者间的主客体作用力，可以安装具有不同松紧度的纳米阀门实现刺激响应下的缓慢释放。整个复合材料诊疗体系的设计充分发挥了材料各部分的协同作用，以磁性壳核MOFs材料的可设计性为发散点，实现了高载药量、磁性介导的疾病诊疗，以纳米阀门的可控性为契机实现了靶向释药、药物释放行为可控，本发明中超分子化学和材料化学有机结合可以实现多功能性的定点、定时、定位治疗从而提高疾病治疗效率。此项设计理念的实施将为MOFs和超分子分子机器复合材料的发展和临床应用开辟一片广阔的天空。
具体的，一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其步骤如下：
1)磁性壳核MOFs材料的制备：
向磁性核材料、聚乙烯吡咯烷酮和有机溶剂的混合溶液中加入MOFs前体溶液，超声分散均匀后，在聚四氟乙烯反应釜中于80～100℃反应30～40h，分离、洗涤、干燥得到磁性壳核MOFs材料；
2)功能壳核MOFs材料的后修饰
将步骤1)得到的磁性壳核MOFs材料和“连接轴”分子以质量比1：1.5～2的比例分散在有机溶剂中，80～150℃条件下回流反应70～80h，冷却、分离、洗涤、干燥制得后合成修饰的壳核MOFs复合材料；
3)MOFs复合材料载药及纳米阀门的安装
将步骤2)得到的后合成修饰的壳核MOFs复合材料和药物分子以质量比1：1.29～1.5的比例加入到水中，在常温下震荡20～30h，随后加入柱芳烃继续震荡1.5～3天，分离、洗涤、干燥得到柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系；载药后的壳核MOFs复合材料与柱芳烃的质量比为1：1.5～5；
优选地，磁性核材料是具有良好磁共振T2加权成像能力和磁分离能力的10～20nm粒径的Fe3O4纳米粒子。
步骤1)所述的MOFs前体溶液是四氯化锆和2-氨基对苯二甲酸有机溶液的混合，反应后能够得到生物相容性良好、负载能力强、易于功能化的UiO-66MOF(Zr MOF)；
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
上述“连接轴”分子为制备方式简单、成本低廉、与柱芳烃有合适键和能力的吡啶盐、季铵盐、咪唑盐等分子，优选地是1-(6-溴己烷)溴化吡啶”。
上述柱芳烃优选生物相容性良好的水溶性柱芳烃。
上述方法制备的柱芳烃纳米阀门控释的壳核MOFs复合载药体系在可控药物释放和治疗方面具有广泛的应用。
本发明制备的纳米阀门控释的多功能MOFs复合载药体系的作用主要表现在以下方面：
1)作为体系的功能性内核，Fe3O4纳米粒子作为基质易于原位生长上MOFs材料用于药物存储并赋予了整个载药体系良好的磁分离性能，方便了目标产物的快速处理提纯，同时，实现了复合体系的磁共振成像介导的药物运输和化学治疗。
2)基于主客体相互作用的纳米阀门体系构筑了一种准轮烷型分子机器，实现了在多重病变因素刺激下的可控药物释放，可以理解为实现了另一种靶向治疗效果提高了治疗效率。
3)柱芳烃和“连接轴”分子的主客体作用力的可调性导致纳米阀门的松紧程度不同，在不同的刺激因素即“钥匙”存在下阀门打开的速度有差异，导致药物分子释放的速率有所不同。比较之下，主客体键和作用大的阀门打开缓慢，释药程度达到医疗要求上的缓释作用。
综上，本发明有以下有益效果：
1、本发明的新型载药体系设计合理灵活，制备方便，壳核MOFs的结构和纳米阀门的设计可以根据治疗需求进行灵活性的功能替换，为未来的多功能性诊疗体系的设计制备拓展了思路。
2、Fe3O4纳米内核结构便于后修饰并赋予整个复合载药体系良好的磁性能，良好的磁分离性能方便了材料的制备分离，磁共振成像性质使整个治疗可视化，方便监测治疗。
3、发展日益迅速的MOFs材料结构灵活多变、可设计性强，具有大的药物装载效率、良好的生物相容性等系列优越性，引起了人们越来越多的关注，本发明充分利用了MOFs优异的载药能力和可修饰性，拓展了MOFs材料在医疗领域的应用。
4、以羧基柱五/六芳烃钠盐(WP5/WP6)作为水溶性柱芳烃的代表，以吡啶盐分子作为“连接轴”分子的代表，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为药物分子的代表，证明了基于主客体作用的水溶性柱芳烃准轮烷在本发明中作为可控的纳米阀门可以在病变因素(pH、金属离子、温度)多重刺激响应释放药物分子，同时可以通过调节主客体作用的大小可控调节阀门的开启，实现了载药体系的定点、定时、定位的药物释放和治疗。
5、在本发明中，基于水溶性柱芳烃的纳米阀门与磁性壳核MOFs材料有机结合，协同发挥作用，集磁性分离、磁共振成像、高效载药、多重刺激响应释放、缓释于一体。该新型体系的设计为以后大环芳烃纳米分子机器和MOFs复合材料的发展和利用提供了新的方向。
附图说明
图1(A)示出了实施例1制备的Fe3O4纳米粒子的SEM图，图1(B)中TEM图像示出实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@WP6尺寸约为40nm，其中的TEM放大图表明实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@WP6材料中确实存在Fe3O4，图1(C)示出了实施例5中安装WP6纳米阀门前后材料的XRD对比图，图1(D)示出了实施例5中WP6纳米阀门修饰前后和载药后材料的FTIR谱图。
图2示出了实施例3中吡啶盐“连接轴”分子Py的1H NMR图。
图3示出了实施例5中制备的Fe3O4@UiO-66@WP6未载药体系WP6纳米阀门安装前后的电势对比图以及5-Fu和实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP6载药体系的电势。
图4示出了实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP6复合载药体系在外磁场下的快速分离照片，其中图(a)为分离前；图(b)为分离后。
图5示出了实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP6复合载药体系在不同pH(图A)、不同浓度Zn2+(图B)、不同浓度Ca2+(图C)、不同温度(图D)多重刺激响应下的可控开启及其释药情况曲线。
图6示出了实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP5复合载药体系在不同pH(图A)、不同浓度Zn2+(图B)、不同浓度Ca2+(图C)、不同温度(图D)多重刺激响应下的可控开启及其释药情况曲线。
图7示出了细胞水平的磁共振成像图及T2弛豫时间，其中图(A)为未加复合材料的Hela细胞磁共振成像图及T2弛豫时间；图(B)为加入实施例5制备的Fe3O4@UiO-66@WP6复合材料在Hela细胞中的磁共振成像图及其T2弛豫时间。
具体实施方式
通过以下实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明本发明而不是限制本发明，本发明的保护范围不限制于此。
实施例1
基于Fe3O4纳米粒子的功能性内核的制备
在氮气氛围中将FeCl3·6H2O(11.68g)和FeCl2·4H2O(4.30g)溶于200mL超纯水中，85℃条件下500rpm搅拌2h，之后加入40mL体积分数为25％的NH3·H2O，85℃条件下500rpm搅拌反应1h。反应完成后冷却至室温、磁性分离、用水和乙醇依次洗涤1次、干燥制得Fe3O4纳米粒子。SEM表征说明实施例1中的Fe3O4纳米粒子尺寸为10-15nm，如图1(A)。
实施例2
磁性MOFs材料的制备
取实施例1中的Fe3O4纳米粒子(50mg)分散于5mL聚乙烯吡咯烷酮(25mg)的DMF溶液中，超声反应1h；将四氯化锆(25.17mg)和2-氨基对苯二甲酸(19.47mg)分别溶于DMF(10mL)中，再依次加入到上述混合溶液中，将所得混合液转移至反应釜中80℃下反应12h，100℃下反应24h，反应完成后将样品冷却至室温、磁性分离、依次用DMF和乙醇依次洗涤3次、干燥获得磁性MOFs材料(Fe3O4@UiO-66)，质量为100mg。
实施例3
连接轴分子1-(6-溴己烷)溴化吡啶(Py)的制备
将10mL 1,6-溴己烷加入100mL的CH2Cl2中，往上述混合液中慢慢滴加1mL的吡啶，70℃下回流反应36h，冷却、降压蒸馏、干燥制得Py分子。
(Py):1H NMR(500MHz,D2O)δ8.86(d,J＝6.1Hz,2H),8.56(t,J＝7.9Hz,1H),8.09(t,J＝7.0Hz,2H),4.64(t,J＝7.3Hz,2H),3.51(t,J＝6.7Hz,2H),2.15–1.99(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.50(m,J＝7.4Hz,2H),1.39(m,J＝7.9Hz,2H).1H NMR谱图如图2。
实施例4
磁性MOFs材料的后修饰
将实施例2中制备的Fe3O4@UiO-66(30mg)分散在30mL DMF中，加入50mg实施例3制得的Py，80℃下回流12h，100℃下回流12h，120℃下回流24h，150℃下回流24h后，冷却、磁性分离、依次用DMF和乙醇依次洗涤3次、干燥得到Py修饰的磁性MOFs复合材料(Fe3O4@UiO-66-NH-Py)。
实施例5
柱芳烃纳米阀门分别修饰Fe3O4@UiO-66-NH-Py和载药后的Fe3O4@UiO-66-NH-Py
将实施例4制备的Fe3O4@UiO-66-NH-Py复合材料(1mg)，加入3mL抗癌药物5-Fu(3.3mM)水溶液，室温下在摇床上震荡24h，加入5mg的水溶性柱芳烃纳米阀门分子WP6(J.Am.Chem.Soc.2012,134,13248-13251)继续震荡2天，磁性分离、用水洗涤3次、干燥制得纳米阀门分子控释的复合载药体系(Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP6)。
水溶性柱芳烃纳米阀门分子WP6控释的Fe3O4@UiO-66-NH-Py未载药复合材料(Fe3O4@UiO-66@WP6)的制备方法同上，其他条件相同，将3mL抗癌药物5-Fu(3.3mM)水溶液改为3mL水溶液即可，在此不再赘述。
WP5(Chem.Sci.,2015,6,1640–1644)纳米阀门体系制备方法同上，只是将WP6等质量替换为WP5，在此不再赘述。
TEM图像说明实施例5中制备的Fe3O4@UiO-66@WP6的尺寸约为40nm，TEM放大图中黑线包围部分可以看到Fe3O4明显存在于实施例5中制备的Fe3O4@UiO-66@WP6材料中，如图1B。XRD的数据说明实施例5中安装上WP6纳米阀门前后对Fe3O4和UiO-66MOF材料的晶型无影响，如图1C；对比WP6安装前后材料的FTIR谱图，说明实施例5中的Fe3O4@UiO-66@WP6材料制备成功，载药后的Fe3O4@UiO-66@5-Fu@WP6载药体系的FTIR谱图证明了药物装载成功，如图1D。电势数据表明实施例5中WP6纳米阀门修饰前后Fe3O4@UiO-66材料的表面从正电势变为负电势，从侧面证明WP6纳米阀门修饰成功，5-Fu药物分子的装载导致电势更小，说明实施例5中的载药体系制备方式可行，如图3。
通过以下具体实验例表明本发明的积极效果所在：
本发明中的复合载药体系有机结合各部分材料并协同发挥最大的作用，磁性纳米粒子的功能核赋予整个载药体系良好的磁性质，首先，良好的磁性方便了材料的制备处理过程，载药之后的整个体系可以在15s左右在外磁场作用下分离提纯，如图4。另外，Fe3O4纳米粒子作为良好的造影剂实现了磁共振成像介导的诊疗一体化。根据图7可知，对比单独的Hela细胞的磁共振成像图和T2弛豫时间值(图7A)，在实施例5的条件下制备的复合材料在Hela细胞中具有良好的磁共振成像能力(图7B)，加入Fe3O4@UiO-66@WP6后成像暗化效应明显，并且T2弛豫时间大大缩短，说明材料的T2-磁共振成像能力良好。
MOFs材料在生物医用方面受到越来越多的关注，本发明中MOFs作为药物分子5-Fu的储存间具有令人满意的载药能力(0.805μmoL/mg)。该MOFs材料制备简单且易于修饰并且可以很方便的原位生长在Fe3O4核材料表面形成壳核结构并且功能化上连接轴分子，方便后续的纳米阀门的安装。
水溶性柱芳烃纳米阀门的存在赋予本发明智能可控的性质。水溶性柱芳烃纳米阀门和连接轴分子Py通过主客体作用组装成可调控的纳米阀门开关，在病变环境因素的刺激下，相应的主客体作用减弱导致阀门打开，存储在MOFs壳层的药物分子释放出来起到化学治疗的作用。如图5A，当实施例5中的复合载药体系处于正常人体细胞的pH环境下，2h内药物只释放了不到15％，然而当pH降至等同于癌细胞的病变环境时，药物分子释放加快，相同的时间里释放量增大2倍。利用此性质，本发明中的复合载药体系实现了在癌病变环境下的智能化疗，提高了治疗效率。同时，图5B和图5C说明与神经疾病相关的Zn2+浓度异常或者高钙血症引起的Ca2+浓度升高也可以成为该复合载药体系纳米阀门打开的刺激因素，说明本发明在疾病治疗方面具有广泛的应用前景。此外，高温可以杀死癌细胞，同时升高温度可以减弱水溶性柱芳烃和Py分子之间的主客体作用致使阀门打开药物释放(图5D)，本发明制备的复合载药体系可以有机结合热疗和化疗，两者协同作用提高治疗效率。
由于水溶性柱芳烃和连接轴分子Py之间的主客体作用力可以通过改变作用分子进行调节，本发明中利用WP6与WP5两种水溶性柱芳烃与Py主客体作用力的差异制备了两种纳米阀门修饰的复合体系。WP6与Py结合力(Ka≈(3.26±0.28)×105M-1)要比WP5体系(Ka≈(2.5±0.7)×103M-1)的大，如图6中所示，基于WP5纳米阀门的载药体系在相同的刺激条件下释药速率要大很多，从侧面证明WP6修饰的复合载药体系不仅可以实现定点、定位、定时治疗，还可以起到缓释作用提高诊疗效率。通过调控纳米阀门的松紧程度以达到缓释治疗的作用，该发明为以后纳米阀门诊疗体系的设计提供了新的思路。

Claims (9)

1.一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其步骤如下：
1)磁性壳核MOFs材料的制备
向磁性核材料、聚乙烯吡咯烷酮和有机溶剂的混合溶液中加入MOFs前体溶液，超声分散均匀后，在聚四氟乙烯反应釜中于80～100℃反应30～40h，分离、洗涤、干燥得到磁性壳核MOFs材料；
2)功能壳核MOFs材料的后修饰
将步骤1)得到的磁性壳核MOFs材料和“连接轴”分子以质量比1：1.5～2的比例分散在有机溶剂中，80～150℃条件下回流反应70～80h，冷却、分离、洗涤、干燥制得后合成修饰的壳核MOFs复合材料；
3)MOFs复合材料载药及纳米阀门的安装
将步骤2)得到的后合成修饰的壳核MOFs复合材料和药物分子以质量比1：1.29～1.5的比例加入到水中，在常温下震荡20～30h，随后加入柱芳烃继续震荡1.5～3天，分离、洗涤、干燥得到柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系；载药后的壳核MOFs复合材料与柱芳烃的质量比为1：1.5～5。
2.如权利要求1所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：磁性核材料为10～20nm粒径的Fe3O4纳米粒子。
3.如权利要求1所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：MOFs前体溶液是四氯化锆和2-氨基对苯二甲酸有机溶液的混合，反应后得到生物相容性良好、负载能力强、易于功能化的UiO-66MOF。
4.如权利要求1所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：“连接轴”分子为吡啶盐、季铵盐或咪唑盐分子。
6.如权利要求5所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：“连接轴”分子为1-(6-溴己烷)溴化吡啶。
7.如权利要求1所述的一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系的制备方法，其特征在于：柱芳烃为水溶性柱芳烃。
8.一种柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系，其特征在于：是由权利要求1～7任何一项所述方法制备得到。
9.权利要求8所述的柱芳烃纳米阀门控释的磁性壳核MOFs复合载药体系在可控药物释放和治疗方面的应用。
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